非劣效國際多中心臨床試驗中的一致性評價*

于宣宣 蔣志偉 郭 翔 趙國慶 陳夢鍇 陳 峰 趙 楊 于 浩△ 柏建嶺△

非劣效國際多中心臨床試驗中的一致性評價*

于宣宣1蔣志偉2郭 翔2趙國慶2陳夢鍇1陳 峰1趙 楊1于 浩1△柏建嶺1△

國際多中心臨床試驗 非劣效試驗 一致性評價

21世紀以來，國際多中心臨床試驗(multi-regional clinical trial,MRCT)的數(shù)量逐年增加。開展MRCT能夠使安全有效的藥物在全球得到更快更廣泛的應(yīng)用，可以減少不必要的臨床試驗重復(fù)，縮短藥品上市時間[1]。但同時也面臨著多個區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的問題[2]，MRCT的結(jié)果能否推至某一個參加區(qū)域，不同國家對新藥試驗有不同的要求。日本衛(wèi)生勞動和社會保障部(ministry of health,labor and welfare,MHLW)提出了兩種一致性評價方法，要求滿足兩個方法中的任意一個，就可以判斷日本區(qū)的療效和MRCT療效一致，試驗藥可在日本上市[3]。

當前，國內(nèi)外在MRCT一致性評價方面的研究主要集中在優(yōu)效性試驗，尚未見到對非劣效國際多中心臨床試驗方面的研究。因此，我們參考優(yōu)效性試驗的一致性評價方法，提出了三種方法來評價在非劣效國際多中心臨床試驗中整個試驗非劣效結(jié)論成立的情況下，特定區(qū)域的結(jié)果和整個試驗結(jié)果的一致性。

方 法

1.方法一 調(diào)整檢驗水準

我們借鑒Chen在優(yōu)效性試驗中提出的調(diào)整檢驗水準的方法[4]提出此法。適當?shù)脑龃髾z驗水準，若在此檢驗水準下，中國區(qū)試驗藥和陽性對照藥差值的可信區(qū)間下限大于設(shè)定的非劣效界值δ，則中國區(qū)試驗藥非劣于陽性對照藥，認為中國區(qū)和MRCT的結(jié)果具有一致性。

2.方法二 基于μall構(gòu)造距離比值

我們借鑒了日本MHLW提出的方法一的思想構(gòu)造了距離比值

其中μall=0，c為預(yù)先設(shè)定的距離比值的界值，若距離比值大于c，則認為中國區(qū)試驗藥非劣于陽性對照藥，即中國區(qū)域和整個試驗的結(jié)果具有一致性。此方法可以看作日本方法一在非劣效試驗中的轉(zhuǎn)化形式。

其中c為預(yù)先設(shè)定的距離比值的界值，若距離比值大于c，則認為中國區(qū)試驗藥非劣于陽性對照藥，即中國區(qū)域和整個試驗的結(jié)果具有一致性。

模擬試驗

模擬試驗基于一個陽性對照、非劣效MRCT，該試驗的目的是評價某藥物在精神分裂癥患者中的效應(yīng)，主要療效指標是：陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)得分的CFB (change from baseline)，即如果試驗藥與陽性對照藥CFB差值的95%可信區(qū)間下限大于非劣效界值-5，則認為試驗藥非劣于陽性對照藥。假設(shè)試驗組和對照組PANSS得分的CFB都服從均數(shù)為14、標準差為21的正態(tài)分布。兩組比例為1:1，非劣效界值為-5，檢驗效能為90%，采用PASS軟件計算樣本量為742例。

我們設(shè)計了3個模擬試驗，模擬試驗A考察方法一中不同檢驗水準、樣本量比例和中國區(qū)的效應(yīng)值情況下中國區(qū)結(jié)果和MRCT結(jié)果的一致性概率，模擬試驗B和C分別考察方法二和方法三在不同界值、樣本量比例和中國區(qū)的效應(yīng)值情況下中國區(qū)結(jié)果和MRCT結(jié)果的一致性概率。其中，三個模擬試驗相關(guān)的參數(shù)及取值如表1。

表1 模擬試驗A、B、C參數(shù)設(shè)置

通過樣本量比例加權(quán)的方法計算非中國區(qū)的效應(yīng)值Δnon-local。模擬數(shù)據(jù)的產(chǎn)生及有關(guān)分析采用SAS 9.2統(tǒng)計。對中國區(qū)的效應(yīng)值和樣本比例的不同組合，每個組合模擬5000次，計算中國區(qū)得到非劣效結(jié)論的次數(shù)占中國區(qū)和MRCT均非劣次數(shù)的比例，作為一致性概率的近似估計值，以評價中國區(qū)和MRCT的一致性。

結(jié) 果

1.方法一中樣本量比例f、檢驗水準和Δlocal的變化對一致性概率的影響

當檢驗水準和樣本量比例固定時，一致性的概率隨著Δlocal的增加而增加，當中國區(qū)效應(yīng)值逐漸增加時，更易得到非劣效結(jié)果，故一致性的概率也增加。當Δlocal和樣本量比例固定時，一致性的概率隨著檢驗水準的增加而增大。因為檢驗水準的增大，可信區(qū)間下限越易大于非劣效界值，故一致性的概率增大(圖1)。

