大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢性氣道炎性疾病的研究進(jìn)展

鄒蘭科,楊偉忠

(梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科,廣西 梧州 543002)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是臨床上常用抗菌藥物，其主要特點(diǎn)是其分子結(jié)構(gòu)中都共同具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其主要的抑菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而達(dá)到抑菌和殺菌的效果。目前大環(huán)內(nèi)酯抗生素通過對(duì)其結(jié)構(gòu)的修飾，對(duì)酸的穩(wěn)定性增加，提高了大環(huán)內(nèi)酯的生物利用度，使得大環(huán)內(nèi)酯在體內(nèi)的半衰期延長[1]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜主要是針對(duì)革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌以及非典型病原體，臨床上常常將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用于抗革蘭陽性球菌與非典型病原體感染的治療，能夠提高組織中的抗菌濃度，有效發(fā)揮抗菌作用。近年來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了在感染性疾病中有顯著的治療效果，此類藥物還被發(fā)現(xiàn)有新的生理活性，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有類似于激素的抗炎作用。此類藥物抗炎活性的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的使用范圍。筆者主要針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢性氣道炎性疾病的非抗感染研究進(jìn)展進(jìn)行闡述和討論。

1 彌漫性泛細(xì)支氣管炎

彌漫性泛細(xì)支氣管炎( diffuse panbronchiolitis，DPB)主要是指呼吸性細(xì)支氣管的病變，是一種病因不明的慢性氣道炎癥性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性的咳嗽和咳痰，活動(dòng)后氣促。目前這種疾病的病因不明確，根據(jù)現(xiàn)有研究表示，該病可能與人類白細(xì)胞抗原有關(guān),并且基因易感性的差別也會(huì)引起該病的其他臨床表現(xiàn)[2]。彌漫性泛細(xì)支氣管炎和其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病癥狀類似，呼吸系統(tǒng)癥狀和病理生理改變均缺乏特異性[3]。臨床上目前發(fā)現(xiàn)，紅霉素能夠有效緩解彌漫性泛細(xì)支氣管炎的臨床癥狀。黃志儉等采用小劑量紅霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者，發(fā)現(xiàn)小劑量的紅霉素能夠有效改善患者的肺功能，減輕氣流阻塞并且從影像學(xué)上觀察可以改善小氣道阻塞等[4]。目前小劑量紅霉素是彌漫性泛細(xì)支氣管炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療有效率高達(dá)80%。在使用紅霉素治療前，彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者的5年生存率在50%左右，如果合并有細(xì)菌感染如合并銅綠假單胞菌生存率會(huì)降低8%，回顧性數(shù)據(jù)分析使用紅霉素治療能夠顯著提高患者的5年生存率[5]。馮艷[6]等使用阿奇霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎，患者使用2周靜脈用藥(0.5 g·d-1)，然后改用口服，療程在5～28周，治療后6周內(nèi)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者的小葉中心性顆粒狀小結(jié)節(jié)影，外周支氣管擴(kuò)張以及樹芽征均有所改善，甚至有出現(xiàn)病灶消失并且患者的肺功能值，F(xiàn)EV1/FVC(第1秒用力呼氣容積/用力肺活量)，F(xiàn)EV1(第一秒鐘用力呼氣量)占預(yù)計(jì)值以及75%的FEF(用力呼氣流速)占預(yù)計(jì)值%均對(duì)比治療前有明顯改善。李惠萍采用阿奇霉素為主的綜合措施治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎，入選的51例患者中合并有銅綠假單胞菌感染有33.3%，轉(zhuǎn)陰率為17.6%；其次是副流感嗜血桿菌有9.8%和肺炎克雷伯菌有5.9%?；颊叩?年生存率達(dá)95.6%。目前認(rèn)為，紅霉素主要是通過其抗炎作用，通過小劑量治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎，其治療濃度沒有達(dá)到抗菌濃度。而阿奇霉素除了能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞的吞噬率來緩解炎癥反應(yīng)外，還可以通過抑制銅綠假單包膜的生物被膜來降低合并細(xì)菌感染的細(xì)菌毒力。當(dāng)銅綠假單胞菌被膜形成后會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)菌代謝產(chǎn)物，會(huì)增加患者呼吸性細(xì)支氣管區(qū)的炎癥反應(yīng)[7]，所以抑制細(xì)菌被膜形成，能夠有效提高彌漫性泛細(xì)支氣管炎的預(yù)后效果。說明阿奇霉素可以通過其自身的抗菌和免疫調(diào)節(jié)雙重作用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎達(dá)到治療效果。 李惠萍[8]綜合考慮療效、不良反應(yīng)、患者的依從性、費(fèi)用支出等多方面因素，認(rèn)為阿奇霉素具有更多的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)作為首選。

