氟比洛芬酯對(duì)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的預(yù)防作用

陳 娜，黃安寧，丁莉莉，劉麗萍

氟比洛芬酯對(duì)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的預(yù)防作用

陳 娜，黃安寧，丁莉莉，劉麗萍

目的觀察氟比洛芬酯對(duì)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)術(shù)后胰腺炎的預(yù)防作用。方法選擇2014-01至2016-12收治的胰膽管疾病行ERCP患者110例，隨機(jī)均分為氟比洛芬酯組(56例)和對(duì)照組(54例)。氟比洛芬酯組麻醉前給予氟比洛芬酯1.5 mg/kg，對(duì)照組給予同等劑量生理鹽水。術(shù)前，術(shù)后6 h、12 h抽取患者靜脈血,檢測(cè)血中胰淀粉酶含量，并記錄兩組患者術(shù)后6 h、24 h發(fā)生高淀粉酶血癥和術(shù)后發(fā)生胰腺炎的情況。結(jié)果兩組患者血清胰淀粉酶水平在術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后6 h氟比洛芬酯組血清胰淀粉酶水平(225±67.83) U/L相較對(duì)照組(379±112.61)U/L明顯降低(P<0.05)； 術(shù)后24 h氟比洛芬酯組血清胰淀粉酶水平減少(127±92.77) U/L相較對(duì)照組(186±97.28) U/L降低(P<0.05)。術(shù)后6 h氟比洛芬酯組高淀粉酶血癥發(fā)生率為14.9%(8/56例)，低于對(duì)照組的35.19%，術(shù)后24 h氟比洛芬酯組高淀粉酶血癥發(fā)生率為5.36%(3/56例)，低于對(duì)照組的20.37%(P<0.05)；兩組患者胰腺炎的發(fā)生情況氟比洛芬酯組為0，相較對(duì)照組的11.1%有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)論氟比洛芬酯可降低ERCP術(shù)后血清胰淀粉酶血水平，減少ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。

氟比洛芬酯；內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)；高淀粉酶血癥；術(shù)后胰腺炎

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)主要用于胰膽管疾病的診斷和治療，目前臨床已廣泛應(yīng)用。ERCP手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥是ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)。PEP的發(fā)生率為1%～10%[1-3],高?；颊呖蛇_(dá)17%～40%[4-6]。有多項(xiàng)研究已證實(shí)非甾體類抗炎藥預(yù)防PEP的有效性[7-9]。氟比洛芬酯為非甾體類抗炎藥，臨床可用于ERCP手術(shù)的麻醉，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[10]，文獻(xiàn)[9]報(bào)道了氟比洛芬酯對(duì)PEP的預(yù)防作用。本研究對(duì)氟比洛芬酯預(yù)防PEP的作用進(jìn)行了觀察，為ERCP臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院2014-01至2016-12擇期靜脈麻醉下行ERCP術(shù)的胰膽管疾病患者 110 例， ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡 35～75歲。按隨機(jī)號(hào)分為氟比洛芬酯組與對(duì)照組，術(shù)前簽署知情同意書，兩組患者性別構(gòu)成、年齡、手術(shù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的或活動(dòng)性胰腺炎患者；(2)十二指腸乳頭放置了金屬支架或進(jìn)行過乳頭括約肌切開術(shù)；(3)阿司匹林藥物性哮喘或前1周用過NSAIDs藥物或?qū)SAIDs藥物過敏；(4)胃潰瘍疾?。?5)懷孕或哺乳期；(6)嚴(yán)重腎功能障礙。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉 患者入室后開放靜脈通道。麻醉中監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、脈搏、血氧飽和度和腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)等指標(biāo)。麻醉開始后的用藥方案為：氟比洛芬酯組患者靜脈注射丙泊酚2 mg/kg，舒芬太尼 0.2 μg/kg，氟比洛芬酯1.5 mg/kg(用生理鹽水稀釋至10 ml)；對(duì)照組患者靜脈注射丙泊酚2 mg/kg，舒芬太尼 0.2 μg/kg，生理鹽水10 ml。隨后麻醉維持兩組均靜脈泵注丙泊酚2～3 mg/(kg·h)，并維持BIS值低于60。ERCP手術(shù)由同一組醫(yī)師完成。術(shù)后給予抗感染、抑酸治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清胰淀粉酶水平的測(cè)定：分別于術(shù)前，術(shù)后6、24 h進(jìn)行測(cè)定，患者血清胰淀粉酶含量采用全自動(dòng)生化分析儀(BS-2000M,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)進(jìn)行測(cè)定，淀粉酶測(cè)定試劑盒采用EPS底物法(北京利德曼生化股份有限公司)，精密度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差<5%。術(shù)后記錄患者ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎的發(fā)生情況。其中高淀粉酶血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清淀粉酶>200 U/L,無腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等其他癥狀。PEP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在ERCP術(shù)后血清淀粉酶持續(xù)高于正常值(200 U/L)3倍大于24 h，胰腺相關(guān)疼痛需住院或延長住院時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 血清淀粉酶水平的測(cè)定 兩組血清淀粉酶水平在術(shù)前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；術(shù)后6、24 h氟比洛芬酯組血清胰淀粉酶水平相較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 ERCP術(shù)后高胰淀粉酶血癥及胰腺炎的發(fā)生情況 術(shù)后6、24 h氟比洛芬酯組高淀粉酶血癥發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟比洛芬酯組急性胰腺炎發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 兩組胰膽管疾病行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影手術(shù)患者不同時(shí)點(diǎn)血清淀粉酶水平的比較 ；U/L)

