p53相關(guān)長鏈非編碼RNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究

徐艷雪，朱友明，陳喬爾

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院綜合科；3.安徽省口腔疾病研究中心實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230032)

正常的p53基因是野生型p53，位于17號染色體短臂上，屬人體抑癌基因，包含11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，編碼一種分子量為53 kDa的蛋白質(zhì)。此種蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，接受來自細(xì)胞健康的信號。當(dāng)DNA受損，p53蛋白會(huì)使細(xì)胞停滯在G1、G2期，阻止DNA復(fù)制，為損傷DNA提供時(shí)間進(jìn)行修復(fù)；當(dāng)DNA損傷無法修復(fù)，則p53蛋白促進(jìn)其細(xì)胞凋亡；當(dāng)受損DNA的細(xì)胞增殖失去控制，則可導(dǎo)致癌變。在所有惡性腫瘤中，半數(shù)以上都有p53基因突變。p53基因突變不僅消除了其抑癌功能，而且賦予了其新的致癌作用[1-2]。

p53作為多種細(xì)胞應(yīng)激與細(xì)胞應(yīng)答的中間環(huán)節(jié),與其正反向的各種調(diào)控因子及相關(guān)基因共同構(gòu)成了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路[3]。絕大部分腫瘤都存在p53信號通路的異常。研究發(fā)現(xiàn)，除了微小RNA(microRNA，miRNA)參與p53基因網(wǎng)絡(luò)外，長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)也參與了p53信號通路，它們之間存在著復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[4-7]。與蛋白編碼基因或miRNA一樣，lncRNA也能充當(dāng)致癌和抑癌基因的作用。例如，Xu等[8]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達(dá)lncRNA HOXA轉(zhuǎn)錄本末端RNA (HOTTIP)能抑制細(xì)胞生長；而Petrovics等[9]證實(shí)在前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)lncRNA 前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)志物1(PCGEM1)能明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖。與蛋白編碼基因相比，lncRNA表現(xiàn)出更顯著的組織特異性[10-11]。研究顯示TUG1在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá)，而在膀胱癌、胃癌和骨肉瘤中過表達(dá)[12-15]。總之，越來越多的證據(jù)都表明在人類腫瘤中有l(wèi)ncRNA的異常表達(dá)[16-17]。

1 lncRNA簡介

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄物長度大于200個(gè)核苷酸，無蛋白編碼功能的RNA分子。大部分lncRNA來源于RNA聚合酶II催化轉(zhuǎn)錄生成，而只有一小部分來源于RNA聚合酶III。lncRNA的基因表達(dá)調(diào)控模式多種多樣，不僅能夠通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，而且也可通過順式或反式的方法來沉默或激活一個(gè)基因或一個(gè)基因家族，甚至整條染色體。lncRNA這種多樣性的基因表達(dá)調(diào)控方式主要體現(xiàn)在其多樣性的調(diào)控機(jī)制上——表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)層面廣泛調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

