糖尿病發(fā)病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

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(南華大學(xué)藥物藥理研究所血管生物學(xué)研究室，湖南 衡陽 421001)

·講座與綜述·

糖尿病發(fā)病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

洪陳亮，秦旭平*

(南華大學(xué)藥物藥理研究所血管生物學(xué)研究室，湖南 衡陽 421001)

目前表觀遺傳通過DNA的甲基化、組蛋白的乙?；⒓谆头蔷幋aRNA的方式影響著生命的活動(dòng)，表觀遺傳的變化會(huì)影響糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，研究表明,懷孕期間，各個(gè)基因的DNA甲基化異常，嬰兒成年后得糖尿病的概率增加。在成人體內(nèi)，DNA甲基化異常通過干擾胰島的發(fā)育和影響胰島的分泌，以及糖脂代謝的紊亂從而導(dǎo)致糖尿病。組蛋白的翻譯后修飾主要分為：組蛋白的甲基化和乙?；饕ㄟ^作用于促炎癥因子和炎癥因子的信號(hào)通路，從而影響糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。非編碼RNA分為miRNA和lncRNA,隨著近年來對miRNA和lncRNA研究越來越深入，已發(fā)現(xiàn)幾十種miRNA和數(shù)十種LncRNA分別作用于胰島素分泌和β細(xì)胞的發(fā)育、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能紊亂、PI3K、IRS proteins、GLUT4、AKT/PKB、Insulin receptor、GF-1/2和IGF-1R等信號(hào)通路。

表觀遺傳學(xué)； DNA甲基化； 組蛋白翻譯后修飾； 非編碼RNA

糖尿病發(fā)病率在近幾十年來有了顯著的增加，而且現(xiàn)在它已經(jīng)在中國達(dá)到了流行病的程度。1980年，中國人口中的糖尿病發(fā)病率不到1%。但在1994年及在2000～2001年間開展的全國性調(diào)查中，糖尿病的發(fā)病率分別為2.5%和5.5%。2007年，全國性調(diào)查報(bào)告指出，糖尿病的發(fā)病率為9.7%，這代表著在中國的成年人中估計(jì)有9 240萬人患有糖尿病。2010年中國成人糖尿病患病率男性為12.1%，女性為11.0%；城市居民患病率為14.3%，農(nóng)村居民為10.3%[1]。這些證據(jù)表明，隨著我國居民生活水平的提高，除了遺傳因素外，環(huán)境因素與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展有重要聯(lián)系。表觀遺傳改變是指在基因組DNA序列不發(fā)生變化的條件下，基因的表達(dá)發(fā)生可遺傳的改變，導(dǎo)致表型的變化。表觀遺傳變化包括DNA胞嘧啶甲基化、染色質(zhì)組蛋白的翻譯后修飾、非編碼RNA修飾等[2]。這些改變在基因和環(huán)境相互作用之間對糖尿病的發(fā)病和治療起著重要作用。因此，研究糖尿病表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能為防治該病帶來新思路。

1 表觀遺傳學(xué)改變與糖尿病發(fā)生發(fā)展

眾所周知，染色體有高度壓縮的核小體組成。約200 bp的DNA分子盤繞在組蛋白八聚體構(gòu)成的核心結(jié)構(gòu)外面，形成一個(gè)核小體。DNA的甲基化、組蛋白的翻譯后修飾以及短鏈和長鏈RNA修飾則是表觀遺傳的主要方式。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳狀態(tài)的改變會(huì)影響糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展。而營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)以及環(huán)境的變化會(huì)抑制成人及其后代的表觀遺傳的改變。從而抑制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[3]。