2 哮喘

哮喘屬于支氣管的變態(tài)炎癥反應(yīng)，主要是由多種細(xì)胞介質(zhì)介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性的慢性氣道炎性疾病。多項(xiàng)研究表明，哮喘患者使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以減少激素使用量并且有效降低哮喘患者氣道的高反應(yīng)性，減少急性發(fā)作的次數(shù)[9-10]。有研究探討不同劑量的羅紅霉素聯(lián)合沙美特洛替卡松對(duì)哮喘患者氣道炎癥的影響，羅紅霉素不同劑量中以300 mg·d-1和450 mg·d-1能夠有效降低哮喘患者血清中的TNF-α和IL-6水平，提高IL-10和IL-12的水平，從而促進(jìn)IFN-γ分泌，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2的失衡狀態(tài)，并且能夠有效緩解哮喘癥狀[11]。由此說明羅紅霉素能夠降低哮喘患者的炎性反應(yīng)，并且通過提高患者體內(nèi)的IL-10水平間接調(diào)節(jié)患者的免疫功能，并且能夠糾正Th2的過度活化和偏移狀態(tài)，使得其體內(nèi)水平能夠恢復(fù)常態(tài)，治療哮喘[12]。氣道平滑肌細(xì)胞的增生和肥大導(dǎo)致的氣道壁增厚，以及由于氣道平滑肌的合成和分泌促炎性反應(yīng)都是使得氣道炎癥持續(xù)的原因。吳海亞等通過建立離體喘大鼠氣道平滑肌細(xì)胞模型，觀察羅紅霉素對(duì)于氣道平滑肌細(xì)胞機(jī)制，發(fā)現(xiàn)羅紅霉素主要是通過激活線粒體凋亡旁路促使哮喘大鼠的氣道平滑肌細(xì)胞發(fā)生早期凋亡并且這種凋亡作用呈濃度依懶性，使得炎癥癥狀能夠得到改善[13]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要是通過抑制肥大細(xì)胞的活化，減少組胺等炎癥介質(zhì)等的釋放，降低哮喘患者炎癥細(xì)胞因子水平，減少炎癥并且進(jìn)行相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)[14]。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)于人纖毛細(xì)胞的保護(hù)作用，使得支氣管上皮細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞和細(xì)菌在上皮細(xì)胞和纖毛上的粘附，緩解氣道的高反應(yīng)炎癥，使得哮喘患者的癥狀得到緩解[15]。

3 慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一種常見的不完全可逆的，以氣流受限為特征的疾病，導(dǎo)致氣流受限，主要是與肺部對(duì)于塵?；蛘邭怏w的一種異常的炎癥反應(yīng)[16-17]。何杰等系統(tǒng)評(píng)價(jià)大環(huán)內(nèi)酯抗生素治療COPD急性加重的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，服用羅紅霉素的COPD患者急性加重的頻率明顯低于沒有服用的對(duì)照組患者，并且在亞洲人種中急性加重頻率要低于對(duì)照組，說明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠有效降低COPD急性加重的頻率[18-19]。王佐巖等[20]還證實(shí)，大環(huán)內(nèi)酯抗生素聯(lián)合舒利迭治療哮喘COPD重疊綜合征患者能夠提高治療效果，除減少急性發(fā)作頻率外，還能夠減輕患者的炎癥反應(yīng)和改善肺功能情況，延長急性發(fā)作間隔的時(shí)間。大環(huán)內(nèi)酯通過抑制粘膜的粘液分泌，使得氣道纖毛活動(dòng)增加，使得中性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集從而發(fā)揮抗炎作用，另外大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還能夠通過影響炎性介質(zhì)的代謝發(fā)揮治療效果[21]。