當f為不同值時，各變量對一致性概率的影響具有相同的趨勢。Δlocal<0時，不論f如何變化，一致性概率均低于50%,Δlocal<-2時，一致性概率低于30%。而Δlocal>0時，隨著受試者比例的增加，一致性概率增加幅度明顯。若受試者比例f足夠大，即使檢驗水準取較小的值，也會有較高的一致性概率，例如f=0.3,Δlocal=0,檢驗水準為0.075時，一致性概率能夠達到62%(圖1)。

圖1 不同檢驗水準、Δlocal的變化對一致性概率的影響

2.方法二中樣本量比例f、c和Δlocal的變化對一致性概率的影響

方法二與方法三均設(shè)置單側(cè)檢驗水準為0.025。Δlocal變化對一致性概率的影響與方法一結(jié)果相同，即在f和c為一定值的情況下，一致性概率隨著Δlocal的增大而增加。當Δlocal和樣本量比例固定時，隨著c的增加，一致性概率逐漸減小(圖2)。

f為不同值時，各變量對一致性概率的影響趨勢基本相同(圖2)。當Δlocal小于0時，隨著中國受試者比例的增加，三維曲面的傾斜度越大，表明若中國受試者比例增加，則Δlocal和c值的變化對一致性概率的影響增大，提示此種情況下，中國需要較大的受試者比例和較小的界值，才能夠得到較高的一致性概率。例如，Δlocal=-2時，f=0.30,c=0.5，一致性概率僅達到54.8%。而當Δlocal大于或者等于0時，三維曲面的傾斜度隨著中國受試者比例的增加逐漸減小，表明隨著中國受試者比例增加，Δlocal和c的值對一致性概率的影響減小。此時，只需選用較小的受試者比例和嚴格的界值，即可得到較高的一致性概率。例如，Δlocal=0,f=0.2,c=0.6時，一致性概率就已達到68.04%。

3.方法三中樣本量比例f、c和Δlocal的變化對一致性概率的影響

方法三各變量的變化對一致性概率的影響趨勢與方法二相同。在變量值相同的情況下，方法三得出的一致性概率略高于方法二。

圖2 評價標準(c)和Δlocal的變化對一致性概率的影響

討 論

MRCT可促進藥物的全球研發(fā)，縮短藥物注冊時間，將藥物同時推向整個國際市場[5]，但不同國家的法規(guī)部門對本區(qū)域的試驗結(jié)果有著自己的考量，要求本區(qū)域的試驗結(jié)果與MRCT的結(jié)果一致，可批準藥物在本區(qū)域上市。

本文從不同的角度提出了三種評價非劣效國際多中心試驗中特定區(qū)域和MRCT一致性的方法，方法一關(guān)注檢驗水準對一致性概率的影響，方法二與方法三主要探討了某個區(qū)域與整體試驗效應(yīng)間的比例對一致性概率的影響。

方法一通過犧牲檢驗精度即適當增大檢驗水準，在特定區(qū)域的效應(yīng)變化不是很大，并且通常情況下不會偏離MRCT的效應(yīng)，可使一致性概率增加。若特定區(qū)域的效應(yīng)高于MRCT的效應(yīng)，檢驗水準可增加少些，反之檢驗水準需多增加些。戚成凱等人建議，在優(yōu)效性試驗中，當中國區(qū)域效應(yīng)與MRCT的效應(yīng)相等或略低時，建議中國區(qū)域的樣本比例不低于30%，檢驗水準不超過0.5，若中國區(qū)域效應(yīng)遠低于MRCT效應(yīng)，則需要增大中國區(qū)域的樣本比例[6]。戚洋洋等人在生存資料優(yōu)效性設(shè)計的MRCT中探討決策依據(jù)時也得出了相同的結(jié)論[7]。

方法二是用目標區(qū)域處理效應(yīng)的點估計到非劣效界值的距離和在設(shè)計階段設(shè)定的總處理效應(yīng)到非劣效界值的距離的比值，與預(yù)先設(shè)定的評價標準比較，得到是否一致的結(jié)論。在模擬試驗中，整個試驗的處理效應(yīng)假定為0。但實際情況下，總處理效應(yīng)往往是未知的，具體項目中可用MRCT處理效應(yīng)點估計值代替，即方法三。方法三雖不如方法二理想，但可操作性強。模擬試驗結(jié)果顯示在相同的一致性概率的情況下，方法三比方法二需要的樣本量略少，在評價標準嚴格時這種趨勢尤為明顯。

方法二和方法三中Δlocal值大于0和Δlocal值小于0時，各變量值對一致性概率影響作用的大小不同?？梢灶A(yù)先估計Δlocal是否小于0，然后合理決定中國區(qū)域的受試者人數(shù)和評價一致性界值。

