補(bǔ)中益氣丸對乙肝病毒相關(guān)失代償期肝硬化患者5年生存率的影響

李海軍，郭志梅，楊新英，孫殿興

解放軍白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082

補(bǔ)中益氣丸對乙肝病毒相關(guān)失代償期肝硬化患者5年生存率的影響

李海軍，郭志梅，楊新英，孫殿興

解放軍白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082

目的 觀察長期應(yīng)用補(bǔ)中益氣丸對乙肝病毒（HBV）相關(guān)的失代償期肝硬化患者生存率的影響。方法 選取2007年1月1日－2010年1月1日確診的HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者176例，按照患者意愿分為治療組82例和對照組94例。2組患者均予抗病毒治療，根據(jù)肝功能及并發(fā)癥等情況予甘草酸制劑保肝，苦黃注射液退黃，螺內(nèi)酯、呋塞米利尿治療。治療組加用補(bǔ)中益氣丸，每次1袋，每日2次，4周為1個療程，每年應(yīng)用3個療程，隨訪5年。觀察補(bǔ)中益氣丸對HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者肝腎功能、血凝、血常規(guī)、并發(fā)癥及生存率的影響。結(jié)果 補(bǔ)中益氣丸能夠明顯改善患者肝腎功能、血常規(guī)、血凝等指標(biāo)，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。治療組與對照組并發(fā)癥胸腹水（46.34%、88.30%）、上消化道出血（39.02%、69.15%）、感染（31.71%、57.45%）、肝性腦病（23.17%、54.26%）、肝腎綜合征（6.10%、18.09%）、慢性肝功能衰竭（9.76%、25.53%）的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。治療組與對照組5年生存率分別為79.27%和64.89%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.353，P＝0.021）。結(jié)論 長期應(yīng)用補(bǔ)中益氣丸能夠明顯減少HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者的并發(fā)癥，提高患者的生存率。

補(bǔ)中益氣丸；失代償期；肝硬化；乙肝病毒；生存率；臨床研究

乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染會導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭及肝細(xì)胞癌[1]。慢性乙肝患者病情逐漸進(jìn)展會導(dǎo)致失代償期肝硬化的發(fā)生，失代償期肝硬化的發(fā)生率約為每年2%～5%[2-3]，5年生存率只有14%～35%[3]。近年來，隨著核苷（酸）類似物的廣泛應(yīng)用，HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者的預(yù)后有所改善，長期口服抗病毒藥物者2年生存率為80%[3]，5年生存率為59.7%[4]。如何提高HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者的生存率、改善預(yù)后仍需進(jìn)一步探索。我們通過生存分析，觀察補(bǔ)中益氣丸聯(lián)合核苷（酸）類似物對HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2007年1月1日－2010年1月1日本院肝病傳染科就診的176例HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者，按患者意愿分為治療組和對照組。治療組82例，年齡32～66歲，男性69例，女性13例。對照組94例，年齡29～67歲，男性78例，女性16例。2組患者年齡、性別、Child-Pugh評分[5]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（Cr）、血鈉、凝血酶原時(shí)間活動度（PTA）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）及HBV DNA定量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者一般資料2組比較（±s）

表1 HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者一般資料2組比較（±s）

項(xiàng)目 治療組（82例）對照組（94例） t值 P值平均年齡/歲 46.83±12.62 49.56±14.82 -0.1260.746 Child-Pugh評分/分 11.56±2.27 12.30±2.01 -0.3270.531 AST/（U/L） 87.53±16.34 79.05±18.56 0.2960.652 ALB/（g/L） 25.38±6.42 27.65±7.81 -0.4730.387 TBIL/（μmol/L） 59.40±10.82 66.38±9.30 -0.4520.430 Cr/（mmol/L） 96.56±15.24 79.62±13.22 3.6720.092血鈉/（mmol/L） 121.45±5.23 116.36±7.08 0.2840.683 PTA/% 46.20±5.46 42.84±6.95 0.0820.857 WBC/（×109/L） 2.53±1.09 3.12±1.73 -3.4860.174 Hb/（g/L） 87.54±13.21 78.74±10.38 2.5370.291 PLT/（×109/L） 43.67±15.28 50.62±13.46 -4.2160.072 HBV DNA定量/（lg copies/mL）6.37±1.14 5.69±1.26 0.0030.986