1.1表觀遺傳水平表觀遺傳調(diào)控可能是lncRNA基因表達(dá)中一個(gè)最重要的功能，涉及染色質(zhì)重構(gòu)和組蛋白修飾[18]。lncRNA可與多種染色質(zhì)修飾酶相互作用從而改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，激活或抑制相關(guān)基因的表達(dá)[19]。例如，多梳蛋白抑制復(fù)合體(PRC2)是一種甲基轉(zhuǎn)移酶，由組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)、多梳蛋白(suppressor of zeste 12，SUZ12)和胚外胚層發(fā)育蛋白(embryonic ectoderm development，EED)組成，可催化組蛋白H3賴氨酸-27的三甲基化(H3K27me3),從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。有研究表明在非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)組織中PRC的核心催化亞基EZH2表達(dá)水平與lncRNA SPRY4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本(SPRY4-IT1)表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，并通過染色質(zhì)免疫沉淀(Chromatin Immunoprecipitation，ChIP)試驗(yàn)表明EZH2直接與SPRY4-IT1啟動(dòng)子區(qū)域(192～362bp)結(jié)合并介導(dǎo)H3K27me3修飾，從而抑制SPRY4-IT1的表達(dá)[6，20-21]。p300是一種關(guān)鍵的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶,可誘導(dǎo)組蛋白乙?；㈤_放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來激活基因轉(zhuǎn)錄[22-23]。鋅指E-box結(jié)合同源異型盒(ZEB1)反義RNA( ZEB1-AS1)是lncRNA ZEB1基因座的一個(gè)反義轉(zhuǎn)錄物,有研究結(jié)果顯示ZEB1-AS1能招募p300到ZEB1啟動(dòng)子區(qū)，誘導(dǎo)一開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并激活ZEB1轉(zhuǎn)錄；通過功能實(shí)驗(yàn)表明，ZEB1-AS1對骨肉瘤的促增殖和促遷移作用取決于ZEB1的活化，上調(diào)ZEB1對ZEB1-AS1在骨肉瘤中發(fā)揮作用至關(guān)重要[24]。91H是位于H19/IGF2基因附近的lncRNA，存在于哺乳動(dòng)物中，Vennin等確定了乳腺癌細(xì)胞中的91H在體內(nèi)和體外都會(huì)增加細(xì)胞致瘤能力并充當(dāng)癌基因，同時(shí)還證明了91H能通過表觀遺傳修飾掩蔽印記控制區(qū)(imprinting control region，ICR)和H19啟動(dòng)子上甲基化位點(diǎn)來調(diào)節(jié)H19/IGF2 印記基因座的表達(dá)[25]。

1.2轉(zhuǎn)錄水平lncRNA能夠通過各種各樣的機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)控。例如，其可通過將轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子募集到鄰近靶基因的啟動(dòng)子上，調(diào)控其表達(dá)。lncRNA結(jié)合到基因細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)上，招募RNA結(jié)合蛋白TLS來調(diào)控蛋白CBP和p300的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)而抑制cyclin D1轉(zhuǎn)錄[26]。He等[27]的研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA CCTA1啟動(dòng)子區(qū)域的一些轉(zhuǎn)錄因子c-Myc結(jié)合位點(diǎn)，過表達(dá)c-Myc可增加CCTA1的表達(dá)，通過ChIP試驗(yàn)進(jìn)一步確定了c-Myc能與CCTA1啟動(dòng)子區(qū)直接結(jié)合，表明c-Myc在結(jié)腸癌細(xì)胞中能激活CCTA1的表達(dá)并促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展。除此之外，lncRNA還可以作為共因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，能在主要啟動(dòng)子上形成一個(gè)三聚體以阻斷轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而沉默基因表達(dá)。

1.3轉(zhuǎn)錄后水平lncRNA可以在轉(zhuǎn)錄后水平借助與mRNA形成雙鏈的形式來調(diào)控基因的表達(dá)。例如，E盒結(jié)合鋅指蛋白2(ZEB2)反義RNA可與ZEB2 mRNA 5’端非編碼區(qū)中內(nèi)含子形成雙鏈，從而抑制內(nèi)含子的剪切而使ZEB22基因得到表達(dá)[28]。Liu等[29]在結(jié)腸癌中證明了lncRNA loc285194是p53的直接作用靶點(diǎn)，并在某種程度上通過負(fù)調(diào)控miR-211起結(jié)腸癌抑制作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)雖然 loc285194引起成熟miR-211的減少，但對pri-miR-211或 pre-miR-211無影響，表明loc285194可能參與了轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。

