慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病11例

唐 勇，蘇 暢，張 鵬，劉 娟

慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病11例

唐 勇1，蘇 暢1，張 鵬1，劉 娟2

曲霉病;慢性阻塞肺疾病;侵襲性肺曲霉病

侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓移植、晚期艾滋病、器官移植及慢性肉芽腫患者[1]。 近年來，多項(xiàng)研究顯示IPA在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)中的發(fā)病率逐漸升高[2]。COPD患者由于使用廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素使肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞抑制，從而導(dǎo)致纖毛運(yùn)動(dòng)受損、免疫抑制，這在IPA發(fā)展過程中起重要作用[3]。有報(bào)道統(tǒng)計(jì)了1941例IPA患者，其中COPD占1.3%[4]。另有報(bào)道稱在同一所醫(yī)院2010年COPD合并IPA的患者比例比2000年升高了近1倍[5]。這顯示COPD患者中IPA的發(fā)病率在快速增長?；谶@項(xiàng)研究，筆者分析了COPD合并IPA的病例的臨床特征、治療結(jié)果及病死率。

1 臨床資料

1.1 一般資料 COPD診斷符合GOLD2011標(biāo)準(zhǔn)。Bulpab標(biāo)準(zhǔn)[6]用于診斷IPA。3例確診病例通過針刺活檢或支氣管鏡肺組織活檢檢出菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌)，并在下呼吸道痰標(biāo)本培養(yǎng)出曲霉菌，且發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。臨床診斷患者建立在存在宿主因素(GOLD，Ⅲ-Ⅳ級(jí)重度COPD患者，通常長時(shí)間全身使用糖皮質(zhì)激素，近期出現(xiàn)急性發(fā)作、呼吸困難)和微生物因素：(1)痰液、支氣管肺泡灌洗液或支氣管刷檢標(biāo)本檢出曲霉菌；(2)血漿檢出半乳甘露聚糖(GM)抗原陽性)的患者。擬診IPA需要宿主因素，但缺乏微生物證據(jù)。而“定植”意味著雖然在下呼吸道標(biāo)本中培養(yǎng)出曲霉菌，但患者沒有相應(yīng)臨床癥狀。

筆者采用歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)和真菌病研究組(MSG)標(biāo)準(zhǔn)判斷抗真菌藥效果[7]?；颊吲R床癥狀好轉(zhuǎn)、肺內(nèi)病灶直徑縮小25%定義為治療成功。治療失敗定義如下：(1)雖然患者存活，但臨床癥狀沒有或僅輕微改善，胸部影像學(xué)穩(wěn)定(病灶直徑縮小25%以下；(2)原有臨床癥狀惡化并出現(xiàn)其他部位疾病；(3)下呼吸道持續(xù)分離出曲霉菌；(4)胸部影像學(xué)顯示原肺部病變惡化； (5)患者在12周內(nèi)死亡。

1.2 方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)收集 選擇武警四川總隊(duì)成都醫(yī)院2010-01至2016-12下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)曲霉菌陽性患者共11例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)下呼吸道曲霉菌培養(yǎng)陽性；(2)患者為慢性阻塞性肺疾病GOLD3級(jí)或GOLD4級(jí)；(3)患者入院前3周有糖皮質(zhì)激素使用史(吸入或全身)，或者入院前3個(gè)月使用過廣譜抗生素；(4)不包括曲霉菌定植的患者。入選患者均為確診或臨床診斷IPA，由于所有病例下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)均為陽性，故本研究無擬診IPA。我們記錄了所有患者的人口學(xué)特征、吸煙史、合并基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、肺功能、胸部影像學(xué)改變，住院情況、ICU入住時(shí)間、機(jī)械通氣史和對(duì)治療的反應(yīng)。

1.2.2 微生物培養(yǎng)程序 本研究中所有患者的下呼吸道標(biāo)本均使用沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)培養(yǎng)基。所有標(biāo)本在25 ℃溫箱孵育3周，每周觀察三次是否有菌落生長。定植菌由菌落增殖水平并根據(jù)其大體形態(tài)及顯微鏡下形態(tài)確定。

所有患者均進(jìn)行了血清半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)。血清GM實(shí)驗(yàn)采用Platelia Aspergillus(IBio—Rad公司，美國)雙抗夾心ELISA檢測試劑盒，以吸光率>0.5 ng/ml為陽性結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 診斷及人口特征 總共11例患者下呼吸道分離出曲霉菌而入選。其中3例(27.3%)經(jīng)過纖支鏡肺活檢查見菌絲確診IPA，其他8例(72.7%)由于缺乏病理學(xué)依據(jù)而考慮為臨床診斷IPA。11例分離出的曲霉菌中的6株為煙曲霉，3株為黑曲霉，另外2株未劃分菌種。

患者平均(65.1±9.7)歲，9例(81.8%)男性，8例(72.7%)有吸煙史。11例中的3例(27.2%)患心血管疾病，2例(18.1%)患者有糖尿病史。入院前3周，10例(90.9%)患者使用過全身糖皮質(zhì)激素，8例(72.7%)使用過吸入糖皮質(zhì)激素。4例患者在3個(gè)月內(nèi)使用過廣譜抗生素?；颊呷朐汉笤\斷IPA平均時(shí)間為13.8 ±3.8 d，平均住院(24.7±13.9)d。5例轉(zhuǎn)入ICU，4例給予機(jī)械通氣治療。

2.2 癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)資料 患者最常見的癥狀為呼吸困難(n=11,100%)和咳嗽(n=10,90.9%),其他常見癥狀為咳痰(n=7,63.6%)、發(fā)熱(n=5,45.4%)、咯血(n=2,18.1%)。實(shí)驗(yàn)室檢查11例患者白細(xì)胞平均值為13.5±5.2×109/L，血沉為88±25 mm/h,C反應(yīng)蛋白為117±50 mg/L。8例(72.7%)患者血漿GM試驗(yàn)陽性，GM測試值中位數(shù)為0.54 ng/ml。

