兒童急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征1例

劉超 ，李長(zhǎng)鋼

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)也稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，以高熱、肝脾腫大和外周血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)。HLH可分為兩種形式：原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH通常發(fā)生在與NK細(xì)胞和T細(xì)胞的殺傷功能相關(guān)的基因異常的兒童；而繼發(fā)性HLH通常發(fā)生于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病基礎(chǔ)上，沒(méi)有明顯的遺傳特性[1]。本研究報(bào)告了1例急淋患兒診治過(guò)程中繼發(fā)性HLH的相對(duì)罕見(jiàn)病例，目的在于探討其臨床特征、預(yù)后及發(fā)生的可能原因，幫助臨床醫(yī)生做到早期識(shí)別、早期診斷、早期治療，盡可能減少病死率。

1 臨床資料

女，5歲9個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)‘三系減少’1d”為主訴于2016-09-08入院。出生史：G1P1，孕31周，因“妊娠高血壓”剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量1 700 g，出生時(shí)因“早產(chǎn)兒”于深圳市某醫(yī)院住院治療23 d好轉(zhuǎn)出院，母孕期有“妊娠期高血壓”，平素體質(zhì)尚可。入院前1 d患兒體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“三系減少(具體不詳)”，伴面色稍蒼白，無(wú)明顯其他伴隨癥狀，血常規(guī)提示“中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(GR) 0.54×109·L-1，血紅蛋白(Hb) 73 g·L-1，血小板(PLT) 51×109·L-1”，故收入院。查體：生命體征平穩(wěn)，精神反應(yīng)可，全身無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑，面色蒼黃，口唇稍蒼白，頸部可捫及數(shù)枚黃豆大小淋巴結(jié)，無(wú)觸痛，腹平軟，肝右肋下2 cm，質(zhì)軟，無(wú)觸痛，脾肋下未及。余肺部、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。肢端暖，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間(CRT)<1 s。入院后輔助檢查：2016-09-12骨髓細(xì)胞學(xué)涂片急性淋巴細(xì)胞白血病ALL-L1，白細(xì)胞細(xì)胞免疫分型檢測(cè)符合Common-B-ALL表型，原始及幼稚淋巴細(xì)胞比例占37.8%。43種融合基因 TEL-AML1陽(yáng)性(提示預(yù)后良好)。21號(hào)染色體內(nèi)部過(guò)度擴(kuò)增(iAMP21)提示TEL*3-4，AML1*4-5，考慮臨界(診斷升級(jí)中危)[1]。肝膽胰脾超聲是肝臟彌散性增大。肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、體液免疫、血EB病毒DNA及抗體、自身抗體、染色體核型、胸部CT、顱腦核磁、腦脊液等評(píng)估均未見(jiàn)明顯異常。診斷：急性淋巴細(xì)胞白血病(B系，中危)[2]。