1.1 DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體使CpG島上胞嘧啶上的5’端甲基化，當(dāng)然也可以不在CpG島上發(fā)生，甲基轉(zhuǎn)移酶3A和3B介導(dǎo)了DNA的甲基化。越來越多的證據(jù)表明甲基化的發(fā)生由氧化酶類引起的，甲基化水平的調(diào)節(jié)與飲食、生理活動(dòng)和高糖等相關(guān)，說明甲基化是個(gè)動(dòng)態(tài)的過程[4]。DNA甲基化通常是抑制基因的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化在妊娠期的變化與糖尿病有關(guān)，在子宮內(nèi)或者早期，表觀遺傳的變化可以對代謝基因產(chǎn)生巨大的影響，導(dǎo)致個(gè)體患糖尿病的幾率大大的增加。這些結(jié)果在中國和荷蘭的中年人得到了證明，因?yàn)樵谒麄兂錾臅r(shí)候正是饑荒時(shí)期，營養(yǎng)得不到滿足，因此他們比其他人群患2型糖尿病的比例要高的多。其機(jī)制是該類人群的胰腺和十二指腸同源框1(PDX1)的基因DNA甲基化。PDX1的改變對B細(xì)胞的分化和胰島素的分泌產(chǎn)生巨大的影響。同樣，DNA的超甲基化可以通過肝胰島素生長因子- 1(IGF-1)和海馬糖皮質(zhì)激素受體(hpGR)基因表達(dá)減少從而影響胰島素的分泌。

1.1.1 DNA的甲基化和糖尿病的并發(fā)癥 研究表明，在糖尿病患者中，DNA甲基化異常,主要表現(xiàn)在糖尿病病人中外周血白細(xì)胞中與心血管疾病相關(guān)基因的DNA甲基化水平明顯比正常人要高[5]。在1型和2型糖尿病腎病病人的唾液中，都發(fā)現(xiàn)DNA甲基化的水平比普通人要高的多。2型糖尿病中某些蛋白啟動(dòng)子發(fā)生甲基化而影響基因的轉(zhuǎn)錄[6]。經(jīng)過6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)干擾后，與2型糖尿病相關(guān)基因甲基會(huì)發(fā)生改變，如：THADA(甲狀腺相關(guān))與2型糖尿病相關(guān)基因和NDUFC2(NADH脫氫酶)基因(呼吸鏈)的甲基化程度發(fā)生了改變。還有與新陳代謝相關(guān)基因，如脂聯(lián)素受體也發(fā)生了改變。甚至與糖尿病直接相關(guān)的基因PPARGC1A啟動(dòng)子在糖尿病病人呈現(xiàn)超甲基化。機(jī)體在高糖狀態(tài)下，與胰島素分泌有關(guān)的基因CpG島上面有4個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)了甲基化[7]，如PPARGC1A基因啟動(dòng)子上出現(xiàn)高甲基化導(dǎo)致PPARα 和PPARγ表達(dá)減少，從而引起糖脂代謝混亂。另外發(fā)現(xiàn)糖尿病病人的骨骼肌與普通人相比，CDKN2A，CDKN2B，JAZF1，KCNQ1，PDX1，PPARGC1等相關(guān)代謝的基因不同程度的發(fā)生了甲基化[7]。DNA甲基化主要影響是干擾胰島的發(fā)育和減少胰島素分泌，也使能量代謝通路上的甲基化增高，從而減弱了胰島素重要靶器官對葡萄糖的代謝能力。

1.1.2 DNA甲基化與代謝記憶 研究表明，DNA甲基化還與代謝記憶有關(guān)，雖然在臨床上研究不是很多，但在動(dòng)物和細(xì)胞上已經(jīng)有相關(guān)的報(bào)道。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中發(fā)現(xiàn)，即使嚴(yán)格控制血糖持續(xù)3個(gè)月，在視網(wǎng)膜中POLG啟動(dòng)子依然是被限制的，DNA的復(fù)制模式跟3個(gè)月之前是一樣的，同樣的結(jié)果在內(nèi)皮細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證[2]。

