補益肺腎、化瘀解毒法治療去勢抵抗性前列腺癌臨床研究

盧子杰，雷博涵，張揚，章茂森，朱清毅，王省博，徐福松

1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.中國藥科大學，江蘇 南京 211198

補益肺腎、化瘀解毒法治療去勢抵抗性前列腺癌臨床研究

盧子杰1，雷博涵2，張揚1，章茂森1，朱清毅1，王省博1，徐福松1

1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.中國藥科大學，江蘇 南京 211198

目的：觀察補益肺腎、化瘀解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效。方法：將符合納入標準的72例患者隨機分為2組。對照組采用單純西醫(yī)治療，最大限度雄激素阻斷療法（MAB）；治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用補益肺腎、化瘀解毒方治療，療程均為3月。觀察2組治療前后總生存期、血清前列腺特異性抗原（PSA）、體力狀況、生活質(zhì)量和中醫(yī)癥狀評分的變化。結(jié)果：治療后，對照組患者血清PSA有明顯上升，Karnofsky評分降低，各方面生活質(zhì)量評分均有所下降，中醫(yī)癥狀評分升高，治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而治療組患者PSA與治療前比較，上升不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且與對照組比較，低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組Karnofsky評分明顯升高，各方面生活質(zhì)量評分均有改善，中醫(yī)癥狀評分降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且以上各項包括Karnofsky評分、生活質(zhì)量評分、中醫(yī)癥狀評分等分別與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組患者死亡13例，平均生存期24.1月；對照組患者死亡15例，平均生存期19.7月。結(jié)論：中藥補益肺腎、化瘀解毒方治療去勢抵抗性前列腺癌可減少西醫(yī)治療的副作用，穩(wěn)定PSA水平，改善患者生活質(zhì)量，進而延長患者總生存期。

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）；補益肺腎；化瘀解毒；生活質(zhì)量；總生存期

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤，嚴重危害了中老年男性健康。經(jīng)手術(shù)與內(nèi)分泌治療2年左右，多數(shù)前列腺癌逐漸進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)并發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而進入臨床晚期，成為目前治療難點，此時患者的平均生存期僅有15月，且生活質(zhì)量明顯降低，對于CRPC，目前尚無治愈性的治療方法[1]。本研究在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用中藥補益肺腎、化瘀解毒方治療去勢抵抗性前列腺癌，并設(shè)立對照組進行臨床療效觀察，觀察其臨床療效，以及對血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的影響，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準

參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[2]：①符合前列腺癌診斷標準；②血清睪酮達去勢水平(＜50 ng/dL)；③間隔1周，連續(xù)3次血清前列腺特異性抗原(PSA)上升，較最低值升高50%以上；④受試者體力狀況尚好，Karnofsky評分＞60分，估計生存期6月以上；⑤能堅持配合治療方案，能接受隨訪者。

1.2 排除標準

①前列腺癌有嚴重并發(fā)癥者；②對藥物過敏者；③合并嚴重心、腦、肝、腎疾病及精神病患者；④合并前列腺癌以外的原發(fā)惡性腫瘤的患者；⑤接受化療和阿比特龍靶向治療的患者；⑥屬腫瘤終末期，多個臟器衰竭，無治療價值者。

1.3 一般資料

觀察病例為2014年6月—2016年11月在江蘇省中醫(yī)院門診就診的去勢抵抗性前列腺癌患者，共72例。年齡64～86歲，平均73.5歲；病程15～34月。根據(jù)隨機對照原則將患者分為2組各36例，治療組平均年齡(73.9±6.9)歲；平均病程(17.35±7.1)月；Gleason評分7分10例，8分9例，9分15例，10分2例。對照組平均年齡(73.5±7.1)歲；平均病程(17.95±9.7)月；Gleason評分7分7例，8分10例，9分16例，10分3例。2組臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組