1.2 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《病毒性肝炎防治方案》[6]中HBV相關(guān)的失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者對治療方案知情，并簽署臨床治療知情同意書；③丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、丁型肝炎病毒、抗核抗體、抗線粒體抗體檢查均陰性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性肝癌、慢性肝功能衰竭、心臟病、糖尿病及腎臟疾病。

1.4 治療方法

所有患者均參照《病毒性肝炎防治方案》[6]給予長期應(yīng)用核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋）抗病毒治療。根據(jù)患者肝功能及并發(fā)癥等情況予甘草酸制劑保肝，苦黃注射液退黃，螺內(nèi)酯、呋塞米利尿。治療組在此基礎(chǔ)上，予補(bǔ)中益氣丸（北京同仁堂股份有限公司，批號12293563，6 g/袋），每次1袋，每日2次，4周為1個療程，每年治療3個療程。

1.5 觀察指標(biāo)及隨訪

所有患者入院后完善相關(guān)檢查，包括AST、ALB、TBIL、Cr、血鈉、PTA、WBC、Hb、PLT、HBV DNA定量、甲胎蛋白、肝臟超聲或CT檢查?；颊叱鲈汉箅S訪5年，每3個月復(fù)查上述指標(biāo)1次，并行Child-Pugh評分。記錄每位患者隨訪期間的并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS PASW Statistics 18統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析用Kaplan-Meire法計(jì)算生存率，繪制生存曲線。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組隨訪結(jié)束時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)比較

治療組AST、TBIL、Cr較對照組明顯降低，ALB、血鈉、PTA、WBC、Hb、PLT較對照組明顯增高，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。治療組Child-Pugh評分較對照組明顯降低，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組HBV DNA定量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 2組并發(fā)癥情況比較

治療組隨訪期間出現(xiàn)胸腹水、上消化道出血（UGIB）、感染（主要為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肺炎、腸道感染、敗血癥）、肝性腦病（HE）、肝腎綜合征（HRS）、慢性肝功能衰竭（CHF）的發(fā)生率較對照組明顯降低，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，P＜0.05）。肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表2 HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者隨訪結(jié)束時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)2組比較（±s）

表2 HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者隨訪結(jié)束時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)2組比較（±s）

項(xiàng)目 治療組（82例） 對照組（94例） t值 P值A(chǔ)ST/（U/L） 40.38±10.20 63.25±12.48 -6.329 0.006 TBIL/（μmol/L） 26.30±7.06 38.62±8.24 -3.262 0.032 ALB/（g/L） 37.65±8.23 26.83±5.02 5.103 0.007 Cr/（mmol/L） 67.29±14.29 89.38±16.64 -3.942 0.025血鈉/（mmol/L） 136.95±6.80 119.25±5.94 2.536 0.039 PTA/% 65.82±9.14 45.39±7.28 5.973 0.006 WBC/（×109/L） 3.86±1.31 2.46±1.07 3.128 0.034 Hb/（g/L） 122.40±18.28 98.62±25.74 4.643 0.009 PLT/（×109/L） 75.91±16.03 48.20±13.84 4.872 0.014 Child-Pugh評分/分 8.35±2.78 10.64±2.23 -2.634 0.041 HBV DNA定量/（lg copies/mL）0.28±0.15 0.34±0.13 1.286 0.825

表3 HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者隨訪期間并發(fā)癥2組比較[例（%）]

2.3 2組5年生存率比較

隨訪5年結(jié)束時(shí)，治療組存活65例，對照組存活61例。治療組5年生存率為79.27%，對照組5年生存率為64.89%，治療組明顯高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.353，P＝0.021）。2組生存曲線見圖1。

