非酒精性脂肪肝病的易感基因及與2型糖尿病相關(guān)性的研究進(jìn)展

杜 特，陳 靜*，沈 旭

(1中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所,上海 201203;2中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049;3南京中醫(yī)藥大學(xué),南京 210023)

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一類由于肝臟組織脂肪過(guò)度累積造成的疾病，患病肝臟的脂肪組織比重可以達(dá)到肝臟總質(zhì)量的10%以上，并且該疾病的患者通常很少或不攝入酒精[1]。根據(jù)最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)NAFLD的患病率高達(dá)約25%[2]。NAFLD按照不同病程分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)和肝硬化，最終有可能會(huì)發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌[3]。NAFLD發(fā)病受到多種因素的調(diào)控，主要包括氧化應(yīng)激、脂代謝失調(diào)、炎癥反應(yīng)、胰島素通路異常和基因多態(tài)性等[4]。

在NAFLD的致病因素中，胰島素抵抗占據(jù)主導(dǎo)地位[5]，而這也恰恰是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病的重要特點(diǎn)[6]，可以看出兩種疾病具有緊密聯(lián)系。此外，T2DM患者患上NAFLD的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群[7]，反之亦然，NAFLD患者由于肝臟功能異常無(wú)法正常代謝葡萄糖從而增大了患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

目前NAFLD發(fā)病的分子機(jī)制仍然不清晰，很難在發(fā)病早期進(jìn)行診斷，加之其病程復(fù)雜，部分患者最終會(huì)發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的肝纖維化甚至是肝細(xì)胞性肝癌，因此，準(zhǔn)確鑒別發(fā)病早期的特征并進(jìn)行有效干預(yù)是NAFLD治療的關(guān)鍵和發(fā)展趨勢(shì)。

近幾年的研究表明，許多基因在NAFLD病人樣本中呈現(xiàn)傾向性表達(dá)，特別是一些在糖脂代謝中的關(guān)鍵蛋白的編碼基因，并且其中部分基因在NAFLD和T2DM兩種疾病中具有相關(guān)性。這些研究為NAFLD的基礎(chǔ)研究和藥物靶標(biāo)的開(kāi)發(fā)提供了更加清晰的信息，并且從基因?qū)用嬗∽C了兩種疾病的關(guān)聯(lián)性，T2DM將可能成為NAFLD發(fā)病進(jìn)程的評(píng)判指標(biāo)，在臨床上有望應(yīng)用于疾病的診斷和治療?，F(xiàn)將NAFLD的易感基因及這些易感基因與T2DM的相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，供相關(guān)學(xué)者參考。

1 NAFLD與遺傳傾向性

1.1 NAFLD的病理學(xué)特征

NAFLD囊括了多種非酒精性因素導(dǎo)致的肝臟疾病，從肝臟脂肪化，肝臟小葉炎癥到肝炎再到最后階段的的肝硬化和肝癌。當(dāng)肝臟細(xì)胞脂代謝過(guò)程出現(xiàn)異常，肝臟會(huì)發(fā)生三酰甘油和膽固醇的異常蓄積，導(dǎo)致胰島素抵抗和炎癥的發(fā)生[9-10]。在目前針對(duì)NAFLD的機(jī)制研究中，“多重打擊”學(xué)說(shuō)替代“二次打擊”學(xué)說(shuō)成為一種更加科學(xué)的解釋?！岸嘀卮驌簟睂W(xué)說(shuō)認(rèn)為，多種因素共同作用于易感個(gè)體最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生，這些因素包括胰島素抵抗，脂肪組織分泌的激素，營(yíng)養(yǎng)因子，腸道微生物群以及遺傳和表觀遺傳因子，這些因素共同作用會(huì)改變肝細(xì)胞脂肪含量并影響肝臟炎癥環(huán)境，從而通過(guò)異質(zhì)性肝細(xì)胞損傷途徑導(dǎo)致慢性肝臟炎癥的發(fā)生，并可能發(fā)展為肝細(xì)胞死亡，肝星狀細(xì)胞的活化和纖維基質(zhì)的沉積[11]。

1.2 NAFLD與基因的相關(guān)性

在目前針對(duì)NAFLD的研究中，細(xì)胞外環(huán)境的變化被視為NAFLD發(fā)病的主要因素。然而，NAFLD患者中基因的變異也會(huì)對(duì)表型產(chǎn)生明顯影響，并且存在明顯的可遺傳性，甚至這些基因在不同種族和民族之間存在差異性表達(dá)，從而影響疾病的發(fā)生。