1.2組蛋白的翻譯后修飾(PTMs) 組蛋白是核小體的重要組成部分，組蛋白尾部可以發(fā)生乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化等修飾，這些修飾是動(dòng)態(tài)可逆的，通過這些修飾可以調(diào)控基因的表達(dá)。組蛋白修飾方式通常是賴氨酸的甲基化(Kme)和乙?；?Kac)。修飾的位點(diǎn)通常在H3和H4上，通常組蛋白的乙酰化可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活，如：H3K9ac,H3K14ac,H4K5ac，而組蛋白的甲基化通常通過組蛋白賴氨酸或者精氨酸殘基的位點(diǎn)以及程度來決定基因的激活和抑制。如H3K4me1/2/3 和 H3K36me2/3通?？梢约せ钷D(zhuǎn)錄活性的基因組區(qū)域，而H3K9me3,H3K27me3 和H4K20me3則抑制轉(zhuǎn)錄活性的基因組區(qū)域[8]。

組蛋白的甲基化修飾通常是通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)來影響組蛋白結(jié)構(gòu)，從而使組蛋白和DNA的親和力改變，導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)的改變。

機(jī)體在高糖狀態(tài)下，單核細(xì)胞分泌的炎癥因子NFκB和HATs呈現(xiàn)高乙?；娃D(zhuǎn)錄活性。使淋巴細(xì)胞有關(guān)炎癥和免疫的信號(hào)通路的H3上的第9位上的賴氨酸甲基化(H3K9)[9]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，在血管平滑肌細(xì)胞，該位點(diǎn)的甲基化可以促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)[10]。同樣，在2型糖尿病小鼠血管平滑肌細(xì)胞中，H3K9和H3K4的甲基化可以增加MCP-1和IL-6基因的表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)道，PDX-1對與胰腺的早期發(fā)育和B細(xì)胞分化發(fā)揮重要的作用，并需要胰島素啟動(dòng)子附件的H3和H4乙?；?，如果懷孕期間，胚胎發(fā)育受到外界干擾，導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)發(fā)育遲緩，PDX-1表達(dá)受抑制，就會(huì)影響到胰腺和B細(xì)胞的成熟，個(gè)體成年后糖尿病易感性大大增加[11]。有研究表明，糖尿病狀態(tài)下，胰島細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶set7可以使H3K4發(fā)生甲基化，使基因激活。有意思的是，影響胰島B細(xì)胞和腎小球纖維化的信號(hào)通路通常和糖尿病有關(guān)，這說明set7影響著糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展[12]。

1.3非編碼RNA(Non-coding RNA) 非編碼RNA是表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)方式之一，在糖尿病并發(fā)癥中，非編碼RNA調(diào)節(jié)基因表達(dá)方式通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄前調(diào)節(jié)，非編碼RNA包括微小RNA(microRNA,miRNA)和長鏈非編碼RNA(IncRNA)。

1.3.1 MicroRNAs miRNA是內(nèi)源性的非編碼RNA，雖然只有19～24個(gè)核苷酸，卻在調(diào)節(jié)基因表達(dá)起著重要的作用，而且影響著體內(nèi)大多數(shù)的細(xì)胞功能。有60%的編碼蛋白的基因都受miRNA的調(diào)節(jié)[13]。miRNAs調(diào)節(jié)基因表達(dá)是通過形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)結(jié)合靶基因的3’UTR來影響基因的表達(dá)。一方面，一個(gè)目標(biāo)基因有多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，另外一方面，一個(gè)miRNA可以作用多個(gè)功能相關(guān)的基因。隨著基因組計(jì)劃的完成，以及對糖尿病研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)近數(shù)十種miRNA與糖尿病和糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，以下是已經(jīng)被證明了可以導(dǎo)致胰島素生長因子-1及其受體、胰島素受體蛋白、PI3K、AKT/PKB和GLUT4介導(dǎo)的糖攝取能力損傷或減緩導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病、影響胰島B細(xì)胞分泌和糖尿病血管異常的miRNAs。妊娠狀態(tài)下的糖尿病機(jī)體中有數(shù)十種miRNA表達(dá)異常[14]，其功能如表1所示。

同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b 和 miR-146a-5p可以通過長時(shí)間的作用NF-kappaB，從而影響代謝記憶[49]。由于miRNA在生物體內(nèi)穩(wěn)定存在，所以有可能將作為各種糖尿病的并發(fā)癥的生物標(biāo)記物。