圖12 組HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者5年生存曲線

2.4 2組死亡原因比較

隨訪5年結(jié)束時(shí)，治療組死亡17例，對照組死亡33例。2組患者死亡原因?yàn)閁GIB、感染、HRS、CHF和HCC，2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表42 組HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者死亡原因比較[例（%）]

3 討論

失代償期肝硬化屬于中醫(yī)學(xué)“臌脹”“脅痛”等范疇，病位在肝、脾、腎三臟，病機(jī)特點(diǎn)為氣血虧虛、氣滯血瘀水停、本虛標(biāo)實(shí)。其病程長、多臟器功能受損，治療重點(diǎn)為扶正固本、疏肝健脾、益氣養(yǎng)血。補(bǔ)中益氣湯出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，方藥組成為炙黃芪、黨參、炙甘草、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡、陳皮，具有扶正固本、補(bǔ)益氣血、疏肝健脾之功效。研究表明，補(bǔ)中益氣湯中黃芪、白術(shù)、柴胡具有改善機(jī)體免疫功能、利尿保肝、抑制肝細(xì)胞壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、促進(jìn)肝臟合成白蛋白作用；當(dāng)歸養(yǎng)血活血，可降低血黏度、改善肝臟微循環(huán)障礙、促進(jìn)合成ALB，并能有效抑制肝臟纖維化[7-9]；補(bǔ)中益氣湯能調(diào)節(jié)胃腸道功能，方中升麻、柴胡合用具有協(xié)同作用，能夠明顯促進(jìn)腸蠕動[10-11]。補(bǔ)中益氣湯還可以通過改善機(jī)體微量元素的含量，改善肝臟功能[12]。

失代償期肝硬化患者免疫功能低下、胃腸道功能受損，容易合并腹水、UGIB、感染、HRS、HE、HCC等并發(fā)癥，預(yù)后較差[13]。肝臟是維持人體內(nèi)微量元素穩(wěn)定的重要器官，肝硬化患者肝功能均有不同程度損害，肝功能受損必然影響鎂、鐵、銅、鋅代謝，隨著病情加重，患者可出現(xiàn)多種微量元素代謝紊亂，從而對機(jī)體的免疫功能造成影響。研究表明，失代償期肝硬化患者血清鋅、鐵水平明顯降低，血清銅水平明顯升高，補(bǔ)充這些微量元素會阻止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后[14]。

本研究表明，長期應(yīng)用補(bǔ)中益氣丸治療HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者，能夠明顯改善患者肝腎功能、血凝、血常規(guī)及低鈉血癥，減少胸腹水、UGIB、感染、肝性腦病、HRS及CHF的發(fā)生，并且能夠明顯提高患者生存率。由此，筆者認(rèn)為長期應(yīng)用補(bǔ)中益氣丸可能通過提高患者免疫功能、改善微量元素失衡、促進(jìn)胃腸道蠕動等機(jī)制達(dá)到改善HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者預(yù)后的目的，今后值得進(jìn)一步研究。

[1] GUAN R, LUI H F. Treatment of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis[J]. Int J Hepatol,2011,46(4)：435.

[2] WOO H Y, CHOI J Y, YOON S K, et al. Rescue therapy with adefovirin decompensated liver cirrhosis patients with lamivudineresistant hepatitis B virus[J]. Clin Mol Hepatol,2014,20(2)：168-176.

[3] PENG C Y, CHIEN R N, LIAW Y F. Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis： Benefits of antiviral therapy[J]. J Hepatol,2012,57(2)：442-450.

[4] JANG J W, CHOI J Y, KIM Y S, et al. Long-term effect of antiviral therapy on disease course after decompensation in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis[J]. Hepatology,2015,61(6)：1809-1820.