2 lncRNA與p53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

一些lncRNA不僅是p53轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因庫的一部分，而且也是通過p53微調(diào)其反應(yīng)所必需的，并以此來充分實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制程序[30]。將與p53反應(yīng)相關(guān)的lncRNA進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)其可在p53網(wǎng)絡(luò)中作為“效應(yīng)器”或“調(diào)節(jié)子”。例如，在p53網(wǎng)絡(luò)中充當(dāng)“調(diào)節(jié)子”的lncRNA包括MALAT1，MEG3，p53-eRNA和Wrap53等；而lincRNA-p21，PANDA，H19和loc285194等則充當(dāng)“效應(yīng)器”；特殊的是，lncRNA ROR在p53途徑中共同發(fā)揮著“效應(yīng)器”和“調(diào)節(jié)子”的功能，因?yàn)槠浼瓤梢砸种苝53而又受p53的控制[5]。近年不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)lncRNA在調(diào)控系統(tǒng)中也發(fā)揮著“競爭性內(nèi)源性RNA(competing endogenous RNAs,ceRNAs)”的作用[31-32]，與miRNA形成一個(gè)相互抑制的反饋環(huán)路，如loc285194和miR-211,linc-MD1和miR-133,HULC和miR-372等。Zhang等[33]證明了lncRNA ANRIL能通過與PRC2結(jié)合表觀遺傳沉默miR-99a/miR-449a，從而調(diào)節(jié)mTOR和CDK6/E2F1途徑，其可能部分導(dǎo)致 INK4基因座中反義非編碼RNA(ANRIL)介導(dǎo)的細(xì)胞生長調(diào)控。有研究表明，在胃癌中由ANRIL沉默miR-449a釋放E2F1表達(dá)，上調(diào)的E2F1又能促進(jìn)ANRIL表達(dá)，從而形成一個(gè)正反饋回路，繼續(xù)促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖[34]。

3 p53相關(guān)的lncRNA與人類腫瘤

在過去的幾年里，許多項(xiàng)研究研究了lncRNA充當(dāng)致癌或抑癌因子的作用。由于p53在癌癥發(fā)生和發(fā)展過程中的重要性，一些lncRNA在p53途徑中的表達(dá)水平和功能作用已在幾種類型的人類腫瘤中得到評估[30]。

3.1lncRNA與肺癌肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)兩型，其中NSCLC占肺癌總數(shù)的絕大部分。持續(xù)的細(xì)胞增殖和腫瘤轉(zhuǎn)移是其高死亡率的主要原因。Shi等[35]首次報(bào)道了lncRNA GAS5在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中表達(dá)下調(diào)，其在體外過表達(dá)時(shí)可顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和生長阻滯，在體內(nèi)則可以減少腫瘤的生長，并且首次證明了GAS5 在NSCLC中通過p53非依賴性途徑和p53依賴性途徑而發(fā)揮腫瘤抑制作用，異位表達(dá)GAS5通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控顯著上調(diào)p53而下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F1的表達(dá)，然后刺激內(nèi)源性靶基因p21的表達(dá)。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1在NSCLC中的表達(dá)通常也是下調(diào)的，并通過實(shí)驗(yàn)顯示了其表達(dá)由p53誘導(dǎo)，且進(jìn)一步用熒光素酶報(bào)告(luciferase)實(shí)驗(yàn)和染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)試驗(yàn)表明p53是與TUG1啟動(dòng)子區(qū)p53反應(yīng)元件相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，從而證實(shí)了TUG1是p53的直接轉(zhuǎn)錄靶向。

3.2lncRNA與胃腸癌胃癌占消化道腫瘤的首位，是威脅人類健康的的一種常見病。在最近幾年中，Yang等[36]利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Quantitative Real-time PCR，QRT-PCR)、流式細(xì)胞術(shù)(Flow Cytometry,FCM)和RNA免疫沉淀(RNA immunoprecipitation, RIP) 等實(shí)驗(yàn)技術(shù)證明了在胃癌細(xì)胞和組織中l(wèi)ncRNA H19水平顯著增加，異位表達(dá)H19會(huì)有助于AGS胃癌細(xì)胞增殖而用小干擾RNA(Small interfering RNA，siRNA)干擾H19后會(huì)引起細(xì)胞凋亡，他們更進(jìn)一步的闡明了H19能減少p53的活性同時(shí)也能抑制p53靶基因BAX的蛋白水平。結(jié)直腸癌也是一種致命的消化道惡性腫瘤。Thorenoor等[37]通過研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中鋅指蛋白反義RNA1(zinc finger antisense 1,ZFAS1)的表達(dá)顯著高于在正常結(jié)直腸組織中的表達(dá)，沉默 ZFAS1通過阻滯細(xì)胞周期G1期而減少結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和其細(xì)胞的致瘤性；通過拉下實(shí)驗(yàn)(pull-down assay)和RIP分析，確定周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinase 1，CDK1)與ZFAS1相互作用；通過生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ZFAS1能抑制miR-590-3p，其作用于CDK1；當(dāng)ZFAS1沉默，CDK1水平不受影響，而細(xì)胞周期蛋白B1(cyclin B1)會(huì)減少；ZFAS1沉默使得結(jié)直腸癌細(xì)胞系中p53和DNA修復(fù)酶PARP(poly ADP-ribose polymerase)裂解顯著增加，從而結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡也增多。他們的發(fā)現(xiàn)暗示了ZFAS1以p53依賴性調(diào)節(jié)途徑參與到癌細(xì)胞中，但是并沒有明確解釋其機(jī)制。