表2 兩組胰膽管疾病行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影手術(shù)患者術(shù)后高胰淀粉酶血癥及胰腺炎的發(fā)生情況的比較 (n;%)

3 討 論

ERCP主要用于胰膽管疾病的診斷和治療，目前臨床已廣泛應(yīng)用。其最嚴(yán)重并發(fā)癥為PEP，大多數(shù)PEP為輕到中度，嚴(yán)重胰腺炎發(fā)病率0.4%～0.6%[11-12]，一旦發(fā)生危害極大，易引起胰腺壞死、多器官衰竭甚至死亡。引起PEP的機(jī)制是多因素的[13]，ERCP手術(shù)操作、造影劑及腸道細(xì)菌移位等均可引起炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)一旦啟動(dòng)會(huì)激活胰膽管內(nèi)的蛋白水解酶，胰腺組織產(chǎn)生自身消化，腺泡分泌減少并促進(jìn)合成大量促炎細(xì)胞因子和趨化因子，炎性反應(yīng)放大，最終引起PEP[14]。

根據(jù)PEP的發(fā)病機(jī)制有四類藥物應(yīng)用于臨床：(1)抑制胰酶分泌藥物(生長抑素及其類似物奧曲肽)；(2)阻斷炎性反應(yīng)藥物(非甾體消炎藥、類固醇激素)；(3)抑制胰蛋白酶活性藥物(加貝酯)；(4)減輕術(shù)后Oddi括約肌痙攣和壓力藥物[15]。近幾年，非甾體類抗炎藥在預(yù)防PEP的應(yīng)用方面受到關(guān)注，其具有阻斷環(huán)加氧酶磷、磷脂酶A2的作用，后兩者在急性胰腺炎炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的開始起關(guān)鍵作用。2010年的歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南(ESGE)中推薦非甾體類抗炎藥常規(guī)預(yù)防性使用[16]，2014年版ESGE指南中推薦常規(guī)使用吲哚美辛或雙氯芬酸經(jīng)直腸給藥[17]。

有研究表明，應(yīng)用非甾體類抗炎藥在預(yù)防PEP發(fā)生方面比單純應(yīng)用支架效果還要好[18]。非甾體類抗炎藥對(duì)于預(yù)防ERCP術(shù)后PEP具有很好前景，但因?yàn)橹改贤扑]給藥途徑為直腸給藥，對(duì)于手術(shù)患者不如靜脈途徑方便，且給藥多參考國外用藥劑量，并無國人的具體劑量研究。本研究選擇了可以經(jīng)靜脈給藥，且在ERCP術(shù)中常用到的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯，并結(jié)合國人情況選擇了合適劑量進(jìn)行研究。氟比洛芬酯靜脈注射后6.7 min達(dá)到峰濃度，清除半衰期約為5.8 h[19]，這就意味著在本研究中一旦胰管和胰組織因?yàn)镋RCP手術(shù)受損，胰腺炎的進(jìn)程能被氟比洛芬酯的抗炎作用阻斷，從而減輕PEP的嚴(yán)重程度。