1.3.2 long non-coding RNA lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄長度超過200核苷酸單位的功能性RNA，lncRNA和mRNA類似，但不編碼蛋白質(zhì)，大部分lncRNA表達(dá)量極低，而且只在特殊的組織中表達(dá)。lncRNA以RNA的形式調(diào)節(jié)基因表達(dá)，已有大量證據(jù)表明，lncRNA在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中其重要的作用(表2)。

表1miRNA及其作用

功能相關(guān)miRNA胰島素分泌和β細(xì)胞的發(fā)育miR?7[15]、miR?107[16]、miR?103/107[17]、miR?195[18]、miR?148[19]、miR?15a/b[20]miR?146[21]、miR?24[19]、miR?26[19]、miR?30d、miR?34a[22]、miR?375[23]miR?376[24]、miR?29a/b[25]、miR?9[26]、miR?96[27]胰島素抵抗miR?29a/b[25]miR?93[28]miR?802[29]、miR?494[30]miR?34a[22]miR?33a/b[31]miR?335[32]miR?320[32]，miR?29a/b[25]、miR?223[33]miR?126[34]miR?122[35]miR?103/107[17]、miR?146[36]PI3KmiR?1[37]、miR?19a[38]、miR?29[39]內(nèi)皮功能紊亂miR?1[37]、miR?122/222、miR?503[40]、miR?126[34]、miR?146a[41]、miR?125b，miR?29a?3p、miR?130a[42]IRSproteinsmiR?126[34]miR?144[43]、miR?96[27]、miR?128a[44]、miR?135a[45]GLUT4miR?133a/b[46]、miR?21[47]AKT/PKBmiR?143[48]、miR?383[24]、miR?33a/b[31]、miR?29[39]、miR?21[47]InsulinreceptormiR?146aGF?1/2andIGF?1RmiR?181b[20]、miR?383[24]、miR?320[32]

表2lncRNA及其作用

功能相關(guān)miRNA通過特異性的胰島B細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子影響糖代謝βlinc1[50]在早期的糖尿病腎病中表達(dá)降低，過表達(dá)可以抑制腎小球腸系膜細(xì)胞的增殖和纖維化CYP4B1?PS1?001[51]可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能和病理狀態(tài)下的血管形成還有高糖導(dǎo)致腎小管上皮損傷lncRNA?MIAT[52]通過PI3k/Akt信號(hào)通路下調(diào)糖尿病小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和調(diào)節(jié)肝臟胰島素抵抗lncRNA?MEG3[53]在內(nèi)皮細(xì)胞中豐富表達(dá)，影響著內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管的新成lncRNA?MALAT1[54]在糖尿病中患者中，它在血液里的表達(dá)水平低GAS5[55]在人體或小鼠體內(nèi)缺失后，會(huì)導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路受損和糖攝取量減少H19[56]調(diào)節(jié)胰島成熟的lncRNAHI?LNC25[57]在前脂肪細(xì)胞中調(diào)節(jié)PPARgamaHOTAIR[58]通過調(diào)節(jié)IGF?1、MAPK、JNK等多信號(hào)通路steroidreceptorRNAactivator(SRA)[54]通過介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的積累從而影響糖尿病腎病PVT1[59]在糖尿病中，調(diào)節(jié)糖尿病腎小球細(xì)胞的增殖和纖維化lncRNACYP4B1?PS1?001[51]通過背根神經(jīng)節(jié)上的P2X3受體調(diào)節(jié)糖尿病神經(jīng)性疼痛lncRNAuc．48+