[5] PUGH R N, MURRAY-LYON I M, DAWSON J L, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices[J]. Br J Surg, 1973,60(8)：646-649.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會,肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(6)：324-329.

[7] 方文佳.補(bǔ)中益氣湯合西藥治療肝硬化低蛋白血癥62例[J].上海中醫(yī)藥雜志,2004,38(5)：33-34.

[8] 劉群英.補(bǔ)中益氣湯治療脾虛證作用機(jī)制研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(7)：799-804.

[9] 高秀蘭,張廣霞,謝鳴.不同健脾方對脾虛證模型大鼠胃腸、甲狀腺及免疫功能的影響[J].中藥藥理與臨床,2016,32(2)：16-19.

[10] 李強(qiáng),郭蕾,陳少麗,等.補(bǔ)中益氣湯治療胃腸病的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中成藥,2016,38(6)：1360-1363.

[11] 劉進(jìn)娜,謝鳴.補(bǔ)中益氣湯不同配伍對脾虛發(fā)熱大鼠模型胃腸功能的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(9)：603-607.

[12] 錢巍巍,陳景繁,朱慧如.補(bǔ)中益氣湯對肝硬化患者機(jī)體微量元素的影響[J].廣東微量元素科學(xué),2010,17(6)：23-26.

[13] TSOCHATZIS E A, BOSCH J, BURROUGHS A K. Liver cirrhosis[J]. Lancet,2014,383(9930)：1749-1761.

[14] KAR K, DASGUPTA A, BHASKAR M V, et al. Alteration of micronutrient status in compensated and decompensated liver cirrhosis[J]. Indian J Clin Biochem,2014,29(2)：232-237.

（修回日期：2016-05-14；編輯：季巍?。?/p>

Effects of Buzhong Yiqi Pills on Five-year Survival Rate of HBV-related Decompensated Liver Cirrhosis Patients

LI Hai-jun, GUO Zhi-mei, YANG Xin-ying, SUN Dian-xing (Bethune International

Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, China)

Objective To explore the effects of Buzhong Yiqi Pills on HBV-related decompensated liver cirrhosis patients. Methods A total of 176 patients of HBV-related decompensated liver cirrhosis were enrolled in the study from January 2007 to January 2010 and were divided into treatment group (82 cases) and control group (94 cases) according to patient's wishes. Patients in both groups were given antiviral therapy. According to the liver function and complications, patients were given glycyrrhizin to protect liver, Kuhuang Injection to treat jaundice, and spironolactone and furosemide for diuretic treatment. Patients in the treatment group received Buzhong Yiqi Pills, one bag for each time, twice a day, four weeks as a treatment session, three sessions each year, with five-year follow-up. Effects of Buzhong Yiqi Pills on the hepatorenal function, blood coagulation, blood routine, complications and survival rate in patients with decompensated liver cirrhosis were observed. Results Buzhong Yiqi Pills could effectively improve the hepatorenal function, blood routine and coagulation disorders of HBV-related decompensated liver cirrhosis patients (P＜0.05, P＜0.01). The rate of complications with hydrothorax and ascites (46.34% vs. 88.30%), upper gastrointestinal hemorrhage (39.02% vs. 69.15%), infection (31.71% vs. 57.45%), hepatic encephalopathy (23.17% vs. 54.26%), hepatorenal syndrome (6.10% vs. 18.09%) and chronic hepatic failure (9.76% vs. 25.53%) in the treatment group and the control group were with statistical significance (P＜0.05, P＜0.01). The five-year survival rates were significantly higher in the treatment group (79.27%) compared with the control group (64.89%), with statistical significance (χ2=5.353，P=0.021). Conclusion Long term use of Buzhong Yiqi Pills can significantly decrease the complications of HBV-related decompensated cirrhosis and improve survival rate of patients.

Buzhong Yiqi Pills; decompensation; cirrhosis; chronic hepatitis B; survival rate; clinical study

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.008

R259.752

A

1005-5304(2017)01-0028-04

2016-04-16）