在一項(xiàng)twins研究中，利用核磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪含量測(cè)定(MRI-PDFF)和磁共振彈性成像(MRE)，對(duì)71對(duì)居住在加利福尼亞南部的雙胞胎進(jìn)行肝臟脂肪變性和纖維化情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[12]。該研究表明，在同卵雙胞胎中，肝臟發(fā)生脂肪變性呈現(xiàn)顯著正相關(guān)關(guān)系(r2=0.70，P<0.000 1)，和肝臟纖維化也呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系(r2=0.48，P<0.002)，而這兩種表型在異卵雙胞胎中則不呈現(xiàn)相關(guān)性。另外通過(guò)對(duì)受試者進(jìn)行代謝指標(biāo)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪化的遺傳率可達(dá)到0.87(95% confidence interval:0.8～0.93，P<2.2×10-11)，并且肝臟纖維化的遺傳率也可以達(dá)到0.67(95% confidence interval:0.52～0.83，P<2.2×10-16)[12]。從以上研究可以看出，NAFLD具有明顯的可遺傳性，為NAFLD的易感基因研究和靶標(biāo)開(kāi)發(fā)提供了可靠的科學(xué)基礎(chǔ)。

此外，不同種族對(duì)肝臟脂肪的堆積也會(huì)產(chǎn)生不同的影響。例如，健康的亞洲男性和具有相似BMI和年齡的白人相比更容易發(fā)生脂肪堆積和胰島素抵抗[13]。近10年間，中國(guó)NAFLD的患病人數(shù)迅速增長(zhǎng)[14]。另外西班牙裔美國(guó)人(45%)肝臟脂肪變性的發(fā)生率顯著高于黑人(24%)或美國(guó)白人(33%)[15]。

綜上可以看出，是否患有NAFLD和基因的差異表達(dá)存在密切的聯(lián)系。因此，針對(duì)NAFLD易感基因的研究具有深遠(yuǎn)的意義。

2 NAFLD和易感基因

基因的多態(tài)性能夠影響很多生理過(guò)程，例如脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等[16]，因此，可能成為NAFLD發(fā)病和病情發(fā)展的關(guān)鍵因素?？v觀目前已有的NAFLD相關(guān)基因研究成果，發(fā)現(xiàn)某些基因在NAFLD病人中發(fā)生可遺傳變異和傾向性表達(dá)。

2.1 Patatin樣磷脂酶域3基因與NAFLD

Patatin樣磷脂酶域3(Patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)，又被稱為脂肪營(yíng)養(yǎng)蛋白，是由481個(gè)氨基酸構(gòu)成的跨膜蛋白[17]。PNPLA3通常表達(dá)在肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂滴表面[18]，在細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)環(huán)境改變時(shí)該基因的表達(dá)會(huì)受到顯著影響[17]，以及在游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗的情況下該基因會(huì)被顯著上調(diào)[19]。

很多科研團(tuán)隊(duì)就PNPLA3基因和NAFLD的聯(lián)系以及其臨床意義進(jìn)行過(guò)研究，PNPLA3作為在2008年第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的NAFLD的易感基因已經(jīng)被研究的非常成熟。利用全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3在其高度保守區(qū)發(fā)生I148M(rs738409 C>G，異亮氨酸-蛋氨酸)非同義突變會(huì)導(dǎo)致脂肪異常沉積[20]。其次，在人肝臟細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PNPLA3的I148M變異基因會(huì)顯著引起脂質(zhì)的蓄積，而過(guò)表達(dá)該基因野生型則不會(huì)引起變化，該研究表明PNPLA3的突變型可能在脂質(zhì)代謝過(guò)程中發(fā)揮新的功能[21]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PNPLA3的I148M突變形式會(huì)使得該蛋白喪失三酰甘油水解酶的活性[22]，而獲得溶血磷脂酸乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性[17]，從而促進(jìn)了脂質(zhì)的生成和肝臟脂肪化。