單純采用內(nèi)分泌治療，最大限度雄激素阻斷療法(MAB)：戈舍瑞林(阿斯利康公司)，每次3.6 mg，每28天1次，皮下注射；比卡魯胺(阿斯利康公司)，每次50 mg，每天1次，口服。

2.2 治療組

在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用補益肺腎、化瘀解毒方治療(即采用補益肺腎、化瘀解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌治療)。處方：生黃芪、炙黃芪、黃精、續(xù)斷各15g，熟地黃、生地黃、片姜黃、蚤休、木饅頭、莪術(shù)、骨碎補、桑寄生各10 g，豬苓、茯苓、河白草各20 g，炙甘草6 g。用法：每天1劑，水煎，約取汁250 mL，早、晚分服。

治療1月為1療程，連續(xù)用藥3療程后進行臨床療效的評估。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標

收集2組患者治療前后血清前列腺特異性抗原(PSA)水平并進行比較；以問卷調(diào)查的形式評估2組患者治療前后體力狀況、生活質(zhì)量及中醫(yī)癥狀，體力狀況評估采用Karnofsky評分量表，生活質(zhì)量評估采用第4版FACT-P量表，中醫(yī)癥狀評估采用中醫(yī)癥狀評分量表(包括排尿困難、血尿、尿頻、尿急、尿痛、骨痛、食欲、舌苔、脈象等各方面)；統(tǒng)計并比較2組患者治療后的總生存期。

3.2 統(tǒng)計學方法

本研究數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以(±s)表示，其中治療前和治療3月后的比較分析采用配對t檢驗，同時間段2組的比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為存在統(tǒng)計學意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組治療前后血清PSA情況比較 見表1。治療前，2組血清PSA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療3月后，對照組患者血清PSA有明顯上升，前后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而治療組患者PSA與治療前比較，上升不明顯，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，且與對照組比較，低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 2組治療前后血清PSA情況比較(±s) ng/mL

表1 2組治療前后血清PSA情況比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n 36 36治療前41.0±23.6 39.3±27.8治療后43.1±25.9②56.4±20.7①

4.2 2組治療前后體力狀況Karnofsky評分情況比較見表2。治療前，2組體力狀況Karnofsky評分情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對照組Karnofsky評分降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療組Karnofsky評分明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后體力狀況Karnofsky評分情況比較(±s)分

表2 2組治療前后體力狀況Karnofsky評分情況比較(±s)分

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組 別治療組對照組n 36 36治療前74.1±12.4 79.3±9.2治療后84.1±7.3②③77.4±9.8①

4.3 2組治療前后各方面生活質(zhì)量FACT-P評分比較 見表3。治療前，2組各方面生活質(zhì)量情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對照組各方面生活質(zhì)量評分均有所下降，治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療組各方面生活質(zhì)量均有改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后各方面生活質(zhì)量情況比較FACT-P評分比較(±s) 分

表3 2組治療前后各方面生活質(zhì)量情況比較FACT-P評分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

項 目生理狀況社會/家庭狀況感情狀況功能狀況附加關(guān)注n 治療組 對照組36 36 36 36 36治療前8.7±4.4 16.1±2.8 9.7±3.2 13.9±4.4 15.2±2.8治療后6.7±3.4①18.0±2.3①7.7±2.1①15.6±3.9①12.9±3.3①治療前8.2±4.2 17.1±1.8 8.9±3.4 14.3±3.9 14.0±4.1治療后9.2±4.5①②16.7±2.0①②9.7±3.1①②13.4±3.8①②15.7±3.2①②

4.4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分情況比較 見表4。治療前，2組中醫(yī)癥狀評分情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對照組中醫(yī)癥狀評分升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示腫瘤引起的癥狀加重；治療組中醫(yī)癥狀評分降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示腫瘤引起的癥狀緩解；且與對照組相比，評分有降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分情況比較(±s) 分