3.3lncRNA與肝癌原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤死亡順序中占第2位，在城市中僅次于肺癌，農(nóng)村中僅次于胃癌。2012年Du等[38]研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBX)通過與環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)相互作用調(diào)節(jié)CREB依賴啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，這樣肝癌中高度上調(diào)的lncRNA(Highly Up-regulated in Liver Cancer，HULC)啟動(dòng)子受到間接活化從而其基因轉(zhuǎn)錄得以加強(qiáng)，而HULC過表達(dá)又可抑制同一染色體上靠近腫瘤抑制基因p18啟動(dòng)子活性，造成p18在mRNA和蛋白質(zhì)水平下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。而另有研究表明在DNA損傷信號刺激下，p18被誘導(dǎo)并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，通過與ATM/ATR直接作用而激活抑癌基因p53。p53蛋白在胞質(zhì)內(nèi)和HBX結(jié)合形成復(fù)合體，導(dǎo)致部分p53蛋白從胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核的過程受阻，致使p53蛋白正常的負(fù)調(diào)控功能降低或失活[39-40]。此外，Zhu等[41]還證明了在肝癌細(xì)胞中異位表達(dá)lncRNA MEG3基因也能顯著抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，通過RIP、RNA拉下實(shí)驗(yàn)和缺失定位證明了通過MEG3與p53的DNA結(jié)合域相互作用建立直接聯(lián)系而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，過表達(dá)MEG3可導(dǎo)致p53蛋白的增加并激活其轉(zhuǎn)錄活性，他們還根據(jù)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)一步提出假說，p53和MEG3結(jié)合形成一種化合物以增強(qiáng)p53的穩(wěn)定性，并且根據(jù)MEG3序列或結(jié)構(gòu)的選擇性將化合物募集到特定的靶基因，然后MEG3解離，p53開始激活靶基因以發(fā)揮抑癌作用。

3.4lncRNA與食管鱗狀細(xì)胞癌食管癌是世界上第六大最常見與癌癥相關(guān)的死亡病因[42]。在中國，超過90%的食管癌都是食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell cancer，ESCC)[43]。Lv等[44]在轉(zhuǎn)染了pcDNA-MEG3的TE-13食管癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)鼠雙微基因2(murine double minute 2，MDM2)的下調(diào)和p53以及其靶基因p21和BAX的顯著上調(diào)，他們經(jīng)過一系列實(shí)驗(yàn)表明MEG3誘導(dǎo)p53活化可能是由于MDM2的下調(diào)，證實(shí)了MEG3在ESCC中通過調(diào)控p53的活化而作為一種抑癌基因，還進(jìn)一步用DNA-去甲基化制劑(5-aza-CdR)處理ESCC細(xì)胞系，得到了MEG3表達(dá)水平顯著增加，表明MEG3的下調(diào)是由DNA甲基化所介導(dǎo)的。除此之外，還有研究者在48對人類ESCC和鄰近非腫瘤組織樣本中用RT-qPCR檢測腫瘤低表達(dá)lncRNA表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，LET誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞生長阻滯和凋亡，其在ESCC組織中表達(dá)下調(diào)，而轉(zhuǎn)染LET后的野生型ESCC細(xì)胞中的p53表達(dá)水平顯著增加，表明LET通過激活ESCC細(xì)胞中p53而發(fā)揮抑癌基因的作用[45]。