除此之外，PNPLA3基因的I148M變異形式還能夠驅(qū)動(dòng)肝臟纖維化和肝損傷進(jìn)程。肝臟發(fā)生纖維化甚至最終導(dǎo)致肝硬化是由于胞外基質(zhì)有害成分過(guò)度積累從而引起肝星狀細(xì)胞被激活形成維他命A缺乏的成肌纖維樣細(xì)胞。通過(guò)在人肝星狀細(xì)胞系和人原代星狀細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PNPLA3基因的I148M變異形式能夠促進(jìn)炎癥的發(fā)生，誘導(dǎo)促纖維化相關(guān)基因(例如CCL5基因和proCollagen1α1基因)的表達(dá)上調(diào)。同時(shí)該變異基因形式會(huì)降低維甲類X受體/維甲酸核受體(RXR/RAR)的轉(zhuǎn)錄活性而增加了肝星狀細(xì)胞的纖維化特征[23]。因此該研究充分證明，PNPLA3基因的I148M變異形式能夠促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥和纖維化的發(fā)生。

除了以上提到的一種突變類型，最新研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3的E434K突變形式(rs2294918 A>G，谷氨酸-賴氨酸)對(duì)NAFLD發(fā)病也具有一定作用。通過(guò)對(duì)該突變體進(jìn)行功能研究后發(fā)現(xiàn)，這一突變體可以對(duì)PNPLA3基因表達(dá)產(chǎn)生影響。E434K變異體對(duì)PNPLA3基因編碼的酶的活力不產(chǎn)生影響，但會(huì)影響該基因信使RNA和蛋白水平，不但減少了PNPLA3基因野生型的表達(dá)，同時(shí)也減少了PNPLA3基因的I148M變異形式的表達(dá)[24]。因此，E434K變異體對(duì)NAFLD會(huì)產(chǎn)生雙重影響。

鑒于PNPLA3和NAFLD的密切聯(lián)系，該基因很有希望成為一種用于疾病診斷和分型的分子標(biāo)記，可以幫助臨床病人進(jìn)行更準(zhǔn)確的病程分類，從而盡早對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)，甚至可以找到更好的治療方式。

2.2 MBOAT7基因與NAFLD

MBOAT7基因是近幾年發(fā)現(xiàn)的NAFLD相關(guān)基因，該基因編碼溶血磷脂乙酰轉(zhuǎn)移酶7，該酶參與磷脂?；湹闹貥?gòu)，并將花生四烯酸轉(zhuǎn)移至溶血磷脂?；己推渌苎字l(fā)生反應(yīng)以減少花生四烯酸的含量，減輕炎癥和凋亡的發(fā)生[10]。

MBOAT7的rs641738和rs626283是兩種主要的突變形式，與肝臟損傷和肝纖維化有密切聯(lián)系[25]，攜帶這種等位基因的兒童相比于非攜帶者具有較高的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平[26]。

在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，MBOAT7的rs641738突變形式能夠顯著增加NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)并且密切影響NAFLD發(fā)病進(jìn)程。該研究包括1 149個(gè)受試樣本，結(jié)果顯示MBOAT7的rs641738突變形式的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(次要等位基因T)和肝臟脂肪化(P=0.045)以及肝纖維化(P=0.027)具有明顯的關(guān)聯(lián)性，此外和肝臟發(fā)生壞死性炎癥具有更加顯著的相關(guān)性(P=0.008)[27]。該突變形式使得MBOAT7在肝臟中的表達(dá)量減少，干擾磷脂?；嫉闹貥?gòu)從而引起花生四烯酸的釋放和炎癥的發(fā)生[28]，而花生四烯酸作為一種促進(jìn)炎癥發(fā)生的代謝產(chǎn)物在非酒精性肝炎病人中呈現(xiàn)明顯上調(diào)[29]，增加了肝臟發(fā)生纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，影響NAFLD的發(fā)病過(guò)程。

此外，有研究報(bào)道，MBOAT7的rs626283突變形式在白種人肥胖兒童和青少年中與NAFLD和胰島素敏感性降低密切相關(guān)。然而，在非洲裔美國(guó)人和西班牙裔美國(guó)人中，該基因變體與脂肪肝或胰島素抵抗之間均沒(méi)有聯(lián)系[30]。

MBOAT7基因在NAFLD各個(gè)病程階段都有特征性表達(dá)，能夠表征NAFLD病人早期肝臟脂肪化和炎癥的發(fā)生，并且在病程末期該基因也發(fā)揮重要作用，可以成為NAFLD的診斷標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。

2.3 其他NAFLD相關(guān)的易感基因

除上述提到的PNPLA3和MBOAT7基因，還有其他相關(guān)的易感基因也與NAFLD密切相關(guān)，這些基因的改變與NAFLD的關(guān)系總結(jié)于表1。這些基因的存在提示：NAFLD的發(fā)病具有明顯的基因傾向性，針對(duì)這些基因進(jìn)行研究，能夠發(fā)現(xiàn)更多有潛力的治療靶點(diǎn)和治療策略。