表4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分情況比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n 36 36治療前7.3±3.0 6.7±3.8治療后6.1±2.3①②8.3±4.0①

4.5 2組平均生存期比較 見表5。治療組患者死亡13例，平均生存期24.1月；對照組患者死亡15例，平均生存期19.7月，治療組較對照組平均生存期延長4.4個月。

表5 2組平均生存期比較(±s) 月

表5 2組平均生存期比較(±s) 月

與對照組治療后比較，①P<0．05

組 別治療組對照組n 13 15平均生存期24.1±3.8①19.7±4.7

5 討論

中醫(yī)藥在腫瘤防治方面的作用越來越受到臨床關(guān)注，中醫(yī)藥的整體觀念、辨證論治、藥食兼顧、身心調(diào)理、扶正抑瘤、帶瘤生存等綜合治療理念，可以彌補西藥治療只能阻斷一兩個病理環(huán)節(jié)的不足。臨床證實中醫(yī)治療前列腺癌療效肯定，副作用小，和西醫(yī)配合治療更有利于發(fā)揮西醫(yī)對前列腺癌各病理環(huán)節(jié)的阻斷作用，體現(xiàn)出一加一大于二的治療優(yōu)勢，顯示了中醫(yī)治療的獨特臨床療效。

本研究中，2組病例均以內(nèi)分泌治療(最大限度雄激素阻斷療法)為基礎(chǔ)。最大限度雄激素阻斷療法可以阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素，從而充分降低體內(nèi)雄激素水平，抑制前列腺癌細胞的生長。前列腺癌屬中醫(yī)學癃閉、尿血、勞淋、虛勞等疾病范疇。著名中醫(yī)男科專家江蘇省中醫(yī)院徐福松教授經(jīng)長期臨床實踐，認為去勢抵抗性前列腺癌辨證當屬本虛標實，本虛以肺腎氣虛為主，標實以癌毒為主，擬定了補益肺腎、化瘀解毒方用于臨床治療并取得了較好的臨床療效。方中生黃芪、炙黃芪補肺益腎，升提陽氣，補陽的同時無升高男性雄激素之虞，此為培本一面，是為君藥。黃精有補腎益陰之功效，是為臣藥。河白草歸肺、膀胱經(jīng)，有清熱解毒、利水消腫之功，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，河白草的有效成分槲皮素對前列腺癌有一定的治療作用，朱清毅等[3]對槲皮素抑制前列腺癌PC3細胞增殖的機制進行了研究，研究結(jié)果認為，槲皮素抑制PC3細胞生長的可能機制為下調(diào)了COX-2及VEGF基因的表達。片姜黃，在滋陰同時，少扶陽氣，其有效成分姜黃素的抗腫瘤活性顯著，王康靜等[4]通過體外實驗研究了姜黃素對前列腺癌PC3細胞活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過細胞周期阻滯作用而誘導細胞凋亡，從而抑制PC3細胞的增殖和侵襲。經(jīng)多年臨床實踐證實，該方對緩解去勢抵抗性前列腺癌臨床癥狀、穩(wěn)定血清PSA水平、延長生存期有良好療效。

血清PSA是前列腺癌的重要監(jiān)測指標，但前列腺癌一旦進入去勢抵抗階段則PSA的臨床意義大大降低，患者總生存期與生活質(zhì)量理應(yīng)成為前列腺癌療效和疾病進展重要指標。

臨床觀察，本研究中醫(yī)治療組患者治療3月后血清PSA保持相對穩(wěn)定，而西醫(yī)對照組血清PSA上升顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且高于對照組。在體力狀況、生活質(zhì)量及中醫(yī)癥狀方面，中醫(yī)治療組治療后3月后改善明顯，且優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2組在治療3月結(jié)束后，我們繼續(xù)觀察并記錄2組患者的總生存期，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療組平均總生存期為21月，較對照組17月延長4月。