3.5lncRNA與鼻咽癌鼻咽癌發(fā)病率為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首。Gong等[46]利用噻唑藍(lán)(MTT)、流式細(xì)胞術(shù)(FCM)檢測了在鼻咽癌HNE2細(xì)胞中過表達(dá)lncRNA LOC401317,發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制HNE2細(xì)胞增殖，并且誘導(dǎo)細(xì)胞周期于G0/G1期阻滯，進(jìn)一步構(gòu)建裸鼠移植瘤模型檢測了其體內(nèi)抑瘤作用，他們還利用luciferase實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出LOC401317通過鄰近其啟動(dòng)子區(qū)域的p53結(jié)合位點(diǎn)受p53直接調(diào)控。此外，Chak等[47]檢測了在翻譯抑制劑環(huán)己酰亞胺處理后的鼻咽癌C666-1細(xì)胞中p53蛋白的穩(wěn)定性，觀察到在C666-1細(xì)胞中過表達(dá)lncRNA MEG3變體有助于內(nèi)源性p53蛋白的穩(wěn)定，盡管其能上調(diào)內(nèi)源性MDM2的表達(dá)，他們首次證明了MEG3可刺激含有野生型p53的C666-1細(xì)胞中MDM2的產(chǎn)生，推測MEG3可能通過p53-MDM2-Slug途徑抑制鼻咽癌的轉(zhuǎn)移。

3.6lncRNA與口腔鱗狀細(xì)胞癌在我國，口腔頜面部的惡性腫瘤以癌為最常見，肉瘤較少。在癌瘤中又以鱗狀細(xì)胞癌為最多見。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOTAIR)是長度為2158bp的lncRNA，作為分子支架連接和靶向組蛋白修飾復(fù)合物PRC2和LSD1，然后通過偶聯(lián)組蛋白H3K27甲基化和H3K4去甲基化重組染色質(zhì)狀態(tài)的基因沉默來促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移[48-49]。Liu等[50]在口腔鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)HOTAIR能促進(jìn)舌鱗癌細(xì)胞Tca8113的增殖，通過實(shí)時(shí)定量PCR顯示出在多柔比星處理過的或γ射線照射的Tca8113細(xì)胞中，HOTAIR，p21和p53的mRNA表達(dá)均上調(diào)，同時(shí)，下調(diào)p53表達(dá)會(huì)抑制多柔比星誘導(dǎo)的HOTAIR上調(diào)，表明DNA損傷誘導(dǎo)的HOTAIR表達(dá)可能與p53有關(guān)。Zhou等[51]發(fā)現(xiàn)與正?？谇徽衬は啾?，在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中存在轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)的過表達(dá)，蛋白質(zhì)印跡法和免疫熒光染色表明敲低MALAT1顯著抑制N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)了E-鈣黏蛋白的表達(dá)。此外，不同研究者們還發(fā)現(xiàn)了lncRNA UCA1、TUG1在口腔鱗狀細(xì)胞癌中都有高表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)[52-53]。

3.7lncRNA與其他腫瘤除了上述腫瘤外，還有涉及其他一些腫瘤類型的研究。例如，Xu等[8]的實(shí)驗(yàn)表明在U118-MG和U87-MG人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中過表達(dá)HOTTIP促進(jìn)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞生長，通過下調(diào)BRE(Brain and Reproductive organ-Expressed)表達(dá)來增加p53蛋白而抑制Cyclin A與CDK2蛋白的表達(dá)。另有研究實(shí)驗(yàn)用蛋白質(zhì)印跡法證實(shí)了在膀胱癌中l(wèi)ncRNA loc572558的靶向上調(diào)導(dǎo)致AKT、MDM2的磷酸化作用下降和p53的磷酸化作用增加，而這些都是p53信號通路中重要的蛋白質(zhì)[54]?？傊?，越來越多的研究都證實(shí)lncRNA在不同腫瘤的p53途徑中起到了功能性成分的作用。