在本研究中，術(shù)后選取了兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察血清淀粉酶的變化情況：術(shù)后6 h和24 h時(shí)。兩個(gè)時(shí)點(diǎn)氟比洛芬酯組相較對(duì)照組血清淀粉酶水平明顯降低;相應(yīng)的高淀粉酶血癥患者及急性胰腺炎患者例數(shù)兩組之間也存在差異。結(jié)果說明，氟比洛芬酯作為一種非甾體類抗炎藥，與其同類抗炎藥一樣在預(yù)防PEP發(fā)生方面具有很好的效果，可以作為預(yù)防PEP的備選藥物之一。另外，在本研究中應(yīng)用氟比洛芬酯是通過靜脈注射的方式，這相比ESGE推薦的直腸給藥在ERCP手術(shù)患者具有簡便易操作的優(yōu)點(diǎn)，患者接受度也較高。同時(shí)，氟比洛芬酯本身作為一種ERCP手術(shù)中常規(guī)應(yīng)用的非甾體類鎮(zhèn)痛藥，其作用是可以與其他麻醉藥(如阿片類藥物)協(xié)同達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果[10]，所以在ERCP手術(shù)中選擇氟比洛芬酯可以兩者兼顧，即同時(shí)發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用與抗炎作用，在為患者降低經(jīng)濟(jì)費(fèi)用的同時(shí)減少了患者多重用藥的痛苦及相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)。

本研究僅對(duì)氟比洛芬酯應(yīng)用于ERCP手術(shù)中預(yù)防PEP進(jìn)行了初步研究，有以下兩點(diǎn)不足之處：(1)沒有對(duì)患者的情況進(jìn)行詳細(xì)分類，例如，有飲酒及吸煙史有可能會(huì)使PEP增加2～3倍的發(fā)病率[20]，而Oddi括約肌功能失調(diào)的發(fā)病機(jī)制并不明確，其發(fā)病率為10%～30%，為健康人的3倍[3]，這些情況可能使PEP高發(fā)；(2)對(duì)氟比洛芬酯的用藥劑量及用藥時(shí)機(jī)沒有進(jìn)行詳細(xì)研究。

綜上所述，靜脈注射氟比洛芬酯不僅可用于ERCP手術(shù)中的協(xié)同鎮(zhèn)痛，還可降低ERCP手術(shù)術(shù)后血清胰淀粉酶水平及減少PEP的發(fā)生，在預(yù)防PEP方面是一種有效簡便且經(jīng)濟(jì)的方法，值得臨床推廣。

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Preventionofpancreatitisbyflurbiprofenaxetilafterendoscopicretrogradecholangiopancreatography

CHEN Na, HUANG Anning, DING Lili, and LIU Liping.

Department of Anesthesiology, Beijing Municipal Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100027, China

ObjectiveTo investigate the role of flurbiprofen axetil in preventing post-ERCP pancreatitis(PEP) in patients after endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP).MethodsOne hundred and ten ASA Ⅰ or Ⅱ patients who had

ERCP were randomly assigned to the group of intravenous injection of 1.5 mg/kg flurbiprofen axetil (flurbiprofen group) and saline alone (placebo group). The serum amylase was detected 6 and 24 h after operation，while the incidence of PEP and postoperative hyperamylasemia was compared between the two groups.ResultsThe serum amylase level in flurbiprofen group was significantly lower than that in control group 6 h and 24 h after ERCP [(225±67.83) U/Lvs(379±112.61) U/L，(127±92.77) U/Lvs(186±97.28) U/L](P<0.05). 11.1%(6/54) of the patients in control group had PEP compared with 0.0%(0/56)in flurbiprofen group. 35.19%(19/54) of the patients in control group and 14.9%(8/56)in flurbiprofen group had hyperamylasemia 6 h after ERCP，and the incidence of hyperamylasemia was 20.37%(11/54)in control group and 5.36%(3/56)in flurbiprofen group 24 h after ERCP, so there was significant difference between the two groups(P<0.05).ConclusionsFlurbiprofen axetil is an effective, safe and easy method for prevention of PEP.

flurbiprofen axetil;endoscopic retrograde cholangiopancreatography;hyperamylasemia; post-ERCP pancreatitis

陳 娜，博士，主治醫(yī)師。

100027, 武警北京總隊(duì)醫(yī)院麻醉科

黃安寧，E-mail:chenna_2008@sina.com

R657

(2017-06-14收稿 2017-09-10修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)