本臨床研究證實，補益肺腎、化瘀解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌療法具有良好的臨床療效。中藥湯劑補益肺腎、化瘀解毒方可顯著改善去勢抵抗性前列腺癌患者生活質(zhì)量，對患者睡眠、食欲、情緒等方面有明顯的改善作用。雖然去勢抵抗性前列腺癌細胞對放、化療均不敏感，但中醫(yī)藥將機體看做一個整體，從調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境的的角度出發(fā)，通過提高機體自身免疫力而達到間接抑制腫瘤細胞的作用，從而達到延緩腫瘤進展、延長患者生存期的目的。

[1]魏云飛，顧曉箭，朱清毅，等．去勢抵抗性前列腺癌的治療新進展[J]．中華男科學雜志，2016，22(5)：455-461.

[2]那彥群，葉章群，孫穎浩，等．2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：80-81．

[3]朱清毅，胡瑞，劉麗，等．槲皮素對前列腺癌PC-3細胞凋亡作用的研究[J]．中華男科學雜志，2011，17(9)：790.

[4]王康靜，劉麗，朱清毅，等．姜黃素對雄激素非依賴性前列腺癌PC-3細胞抑制效應(yīng)[J]．江蘇醫(yī)藥，2014，40(5)：508-510．

Clinical Study of Therapy of Tonifying Lung and Kidney Combined with Resolving Stasis and Detoxification for Castrated Resistant Prostate Cancer

LU Zijie，LEI Bohan，ZHANG Yang，ZHANG Maosen，ZHU Qingyi，WANG Xingbo，XU Fusong

Objective： To observe the clinical effect of the prescription of tonifying lung and kidney combined with resolving stasis and detoxification combined with endocrine therapy for castrated resistant prostate cancer.Methods：Divided 72 cases of patients with castrated resistant prostate cancer according with the inclusion criteria into the control group and the treatment group randomly.Both groups

western medicine therapy of maximal androgen blockade(MAB)，while the treatment group additionally received the prescription of tonifying lung and kidney combined with resolving stasis and detoxification.The course of treatment for both groups lasted for 3 months.Observed changes of overall survival，serum prostate specific antigen(PSA)，physical status，life quality and Chinese medicine symptom scores before and after treatment in both groups.Results： After treatment， in the control group， serum PSA levels were increased obviously， scores of Karnofsky and each aspect of life quality were decreased，as well as Chinese medicine symptom scores were increased，compared with those before treatment，differences being significant(P＜0.05).Serum PSA levels in the treatment group were not significantly increased，comparing with those before treatment，there was no significance in differences(P＞0.05).Serum PSA levels in the treatment group were lower than those in the control group，the difference being significant(P＜0.05).Karnofsky scores were increased obviously，scores of each aspect of life quality were improved，and Chinese medicine symptom scores in the treatment group were decreased， comparing with those before treatment， differences being significant(P＜0.05).The comparisons of the above scores between the two groups showed significance in differences(P＜0.05).The number of death cases was 13 and the average survival was 24.1 months in the treatment group，while the number of death cases was 15 and the average survival was 19.7 months in the control group.Conclusion：Chinese medicine therapy of tonifying lung and kidney prescription as well as resolving stasis and detoxification prescription for castrated resistant prostate cancer can reduce side effect of western medicine therapy，stabilize PSA level and improve life quality of patients so as to prolong overall survival of patients.

Castrated resistant prostate cancer(CRPC)；Tonifying lung and kidney；Resolving stasis and detoxification；Life quality；Overall survival

R737.25

A

0256-7415（2018）01-0091-04

10.13457/j.cnki.jncm.2018.01.025

2017-07-04

江蘇省中醫(yī)藥局重點科技項目（ZD201503）

盧子杰（1968-），男，主任中醫(yī)師，主要從事晚期前列腺癌臨床工作。

徐福松，E-mail：luzijie6800@sina.com。

劉淑婷）