4 展望

轉(zhuǎn)錄因子p53是最知名的抑癌基因。幾十年來不少研究都表明lncRNA參與了癌變的增殖、凋亡和細(xì)胞控制，轉(zhuǎn)移發(fā)生的具體過程。另外，我們還發(fā)現(xiàn)，一種類型的腫瘤中可能同時(shí)有不同的lncRNA發(fā)生上調(diào)或下調(diào)；而一種lncRNA的異常也可能與多種腫瘤類型都相關(guān)，例如，在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、結(jié)腸癌均有l(wèi)ncRNA MALAT1的異常表達(dá)。

近年來，總體上對lncRNA的研究仍然處于起步階段。未來我們需要更深入地了解p53相關(guān)lncRNA在腫瘤中發(fā)生異常的具體機(jī)制，以及如何將功能性lncRNA應(yīng)用于臨床，以及評估其作為生物標(biāo)志或治療靶向的效用。

[1] BROSH R, ROTTER V. When mutants gain new powers: news from the mutant p53 field[J].Nat Rev Cancer, 2009,9(10):701-713.

[2] OREN M, ROTTER V. Mutant p53 gain-of-function in cancer[J].Cold Spring Harb Perspect Biol, 2010,2(2):a001107.DOI: 10.1101/cshperspect.a001107.

[3] 馬琳琳,孫文靖,傅松濱.p53基因網(wǎng)絡(luò)王國[J].國外醫(yī)學(xué)(遺傳學(xué)分冊), 2005,28(1):15-20.

[4] 孫芳,鄭曉飛,孫志賢.miRNA參與p53基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展[J].軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊, 2009,33(4):373-377.

[5] ZHANG A,XU M,MO YY. Role of the lncRNA-p53 regulatory network in cancer[J].J Mol Cell Biol ,2014,6(3):181-191.

[6] HUARTE M, GUTTMAN M, FELDSER D, et al.A large intergenic noncoding RNA induced by p53 mediates global gene repression in the p53 response[J].Cell, 2010,142(3):409-419.

[7] BALDASSARRE A, MASOTTI A. Long non-coding RNAs and p53 regulation[J].Int J Mol Sci, 2012,13(12):16708-16717.

[8] XU LM,CHEN L,LI F,et al.Over-expression of the long non-coding RNA HOTTIP inhibits glioma cell growth by BRE[J].J Exp Clin Cancer Res, 2016,35(1):162.

[9] PETROVICS G, ZHANG W, MAKAREM M, et al.Elevated expression of PCGEM1,a prostate-specific gene with cell growth-promoting function,is associated with high-risk prostate cancer patients[J].Oncogene, 2004,23(2):605-611.

[10] DERRIEN T, JOHNSON R,BUSSOTTI G,et al.The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs:analysis of their gene structure, evolution, and expression[J].Genome Res,2012,22(9):1775-1789.

[11] CABILI MN, TRAPNELL C, GOFF L, et al.Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses[J].Genes Dev, 2011,25(18):1915-1927.

[12] ZHANG EB,YIN DD,SUN M,et al.P53-regulated long non-coding RNA TUG1 affects cell proliferation in human non-small cell lung cancer,partly through epigenetically regulating HOXB7 expression[J].Cell Death Dis, 2014,5:e1243.DOI: 10.1038/cddis.2014.201.

[13] HAN Y, LIU Y, GUI Y,et al. Long intergenic non-coding RNA TUG1 is overexpressed in urothelial carcinoma of the bladder[J]. J Surg Oncol, 2012,107(5): 555-559.

[14] CAO WJ,WU HL,HE BS, et al. Analysis of long non-coding RNA expression profiles in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2013,19(23):3658-3664.

[15] ZHANG Q, GENG PL, YIN P,et al. Down-regulation of long non-coding RNA TUG1 inhibits osteosarcoma cell proliferation and promotes apoptosis[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(4):2311-2315.

[16] HUARTE M.The emerging role of lncRNAs in cancer[J].Nat Med, 2015,21(11):1253-1261.

[17] LING H,VINCENT K,PICHLER M,et al.Junk DNA and the long non-coding RNA twist in cancer genetics[J].Oncogene,2015,34(39):5003-5011.

[18] LEE JT. Epigenetic regulation by long noncoding RNAs[J].Science, 2012, 338(6113):1435-1439.