3 NAFLD與T2DM

NAFLD與T2DM有著密切而復(fù)雜的聯(lián)系，能夠引起NAFLD發(fā)病的因素在T2DM的致病過(guò)程中也非常重要。通過(guò)對(duì)T2DM患者進(jìn)行超聲檢查和活檢，發(fā)現(xiàn)其中有78%的人患有NASH[7]，因此對(duì)兩種疾病的聯(lián)系進(jìn)行深入研究具有重要的科學(xué)價(jià)值和臨床意義。

共同的細(xì)胞外環(huán)境是兩種疾病相互關(guān)聯(lián)的其中一個(gè)重要因素，NAFLD和T2DM都會(huì)引發(fā)內(nèi)臟肥胖，進(jìn)而產(chǎn)生體內(nèi)環(huán)境的炎癥因子和游離脂肪酸的代謝失調(diào)[31]。此外，高血糖環(huán)境也會(huì)直接導(dǎo)致肝臟脂肪合成增多從而產(chǎn)生脂毒性，隨之而來(lái)引發(fā)游離脂肪酸(FFA)和二酰基甘油(DAG)的累積造成肝臟糖異生水平降低，造成惡性循環(huán)[32]。

除此之外，NAFLD和T2DM在信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)上也密切相關(guān)。在小鼠中過(guò)表達(dá)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP1c)會(huì)誘導(dǎo)非酒精性肝炎的發(fā)生[33]，而在T2DM中該蛋白也會(huì)發(fā)生明顯上調(diào)[34]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPRA-α)主要在肝臟和胰腺表達(dá)，控制能量代謝，對(duì)PPRA-α進(jìn)行選擇性調(diào)節(jié)能有效調(diào)節(jié)緩解T2DM[35]，而PPRA-α又通過(guò)調(diào)節(jié)FFA的轉(zhuǎn)運(yùn)和β氧化相關(guān)的關(guān)鍵酶(例如，?；o酶A合成酶，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶)影響脂質(zhì)代謝[36]。

4 NAFLD與T2DM共同的易感基因

4.1 GC基因和NAFLD以及T2DM

GC基因編碼維生素D結(jié)合蛋白(vitamine D binding protein，VDBP)，VDBP主要表達(dá)在肝臟細(xì)胞中，是維生素D的主要載體蛋白，調(diào)控維生素D的轉(zhuǎn)運(yùn)，儲(chǔ)存和細(xì)胞內(nèi)的代謝，并且維生素D在代謝性疾病中具有重要的意義[37]。維生素D處于較低水平時(shí)會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞中鈣離子濃度升高從而增加脂肪合成，當(dāng)補(bǔ)充維生素D時(shí)會(huì)明顯改善胰島素抵抗和下調(diào)炎癥因子的水平[38]。

在NAFLD病人的血清學(xué)指標(biāo)中，維生素D水平通常呈現(xiàn)明顯的下調(diào)趨勢(shì)。此外,NAFLD的發(fā)病受到多條代謝相關(guān)通路的調(diào)控，而這些信號(hào)通路大多可以受到維生素D的影響。其次，維生素D的水平能受到GC基因多態(tài)性的影響[39]，GC基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs222054的突變會(huì)導(dǎo)致使NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.54倍。在攜帶野生型基因的人群中，NAFLD的患病比例達(dá)9.7%,在攜帶該突變位點(diǎn)的雜合子和純合子人群中患病比例分別達(dá)到16.8%和21.4%[39]。

在T2DM病人中，維生素D水平也呈現(xiàn)明顯缺乏的狀態(tài)[40]。有研究表明，維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣和磷的穩(wěn)態(tài)和胰島素受體基因的表達(dá)，修復(fù)胰島β細(xì)胞的損傷并改善其功能和緩解胰島素抵抗[41]。在一項(xiàng)以孟加拉國(guó)人作為研究對(duì)象的調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，VDBP密碼子416和420位點(diǎn)的發(fā)生突變降低VDBP的蛋白活性，降低轉(zhuǎn)運(yùn)維生素D的能力，會(huì)顯著增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[42]。

不同形式的GC基因突變，會(huì)誘發(fā)NAFLD和T2DM的發(fā)生，因此，不同的突變位點(diǎn)可能對(duì)編碼蛋白造成結(jié)構(gòu)改變，并表現(xiàn)出不同的功能，最終對(duì)兩種疾病的發(fā)生產(chǎn)生不同影響。