4 結(jié)語

綜上，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了其抗菌作用外，其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用也已經(jīng)被臨床上證實(shí)并且運(yùn)用起來。根據(jù)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)，其抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用主要是來源于14環(huán)和15環(huán)，16環(huán)交酯的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并沒有顯示出有顯著的抗炎或者免疫調(diào)節(jié)的效果[22-23]。對(duì)于彌漫性泛細(xì)支氣管炎如果能夠及早診斷，低劑量長期服用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物能夠明顯提高患者的生存率并且有效改善患者肺功能[24-25]。但長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有一定的毒副作用，主要表現(xiàn)為耳毒性，心臟毒性以及藥物之間的相互作用。有報(bào)道表示，約有5%的患者在服用阿奇霉素后出現(xiàn)聽力下降以及QT間期延長等風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。另外，大環(huán)內(nèi)酯抗生素時(shí)細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，長期服用大環(huán)內(nèi)酯會(huì)使得該酶被抑制，如果其他藥物是通過該酶代謝會(huì)導(dǎo)致藥物血藥濃度在體內(nèi)蓄積，增加服藥風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。另外，抗生素的耐藥問題也是需要考慮的一個(gè)方面。

大環(huán)內(nèi)酯的免疫調(diào)節(jié)和炎癥抑制，聯(lián)合其抗菌特性使得其能夠成為慢性氣道炎癥的重要治療藥物，加上大環(huán)內(nèi)酯抗生素在呼吸道組織和血液中的穿透性高，高度聚集，使得該一類藥物的臨床應(yīng)用更加寬廣[30-31]。但目前只有彌漫性泛細(xì)支氣管炎被臨床認(rèn)為能夠常規(guī)運(yùn)用低劑量大環(huán)內(nèi)酯抗生素進(jìn)行治療，其他的慢性氣道疾病如哮喘或者COPD 等，仍需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)支持，觀察其長期治療的效果。

[1] 孫非，侯杰，密芳,等.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療下呼吸道感染的臨床藥動(dòng)學(xué)研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016,26(12):2688-2690.

[2] 婁麗麗, 鞏海紅, 張明強(qiáng), 等. 北京協(xié)和醫(yī)院35例彌漫性泛細(xì)支氣管炎住院患者臨床特征分析[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2015,37(6):724-729.

[3] 劉璠,朱然,康健.彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)的臨床特征分析[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,41(3):357-361.

[4] 黃志儉,柯明耀,李艷，等.小劑量紅霉素對(duì)9例彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者肺功能及影像學(xué)作用的回顧性分析[J].國際呼吸雜志,2011,31(21):1606-1609.

[5] AlTENBURG J, DE GRAAFF CS, STIENSTRA Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial[J]. JAMA, 2013,309(12):1251-1259.

[6] 馮艷,丁輝,陳如華，等.阿奇霉素治療11例彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者的分析[J].臨床肺科雜志,2013,18(6):999-1001.

[7] 趙妮，柯俊，汪宏良，等.銅綠假單胞菌感染的藥物治療進(jìn)展[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37(14):1982-1984.

[8] 李惠萍.彌漫性泛細(xì)支氣管炎診治進(jìn)展認(rèn)識(shí)[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2013,12(2):128-131.

[9] 張健明.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎作用及其在呼吸道疾病中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(8):1774-1775.