[19] SANCHEZ-ELSNER T, GOU D, KREMMER E,et al.Noncoding RNAs of trithorax response elements recruit Drosophila Ash1 to Ultrabithorax[J].Science,2006,311 (5764): 1118-1123.

[20] FELDSTEIN O,NIZRI T,DONIGER T,et al. The long non-coding RNA ERIC is regulated by E2F and modulates the cellular response to DNA damage[J].Mol Cancer, 2013,12(1):131.

[21] SUN M,LIU XH,LU KH, et al.EZH2-mediated epigenetic suppression of long noncoding RNA SPRY4-IT1 promotes NSCLC cell proliferation and metastasis by affecting the epithelial-mesenchymal transition[J].Cell Death Dis, 2014,5:e1298.DOI:10.1038/cddis.2014.256.

[22] LIU X, WANG L, ZHAO K,et al. The structural basis of protein acetylation by the p300/CBP transcriptional coactivator[J]. Nature, 2008, 451(7180): 846-850.

[23] WANG A, IKURA T, ETO K,et al. Dynamic interaction of p220 (NPAT) and CBP/p300 promotes S-phase entry[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 325(4): 1509-1516.

[24] LIU C,LIN J.Long noncoding RNA ZEB1-AS1 acts as an oncogene in osteosarcoma by epigenetically activating ZEB1[J].Am J Transl Res, 2016,8(10):4095-4105.

[25] VENNIN C,SPRUYT N,ROBIN YM,et al.The long non-coding RNA 91H increases aggressive phenotype of breast cancer cells and up-regulates H19/IGF2 expression through epigenetic modifications[J].Cancer Lett,2016,385:198-206.

[26] WANG X,ARAI S,SONG X,et al.Induced ncRNAs allosterically modify RNA-binding proteins in cis to inhibit transcription[J].Nature, 2008,454(7200):126-130.

[27] HE X,TAN X,WANG X,et al.C-Myc-activated long noncoding RNA CCAT1 promotes colon cancer cell proliferation and invasion[J].Tumor Biol, 2014,35(12):12181-12188.

[28] BELTRAN M,PUIG I,PENA C, et al.A natural antisense transcript regulates Zeb2/Sip1 gene expression during Snail1-induced epithelial-mesenchymal transition[J].Genes Dev, 2008,22(6):756-769.

[29] LIU Q,HUANG J,ZHOU N, et al.LncRNA loc285194 is a p53-regulated tumor suppressor[J].Nucleic Acids Res, 2013,41(9):4976-4987.

[30] GROSSI E,SANCHEZ Y,HUARTE M.Expanding the p53 regulatory network:LncRNAs take up the challenge[J].Biochim Biophys Acta, 2015,1859(1):200-208.

[31] SALMENA L,POLISENO L,TAY Y, et al.A ceRNA hypothesis:the Rosetta Stone of a hidden RNA language[J]. Cell, 2011,146(3):353-358.

[32] CESANA M,CACCHIARELLI D,LEGNINI I, et al.A long noncoding RNA controls muscle differentiation by functioning as a competing endogenous RNA[J].Cell, 2011,147(2):358-369.

[33] ZHANG EB,KONG R,YIN DD, et al.Long noncoding RNA ANRIL indicates a poor prognosis of gastric cancer and promotes tumor growth by epigenetically silencing of miR-99a/miR-449a[J].Oncotarget ,2014,5(8):2276-2292.

[34] GU Y,CHEN T,LI G, et al.LncRNAs:emerging biomarkers in gastric cancer[J].Future Oncol ,2015,11(17):2427-2441 .

[35] SHI X,SUN M,LIU H,et al.A critical role for the long non-coding RNA GAS5 in proliferation and apoptosis in non-small-cell lung Cancer[J].Mol Carcinog ,2013,doi:10.1002/mc.22120.

[36] YANG L,PARKIN DM,FERLAY J,et al.Estimates of cancer incidence in China for 2000 and projections for 2005[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005,14(1):243-250.