4.2 ApoCIII基因和NAFLD以及胰島素抵抗

ApoCIII基因編碼載脂蛋白C3，該蛋白通過(guò)抑制脂蛋白脂酶的活性調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布到不同的組織和器官[43]。ApoCIII基因的突變形式主要包括兩種，突變位點(diǎn)均位于ApoCIII基因啟動(dòng)子區(qū)域的胰島素響應(yīng)元件區(qū)域，分別是C-482T和T-455C。突變會(huì)引起肝臟中ApoCIII基因表達(dá)上調(diào)，引起血漿中載脂蛋白C3和三酰甘油水平上調(diào)，血漿中載脂蛋白C3蛋白過(guò)量堆積會(huì)損壞機(jī)體處理飲食中脂肪的能力并且促使肝臟過(guò)度攝取血液中的三酰甘油[44]，這些過(guò)程將最終導(dǎo)致胰島素抵抗和NAFLD。攜帶這類基因變異體的亞洲印度男性會(huì)具有較高的患有NAFLD和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[45]。

有實(shí)驗(yàn)證明，在高脂喂養(yǎng)的ApoCIII轉(zhuǎn)基因小鼠中，相比于野生型小鼠，轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)加速飲食誘導(dǎo)的肥胖，發(fā)展成為嚴(yán)重的肝臟脂肪化和肝臟胰島素抵抗[46]。另外，在攜帶ApoCIII基因突變的人群中，發(fā)生NAFLD的概率與體重?zé)o關(guān)，換言之，即便一個(gè)人不具有肥胖特質(zhì)，只要攜帶該突變基因就會(huì)有較大風(fēng)險(xiǎn)患上NAFLD[44]。因此，ApoCIII基因的突變大大增加了胰島素抵抗和NAFLD的發(fā)生概率，可應(yīng)用于疾病的預(yù)測(cè)和診斷。

4.3 FAM3家族基因與NAFLD和T2DM

FAM3家族是于2002年被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)基因家族，主要調(diào)控糖脂代謝，其家族包括4個(gè)基因，分別是FAM3A，F(xiàn)AM3B，F(xiàn)AM3C和FAM3D[47]。FAM3A基因在脂肪化肝臟組織中的表達(dá)量明顯低于正常肝組織，過(guò)表達(dá)該基因能緩解肝糖異生和脂質(zhì)合成，改善能量代謝和胰島素抵抗[48]。血漿中FAM3B的蛋白水平在代謝綜合征患者體內(nèi)明顯升高，并且該表達(dá)量能夠在一定程度上預(yù)測(cè)中國(guó)人患T2DM的概率[49]。除了亞洲人，F(xiàn)AM3B基因和患有T2DM的美國(guó)人也具有相關(guān)性，在T2DM樣本中該基因與糖化血紅蛋白水平和空腹血糖呈正相關(guān)，但和胰島素抵抗無(wú)關(guān)[50]。FAM3C蛋白也能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝過(guò)程，在肝臟中過(guò)表達(dá)FAM3C蛋白能通過(guò)激活FAM3C-HSF1-CaM通路改善葡萄糖耐受，胰島素抵抗和肥胖，對(duì)糖尿病(1型和2型)以及脂肪肝具有潛在治療作用[51-52]。由此可見(jiàn)，通過(guò)對(duì)該家族基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，能夠起到潛在治療NAFLD和T2DM的作用，有望成為治療NAFLD和T2DM的雙重靶點(diǎn)，并且該家族基因很可能是兩種疾病的易感基因，成為臨床診斷的重要依據(jù)。

4.4 其他與NAFLD和T2DM相關(guān)的易感基因

上述提到的GC和ApoCIII基因?qū)AFLD和T2DM兩種疾病的發(fā)展都有明顯的影響，F(xiàn)AM3基因還未被定義為易感基因，但對(duì)于兩種疾病也有著重要作用，有很大的研究潛力。除此之外，還有一些基因是兩種疾病的共有易感基因(表1)，這些基因?qū)煞N疾病密切聯(lián)系在一起，相互指征病程的發(fā)展。針對(duì)這部分基因進(jìn)行研究，將有可能開(kāi)發(fā)出更加有效的診斷方法和治療手段。