檢驗水準和距離比值的界值的確定，必須事先征得特定區(qū)域的法規(guī)部門同意后方可開展試驗，并在方案中寫清楚。

MRCT的樣本量由主要研究目的和假設(shè)檢驗決定，而區(qū)域間樣本量的分配需要盡可能使區(qū)域間效應(yīng)滿足一致性。單個區(qū)域分配的樣本量的比例相對不會太多，故方法二和方法三可在非劣效試驗的樣本量分配中提供參考。若一致性概率較高時(>80%)，樣本量比例較高，此時兩種方法不太適用。若一致性概率稍小(如60%)，則兩種方法有較好的適用性。所以，可根據(jù)實際情況參考上述兩種方法，在區(qū)域間合理分配樣本量。

若試驗設(shè)計中中國受試者人數(shù)比例上限較低，在方法一中可以適當降低檢驗的精度。相應(yīng)地，方法二中選用較小的界值得到更高的一致性概率。若試驗設(shè)計中中國受試者人數(shù)比例上限較高，或允許的受試者比例上限較高，則可根據(jù)期望達到的一致性概率，增加受試者人數(shù)，同時可以適當調(diào)整檢驗水準或判定界值。但是，檢驗精度的降低會進一步帶來一致性評價假陽性錯誤增大的問題，這將在我們的進一步研究中進行探討。

在實際的國際多中心臨床試驗中，需在方案中明確寫明使用哪種方法評價一致性，若選用方法一，需確定檢驗水準，若選用方法二或方法三，則需確定距離比值的界值，在MRCT結(jié)果顯示試驗藥非劣于陽性對照藥的前提下，中國區(qū)域結(jié)果如滿足條件，可認為中國區(qū)和MRCT的結(jié)果具有一致性。

在MRCT中，不論是優(yōu)效性試驗還是非劣效試驗，一致性檢驗均是試驗設(shè)計和分析中重要的部分。在MRCT中試驗藥被證明有效時，一致性檢驗則成為幫助區(qū)域衛(wèi)生當局決定是否批準藥物上市的關(guān)鍵步驟[8]。非劣效試驗的目標不僅是顯示新藥非劣于陽性對照藥，還要證明新藥優(yōu)于安慰劑，而優(yōu)效性試驗大都評價新藥是否優(yōu)于安慰劑。因此，與優(yōu)效性試驗相比，在非劣效試驗中評估所有區(qū)域藥物的效應(yīng)是必要的[9]。

總之，MRCT面臨著諸多挑戰(zhàn)，如試驗的設(shè)計、實施、分析和結(jié)果的解釋[10]。本研究的結(jié)果對開展非劣效國際多中心臨床試驗有一定的借鑒意義。本文只模擬了三種方法在定量終點指標上的表現(xiàn)，對于二分類或生存結(jié)局，我們將做進一步研究。

[1] 高珊,鄭曉娜.淺談國際多中心臨床試驗.科學(xué)時代,2015，(1):122.

[2] Chen X,Lu N,Nair R,et al.Decision rules and associated sample size planning for regional approval utilizing multiregional clinical trials.Journal of biopharmaceutical statistics,2012,22(5):1001-1018.

[3] Ministry of Health,Labour and Welfare.Basic Principles on Global Clinical Trials,2007:1-11.

[4] Chen X,Lu N,Nair R,et al.Decision rules and associated sample size planning for regional approval utilizing multiregional clinical trials.Journal of Biopharmaceutical Statistics,2012,22(5):1001-1018.

[5] Tsou HH,Chow SC,Lan KK,et al.Proposals of statistical consideration to evaluation of results for a specific region in multi‐regional trials-Asian perspective.Pharmaceutical statistics,2010,9(3):201-206.

[6] 戚洋洋,王陵,虞成凱,等.生存資料優(yōu)效性設(shè)計的國際多中心臨床試驗在目標區(qū)的決策依據(jù)探討.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2016,33(2):198-200.

[7] 虞成凱,王陵,戚洋洋,等.基于α調(diào)整的國際多中心臨床試驗?zāi)繕藚^(qū)二分類終點有效性研究的橋接方法.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2016,33(1):20-23.

[8] Quan H,Mao X,Chen J,et al.Multi-regional clinical trial design and consistency assessment of treatment effects.Statistics in Medicine,2014,33(13):2191-2205.

[9] Diao G,Zeng D,Ibrahim J G,et al.Statistical design of noninferiority multiple region clinical trials to assess global and consistent treatment effects.Journal of Biopharmaceutical Statistics,2017.

[10] Ando Y,Hamasaki T.Practical issues and lessons learned from multi-regional clinical trials via case examples:a Japanese perspective.Pharmaceutical statistics,2010,9(3):190-200.

國家自然科學(xué)基金(81302512;81773554)

1.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 生物統(tǒng)計學(xué)系(211166) 2. 默沙東(研發(fā))中國有限公司 生物統(tǒng)計與決策科學(xué)部

△通信作者：于浩，E-mail：haoyu@njmu.edu.cn; 柏建嶺，E-mail:jbai@njmu.edu.cn

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