[37] THORENOOR N,FALTEJSKOVA-VYCHYTILOVA P,HOMBACH S ,et al.Long non-coding RNA ZFAS1 interacts with CDK1 and is involved in p53-dependent cell cycle control and apoptosis in colorectal cancer[J].Oncotarget ,2016,7(1):622-637.

[38] DU Y,KONG G,YOU X, et al.Elevation of highly up-regulated in liver cancer ( HULC) by hepatitis B virus X protein promotes hepatoma cell proliferation via down-regulating p18[J].J Biol Chem, 2012,287( 31):26302-26311．

[39] PARK BJ,OH YS,PARK SY, et al.AIMP3 haploinsufficiency disrupts oncogene-induced p53 activation and genomic stability[J].Cancer Res, 2006,66(14): 6913-6918.

[40] YU X,ZHENG H,CHAN MT, et al.HULC:an oncogenic long non-coding RNA in human cancer[J].J Cell Mol Med, 2016,DOI:10.1111/jcmm.12956.

[41] ZHU J,LIU S,YE F, et al.Long noncoding RNA MEG3 interacts with p53 protein and regulates partial p53 target genes in hepatoma cells[J].PLoS One, 2015,10(10):e0139790.DOI:10.1371/journal.pone.0139790.

[42] QI YJ,CHAO WX,CHIU JF. An overview of esophageal squamous cell carcinoma proteomics[J].J Proteomics, 2012,75(11):3129-3137.

[43] YANG F,BI J,XUE X, et al.Up-regulated long non-coding RNA H19 contributes to proliferation of gastric cancer cells[J].FEBS J,2012,279(17):3159-3165.

[44] LV D,SUN R,YU Q ,et al.The long non-coding RNA maternally expressed gene 3 activates p53 and is downregulated in esophageal squamous cell cancer[J].Tumour Biol,2016，37(12)：16259-16267.

[45] WANG PL,LIU B,XIA Y,et al.Long non-coding RNA-Low Expression in Tumor inhibits the invasion and metastasis of esophageal squamous cell carcinoma by regulating p53 expression[J].Mol Med Rep, 2016,13(4):3074-3082.

[46] GONG Z,ZHANG S,ZENG Z,et al.LOC401317,a p53-regulated long non-coding RNA, inhibits cell proliferation and induces apoptosis in the nasopharyngeal carcinoma cell line HNE2[J].PLoS One ,2014,9(11):e110674.

[47] CHAK WP,LUNG RW,TONG JH,et al.Downregulation of long non-coding RNA MEG3 in nasopharyngeal carcinoma[J].Mol Carcinog, 2016.DOI:10.1002/mc.22569.

[48] SAXENA A, CARNINCI P. Long non-coding RNA modifies chromatin: epigenetic silencing by long non-coding RNAs[J]. BioEssays, 2011,33(11): 830-839.

[49] WU Y,ZHANG L,ZHANG L, et al.Long non-coding RNA HOTAIR promotes tumor cell invasion and metastasis by recruiting EZH2 and repressing E-cadherin in oral squamous cell carcinoma[J].Int J Oncol, 2015,46(6):2586-2594.

[50] LIU H,LI Z,WANG C, et al.Expression of long non-coding RNA-HOTAIR in oral squamous cell carcinoma Tca8113 cells and its associated biological behavior[J].Am J Transl Res, 2016,8(11):4726-4734.

[51] ZHOU X,LIU S,CAI G, et al.Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and Metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma[J].Sci Rep, 2015,5:15972.

[52] YANG YT,WANG YF,LAI JY,et al.Long non-coding RNA UCA1 contributes to the progression of oral squamous cell carcinoma by regulating the WNT/β-catenin signaling pathway[J].Cancer Sci, 2016,107(11):1581-1589.

[53] LIANG S,ZHANG S,WANG P, et al.LncRNA, TUG1 regulates the oral squamous cell carcinoma progression possibly via interacting with Wnt/β-catenin signaling[J].Gene, 2017,608:49-57.

[54] ZHU Y,DAI B,ZHANG H,et al.Long non-coding RNA LOC572558 inhibits bladder cancer cell proliferation and tumor growth by regulating the AKT-MDM2-p53 signaling axis[J].Cancer Lett, 2016,380(2):369-374.