[10] 湯小嬌，謝曉虹，劉恩梅，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢性氣道炎癥性疾病的療效與不良反應(yīng)[J]. 兒科藥學(xué)雜志，2016，22(8):58-62.

[11] 鄺世宏,陳艷秋.不同劑量的羅紅霉素聯(lián)用沙美特羅替卡松對(duì)哮喘患者氣道炎癥的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2014,27(14):1829-1831.

[12] 郎明霞，戚建巨.小劑量羅紅霉素對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的影響[J].中國藥房，2014，25(24):2261-2263.

[13] 吳海亞,戴元榮,應(yīng)斌宇，等.羅紅霉素對(duì)離體哮喘大鼠氣道平滑肌細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制[J].溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,43(4):252-255,259.

[14] 張青山.阿奇霉素對(duì)支氣管哮喘患者血IFN-γ及IL-4水平的影響[J]. 臨床醫(yī)學(xué),2015,35(5): 51-52.

[15] 金文婷，潘玨.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用[J]. 臨床藥物治療雜志, 2013,11(3):6-10.

[16] 徐曉鴻.慢性阻塞性肺疾病患者促血管生成素- 2 水平與脂代謝關(guān)系分析[J].安徽醫(yī)藥,2016,20(8):1502-1505.

[17] 王志峰，符之月，王春剛，等. 慢性阻塞性肺疾病患者h(yuǎn)s-CRP水平變化及其與肺功能、血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性研究[J]. 安徽醫(yī)藥,2014，18(11):2152-2154.

[18] 何杰,楊濟(jì)橋,童翔，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)COPD患者急性加重頻率影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2013,12(1):12-18.

[19] HUI D ，YAN F ，CHEN RH．The effects of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis ：a retrospective study of 29 cases [J].J Thorac Dis,2013,5(5):613-617.

[20] 王佐巖.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合舒利迭治療哮喘COPD重疊綜合征的療效分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015 ,13(8) :27-29.

[21] 邱詩林,鐘小寧.大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)狀及啟示[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2015, 35(5):395-398.

[22] SHARAN H.AEROBIC bacteriological study of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].J Clin Diagn Res, 2015,9(8):DC10-12.DOI: 10.7860/JCDR/2015/14515.6367.

[23] 周蘭芝，牟丹丹，李婷婷，等.兒童難治性支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制及治療[J]. 中國婦幼保健, 2016,31(8):1786-1788.

[24] 劉颯,王立民,王紅陽，等.阿奇霉素對(duì)支氣管哮喘療效及細(xì)胞因子水平的影響[J].河北醫(yī)藥,2013,35(13):2032-2033.

[25] 周艷春，趙燕燕.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗菌作用研究進(jìn)展[J]. 山西醫(yī)藥雜志,2016,45(9):1034-1037.

[26] 蔡成,呂勤,周江瑾，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)早產(chǎn)鼠高氧肺損傷谷胱甘肽和白細(xì)胞介素-1β表達(dá)的影響[J].中國新生兒科雜志,2013,28(4):259-263.

[27] 彭擁軍．經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療嬰幼兒重癥肺炎的臨床效果[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，34(04)：52-53.

[28] TSAO CC, TSAO PN,CHEN YG, et al.Repeated activation of lung invariant NKT cells results in chronic obstructive pulmonary disease-like symptoms[J]. PLoS One, 2016,11(1):e0147710.DOI: 10.1371/journal.pone.0147710.

[29] 王文,吳小軍.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在慢性氣道炎癥疾病治療中的進(jìn)展[J].臨床肺科雜志,2016,21(7):1338-1341.

[30] ANGElIS N, PORPODIS K, ZAROGOUlIDIS P,et al.Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Thorac Dis, 2014,6(1):S167-172.

[31] 邵維莉，蔡蕓，王瑾，等.抗菌藥物免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展[J]. 中國抗生素雜志,2016,41(7):493-500，515.