治療及結(jié)果： 2016-09-14開(kāi)始按華南地區(qū)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療協(xié)作組2016方案(SCCLG-ALL-2016)[2]進(jìn)行化療，化療第8天復(fù)查外周血涂片提示未見(jiàn)幼稚細(xì)胞，提示治療反應(yīng)好，第15天骨髓細(xì)胞學(xué)涂片提示幼稚淋巴細(xì)胞占1.0%，微小殘留白血病(MRD)提示異常B淋巴腫瘤細(xì)胞占有核細(xì)胞比例為0.02%，復(fù)查TEL/AML1轉(zhuǎn)陰，33 d復(fù)查骨髓涂片未見(jiàn)幼稚細(xì)胞，化療33 d復(fù)查白血病免疫分型示未見(jiàn)異常B淋巴細(xì)胞，白血病殘留細(xì)胞比例<0.01%，提示完全緩解?；煹?3天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴右上臂經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)處腫痛，查血培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌肺炎亞種，考慮膿毒癥伴右上臂PICC靜脈炎，予美羅培南聯(lián)合去甲萬(wàn)古霉素抗感染治療12 d體溫正常?；熞淹瓿烧T導(dǎo)方案中IA及IB-1中前8劑阿糖胞苷，2016-11-07按計(jì)劃予培門冬+長(zhǎng)春地辛化療。2016-11-16(化療第74天)再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴氣促、心率明顯增快，全身浮腫，肝功能損害、心功能不全(心臟超聲心室射血分?jǐn)?shù)(EF)39%)，予暫?；煟啻螐?fù)查血常規(guī)示三系明顯降低，血培養(yǎng)提示熱帶假絲酵母菌，先后給予抗細(xì)菌、抗真菌、甲強(qiáng)龍抗炎及對(duì)癥支持治療，1周后復(fù)查血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，之后多次復(fù)查血培養(yǎng)陰性。但多次復(fù)查痰培養(yǎng)示熱帶假絲酵母菌，繼續(xù)予抗真菌治療，仍有反復(fù)發(fā)熱，化療第86天出現(xiàn)尿少，腎功能障礙，給予連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)治療13 d，治療期間體溫有所好轉(zhuǎn)，停用CRRT后再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴氣促、心率快、尿少、血象三系明顯降低，且多次復(fù)查炎癥指標(biāo)CRP、鐵蛋白呈進(jìn)行性升高，出現(xiàn)高甘油三酯血癥、NK細(xì)胞活性降低，化療第98天復(fù)查骨髓穿刺檢查可見(jiàn)噬血組織細(xì)胞，見(jiàn)圖1。結(jié)合患兒有反復(fù)高熱、三系明顯降低、鐵蛋白進(jìn)行性升高、高甘油三酯血癥、NK細(xì)胞活性降低，診斷為HLH[3]，予地塞米松、環(huán)孢素及依托泊苷化療[3]，化療后仍有反復(fù)發(fā)熱，化療第9天復(fù)查骨髓細(xì)胞血可見(jiàn)較多噬血組織細(xì)胞，見(jiàn)圖2。化療第12天患兒出現(xiàn)心率下降伴血氧飽和度不能維持，經(jīng)積極搶救無(wú)效死亡。

2 討論

HLH是因細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞) 的細(xì)胞毒效應(yīng)顯著降低，不能及時(shí)有效清除病毒等抗原，導(dǎo)致CTL和巨噬細(xì)胞異常持續(xù)活化和增生，進(jìn)而導(dǎo)致以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起的多臟器浸潤(rùn)及全血細(xì)胞減少為特征的一組臨床癥候群，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種[1，3]。原發(fā)性HLH又稱家族性噬血細(xì)胞綜合征(FHL)，具有遺傳性，目前考慮與基因缺陷、免疫缺陷有一定的關(guān)系，主要包括FHL、免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征[1，4]。繼發(fā)性HLH較原發(fā)性HLH相對(duì)常見(jiàn)，可發(fā)生于各年齡段，病因或基礎(chǔ)疾病復(fù)雜多樣。與后天發(fā)生的感染、惡性腫瘤等有一定關(guān)系，包括感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征及自身免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。感染相關(guān)性HLH最常見(jiàn)，其中以細(xì)菌、病毒感染為主，其次是惡性腫瘤相關(guān)性HLH，與惡性淋巴瘤、白血病等密切相關(guān)[5]。目前HLH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其起病急驟，疾病進(jìn)展迅速，病死率高，臨床表現(xiàn)多樣[6]。

HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，3，7]：符合以下8條中的5條即可診斷：① 患者發(fā)熱>38.5 ℃，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間>7 d；② 脾臟明顯增大，肋下≥3 cm；③ 患者的骨髓、脾臟、淋巴結(jié)組織中可以找到噬血組織細(xì)胞；④ 可溶性白細(xì)胞介素(IL)受體增高≥2 500 U·mL-1；⑤ 外周血細(xì)胞減少，血紅蛋白<90 g·L-1，中性粒細(xì)胞<1×109·L-1，血小板<100×109·L-1，并且除外骨髓造血功能異常所致；⑥ 機(jī)體NK細(xì)胞活性降低；⑦ 血清鐵蛋白>500 μg·L-1，乳酸脫氫酶含量明顯增高；⑧ 三酰甘油和低纖維蛋白原在禁食后>3 mmol·L-1，或者高于同年齡階段的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原≤1.5 g·L-1，或者低于同年齡階段的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[8]。此外，發(fā)熱、外周血細(xì)胞降低、血甘油三酯增高、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥、噬血現(xiàn)象也可見(jiàn)于急性炎癥反應(yīng)綜合征、重癥敗血癥及多器官功能障礙綜合征患者[9-10]，因此臨床診治過(guò)程中應(yīng)注意鑒別診斷，避免重癥感染患者接受化療后，造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)一歩紊亂，加重感染機(jī)會(huì)，導(dǎo)致HLH的發(fā)生[11]。

該患兒在化療第74天出現(xiàn)反復(fù)高熱，血培養(yǎng)提示真菌感染，予抗真菌治療血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，仍有反復(fù)發(fā)熱，且出現(xiàn)心衰、腎衰等全身多器官功能障礙，多次復(fù)查炎癥指標(biāo)CRP、鐵蛋白呈進(jìn)行性升高，且出現(xiàn)高甘油三酯血癥、NK 細(xì)胞活性降低，復(fù)查2次骨髓涂片均可見(jiàn)噬血細(xì)胞，根據(jù)HLH-2004國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，該患兒符合8項(xiàng)指標(biāo)中其中6項(xiàng)，診斷HLH明確。但復(fù)查2次骨髓涂片可見(jiàn)噬血細(xì)胞的同時(shí)均未發(fā)現(xiàn)殘余的白血病細(xì)胞，說(shuō)明該患兒對(duì)急淋化療方案敏感，考慮并非為白血病化療過(guò)程中并發(fā)了噬血，而是因患兒在原有急淋巴白血病及嚴(yán)重化療后骨髓抑制的基礎(chǔ)上，機(jī)體受到嚴(yán)重、持久感染侵襲，抵抗力差，同時(shí)因長(zhǎng)期化療，腫瘤負(fù)荷過(guò)重，機(jī)體免疫功能出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂，在此情況下誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性因子風(fēng)暴，繼發(fā)了HLH。但該患兒從發(fā)病至診斷HLH以來(lái)，不論體格檢查還是腹部超聲檢查脾臟均未增大、血漿纖維蛋白原未見(jiàn)明顯降低，這種情況與既往該類病例報(bào)告有所不同，脾臟不大的原因不除外部分急性白血病患兒化療過(guò)程中長(zhǎng)期使用激素有關(guān)，而激素是HLH標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分，可造成HLH的部分臨床表現(xiàn)不典型[1，4]。血漿纖維蛋白原不低，考慮可能與患兒開(kāi)始行急淋化療不久出現(xiàn)重癥感染，所致高凝狀態(tài)有關(guān)。該患兒病情的逐步進(jìn)展及不可控制，出現(xiàn)在真菌感染之后，這就告知臨床醫(yī)生，不可忽視真菌感染對(duì)白血病患者造成的致死性損傷，如白血病患者在化療過(guò)程中出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的長(zhǎng)期發(fā)熱，可積極給予預(yù)防性抗真菌感染。該患兒最終搶救無(wú)效死亡，可惜未完善FHL相關(guān)基因檢測(cè)，暫不能除外FHL可能[12]。

3 結(jié)論

HLH患兒存在繼發(fā)或并發(fā)腫瘤、重癥感染、免疫功能紊亂等高危因素[13]，急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征后，病情危重，進(jìn)展快，死亡率高，且臨床上容易引起誤診、漏診，極易導(dǎo)致患兒死亡，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的高度關(guān)注[14]。

(本文圖1，2見(jiàn)插圖7-2)

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