2 影響表觀遺傳學(xué)改變主要因素

2.1年齡隨著年齡增加，糖尿病發(fā)病率增加，這背后的機(jī)制可能牽扯到基因和環(huán)境的共同作用。最近的數(shù)據(jù)表明，表觀遺傳學(xué)通過影響一些關(guān)鍵的基因如COX7A1可以改變生命的進(jìn)程。COX7A1基因是呼吸鏈上復(fù)合體4的一部分，其作用和機(jī)體的耗氧量和糖攝取量息息相關(guān)。COX7A1是年齡相關(guān)的DNA甲基化的靶基因，在糖尿病人的骨骼肌中表達(dá)降低。而且，COX7A1啟動(dòng)子上的甲基化水平會(huì)隨著年齡的增加而增加，與它的基因表達(dá)水平呈反比。這說明隨著年齡增加，COX7A1表達(dá)降低，是影響機(jī)體代謝重要機(jī)制[60]。

2.2營養(yǎng)越來越多的證據(jù)表明，孕婦的生活方式和環(huán)境狀況對嬰兒成年后的健康有很大的影響。懷孕期間，孕婦的營養(yǎng)攝入過少過多都會(huì)對嬰兒的發(fā)育和肥胖產(chǎn)生影響，有研究表明，嬰兒出生時(shí)候的體重和肥胖都會(huì)對糖尿病發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[4]。如，胎兒或兒童期間營養(yǎng)不良，出現(xiàn)糖尿病的概率會(huì)增加。研究表明，懷孕期間營養(yǎng)過多或過少都會(huì)導(dǎo)致至少有150個(gè)的翻譯后修飾位點(diǎn)發(fā)生了不同的程度甲基化和乙?；揎?。如，孕婦營養(yǎng)失調(diào)下，瘦素蛋白和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的甲基化水平發(fā)生了改變[4]。在持續(xù)60多天營養(yǎng)不足的情況下，DNMT(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)的活性下降，改變了組蛋白的甲基化和乙酰化。這些基因表達(dá)改變大多發(fā)生在嬰兒的肝臟和平滑肌組織中。在1944年到1945的荷蘭大饑荒時(shí)的數(shù)據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60年后，在出生前，遭受饑荒的人群相比他的兄弟姐妹來說，他們的IGF2上面的甲基化水平嚴(yán)重偏低[61]。懷孕期間營養(yǎng)過剩會(huì)改變胰小島基因的表達(dá)從而影響后代的胰島β細(xì)胞的功能[62]。

2.3運(yùn)動(dòng)眾所周知，運(yùn)動(dòng)能減少患代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)和改善心臟病和糖尿病，研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能使骨骼肌中2 873個(gè)基因和脂肪組織中7 663個(gè)基因甲基化水平發(fā)生改變，有趣的是，骨骼肌近四分之三的基因甲基化水平下調(diào)，而在脂肪組織的基因的甲基化水平大部分是上調(diào)的。說明表觀遺傳在兩種組織作用是不同的。例如，在骨骼肌中，調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸的基因PPARGC1A甲基化水平明顯下調(diào)，脂肪組織中，調(diào)節(jié)代謝綜合征和影響胰島素刺激的GLUT4通路的基因RALBP1在運(yùn)動(dòng)后甲基化水平增加[63]。

3 結(jié) 語

隨著近年來對糖尿病和表觀遺傳學(xué)的研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)與糖尿病的發(fā)生發(fā)展越來越密切，因此對表觀遺傳學(xué)的研究將對糖尿病的防治和精準(zhǔn)治療提供一個(gè)新的思路。目前，各種表觀遺傳學(xué)藥物正在不同程度上開發(fā)和研制，如DNA甲基化抑制劑，miRNA及其組蛋白調(diào)節(jié)劑。表觀遺傳學(xué)如何調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路在糖尿病發(fā)病機(jī)制方面仍然是今后的研究重點(diǎn)。雖然在征服糖尿病的路上還有很遠(yuǎn)的路要走，但相信隨著表觀遺傳學(xué)理論和研究方法的發(fā)展，糖尿病及其并發(fā)癥的理論將逐步得到闡明，防治該類疾病的方法也將逐步改善。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.01.003

2016-07-18；

2016-10-28

南華大學(xué)研究生創(chuàng)新項(xiàng)目(No.0223-0002-00031).

*通訊作者，E-mail:qinxp333@hotmail.com.

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蔣湘蓮)