表1NAFLD和T2DM相關(guān)的易感基因

TM6SF2：Transmembrane 6 superfamily member 2;EFCAB4B：EF-hand calcium binding domain 4B;GCKR：Glucokinase regulatory protein;TRIB1：Tribbles pseudokinase 1;KLF6：Krüppel-like factor 6;PEMT：Phosphatidylethanolamine methyltransferase;NCAN：Neurocan;MTTP：Microsomal triglyceride transfer protein;ApoCIII：Apolipoprotein C-III;LEPR：Leptin receptor gene;SOD2：Superoxide dismutase 2;PLIN1：Perilipin-1

5 研究NAFLD和T2DM易感基因的應(yīng)用價(jià)值及展望

開(kāi)展針對(duì)NAFLD易感基因及與T2DM關(guān)聯(lián)性的研究，不僅為兩種疾病的機(jī)制研究提供依據(jù)，更重要的是能夠在臨床上解決更加實(shí)際的問(wèn)題。NAFLD的病程復(fù)雜，且在疾病晚期具有不可逆轉(zhuǎn)性，而患者通常不能被及時(shí)診斷，耽誤了最佳的治療時(shí)期。此外，針對(duì)NAFLD的藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域仍然存在空白，缺少安全有效的藥物是非常棘手的問(wèn)題。

目前，針對(duì)NAFLD的診斷主要包括兩種手段，一個(gè)是超聲造影，另一種方式是活體組織檢查。前者是應(yīng)用范圍最廣的一種檢測(cè)手段，檢測(cè)成本低，不會(huì)對(duì)患者造成痛苦，但是由于檢測(cè)靈敏度低，降低了診斷的準(zhǔn)確性。后者是診斷方法中最可靠的一種方式，但由于會(huì)對(duì)患者造成一定程度的傷害和檢測(cè)成本較高而影響了臨床應(yīng)用[53]。因此需要開(kāi)發(fā)更加準(zhǔn)確靈敏且人性化的檢測(cè)手段，開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)式生物標(biāo)志物檢測(cè)是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

有文獻(xiàn)報(bào)道，利用反相蛋白質(zhì)芯片，通過(guò)分析具有差異的生物標(biāo)志物(例如Caspase 9蛋白)，能夠?qū)υ缙诜蔷凭灾靖位颊吆头蔷凭愿窝谆颊哌M(jìn)行區(qū)分[54]。因此，將NAFLD易感基因制作成基因芯片，很可能成為一種新型有效的診斷方法。

NAFLD早期主要是藥物并輔助控制體重和改善生活方式進(jìn)行治療，到了疾病晚期治療手段通常只有肝臟移植。針對(duì)NAFLD藥物治療主要包括降脂藥物(例如羅蘇伐他汀、非諾貝特)，抗氧化劑(例如維他命E)和減肥藥物(例如奧利司他)等，治療效果參差不齊。然而部分治療T2DM的藥物，例如利拉魯肽，維格列汀和匹格列酮等，在治療NAFLD上具有較好的治療效果[55]。可以看出，對(duì)T2DM的機(jī)制和藥物研究也能夠?yàn)镹AFLD的診斷和治療提供更多有效的信息。

6 結(jié)論與展望

縱觀NAFLD領(lǐng)域近10年的研究成果，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究剖析NAFLD的基因相關(guān)性成為可靠并且有效的研究手段。通過(guò)對(duì)NAFLD最近發(fā)現(xiàn)的易感基因以及與T2DM的相關(guān)性的研究可以看出：首先，可以利用易感基因?qū)AFLD進(jìn)行重新的分型和定義，將NAFLD的不同病程階段進(jìn)行基因標(biāo)記，這樣更有利于對(duì)NAFLD進(jìn)行更加明確的診斷和治療；其次，NAFLD和T2DM相互關(guān)聯(lián)，NAFLD發(fā)生的肝損傷會(huì)引起胰島素抵抗而誘發(fā)T2DM的發(fā)生，同樣的T2DM引發(fā)的高血糖環(huán)境也會(huì)加重NAFLD，這種密切聯(lián)系為兩種疾病相互提供診斷依據(jù)；此外針對(duì)兩種疾病易感基因的研究能夠?yàn)榇x性疾病基因治療提供理論基礎(chǔ)，通過(guò)向患者體內(nèi)遞送核酸類藥物對(duì)致病異?；蜻M(jìn)行糾正和修飾，從而達(dá)到治療的效果，利用糖脂代謝之間的密切關(guān)聯(lián)還可能開(kāi)發(fā)出同時(shí)靶向治療兩種疾病的手段。因此，在不久的將來(lái)，遺傳學(xué)將會(huì)幫助代謝性疾病進(jìn)一步分類，有助于個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展，為臨床治療和藥物開(kāi)發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。