X線胸片最常見侵潤滲出(n=7,63.6%),其他征象依次為空洞(n=3,27%)、結(jié)節(jié)(n=3,27.2%)、實(shí)變(n=2,18.1%)、胸腔積液(n=2,18.1%)。胸部CT最多見的病變?nèi)匀粸榍譂櫇B出(n=8,72.7%),其他病變依次為結(jié)節(jié)(n=4,36.3%)、實(shí)變(n=3,26.2%)、空洞(n=3,26.2%)和胸腔積液(n=2,18.1%)。其中7例(63.6%)復(fù)查胸部影像學(xué)出現(xiàn)新增病灶或原有病灶增大。

2.3 抗真菌治療及結(jié)果 所有患者初始均給予兩性霉素B，7例(63.6%)為兩性霉素B，4例(36.4%)為兩性霉素B脂質(zhì)體，5例后續(xù)更換為口服伏立康唑。6例(54.5%)在治療期間死亡。5例(45.5%)在接受抗真菌治療后臨床癥狀和影像學(xué)好轉(zhuǎn)出院。經(jīng)隨訪，所有治療成功患者接受抗真菌藥物平均天數(shù)為137.2 d，6例死亡者平均為15.8 d。所有患者診斷程序、治療和結(jié)果詳細(xì)見表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者診斷、抗真菌治療及結(jié)果

注：①僅包括全身糖皮質(zhì)激素使用；②肺活檢組織病理學(xué)檢查查見菌絲。AMB：兩性霉素B；LAMB：兩性霉素B脂質(zhì)體；voriconazole：伏立康唑

3 討 論

本研究分析了11例無其他免疫抑制疾病的COPD合并IPA患者的診斷和治療情況。近年來，多項(xiàng)研究顯示糖皮質(zhì)激素有增加COPD患者合并IPA的發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)[6]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，3個(gè)月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素總量>700 mg可顯著增加COPD患者的IPA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。另一些研究發(fā)現(xiàn)，吸入激素亦能增加IPA發(fā)病率[8]。本研究患者在入院前3周有8例(72.7%)吸入激素，10例(90.9%)全身用激素。

COPD患者合并IPA的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素是使用廣譜抗生素。一項(xiàng)研究指出COPD患者入院前使用廣譜抗生素和IPA發(fā)病相關(guān)，還有作者指出聯(lián)合運(yùn)用三種或以上抗生素10 d以上是COPD合并IPA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。和既往的研究相似，本研究中有4例在3個(gè)月內(nèi)使用過廣譜抗生素，使用抗生素是其中1例沒有使用過全身糖皮質(zhì)激素治療患者的唯一危險(xiǎn)因素。

由于IPA的臨床癥狀和胸部影像學(xué)特征不具備特異性，COPD患者的基礎(chǔ)疾病可能掩蓋其癥狀[5]。在COPD患者發(fā)展為IPA過程中，最常見的癥狀是呼吸困難，其他常見癥狀包括咳嗽、喘息、痰量增加、發(fā)熱[9]。胸部影像學(xué)最常見的征象是侵潤滲出，但這些都不具備特異性，在很多由于細(xì)菌感染導(dǎo)致慢阻肺急性發(fā)作的患者中也很常見。正因?yàn)槿绱耍S多COPD合并IPA的患者入院后未能及時(shí)診斷。在本研究中，患者從入院到診斷為IPA的平均天數(shù)為13.8 d，這也說明診斷IPA的一些篩查應(yīng)盡早進(jìn)行?；颊呦潞粑罉?biāo)本培養(yǎng)出曲霉菌，在合適的抗生素治療后臨床癥狀和胸部影像學(xué)無好轉(zhuǎn)就應(yīng)懷疑IPA。和其他報(bào)道相似，本研究中所有患者均有呼吸困難，7例在接受抗生素治療后其X線胸片病灶相比入院時(shí)惡化。

有研究顯示在血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IPA的患者中，GM試驗(yàn)的敏感性為56%～61%，特異性為21%～84%[10]。然而，在COPD合并IPA的患者中，GM試驗(yàn)的敏感性為42.6%～80%，特異性為83.3%～94.1%[11]。此外，GM試驗(yàn)陽性對(duì)于呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出曲霉菌的COPD合并IPA患者的病死率有重要意義[3]。筆者研究有9例(81.1%)GM試驗(yàn)陽性，其中5例(55.5%)死亡。這進(jìn)一步支持了GM試驗(yàn)陽性是影響COPD合并IPA患者病死率的重要參數(shù)。再者，GM試驗(yàn)結(jié)果陽性的患者可能在抗真菌治療過程中轉(zhuǎn)陰[12]。在筆者研究中，6例在抗真菌治療后一周復(fù)查了GM試驗(yàn)，其中2例依然為陽性，最終這2例均因治療失敗而死亡(表1)。

兩性霉素B作為治療IPA的一線抗真菌藥物多年，我國2007年IPA專家共識(shí)也將兩性霉素B推薦為初始治療的可選方案。但一項(xiàng)近期的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑在治療侵襲性曲霉菌方面有更多的優(yōu)勢[13]。Saito等觀察到伏立康唑?qū)?0.6%的慢性肺曲霉菌患者有良好的反應(yīng)[14]。在近期的一項(xiàng)研究中，Chu等[15]報(bào)道了108例接受伏立康唑治療肺真菌病患者，其中21例為IPA。筆者通過12周的療程觀察，發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)PA患者有明確的療效，其中55.4%的患者胸部影像學(xué)有明顯好轉(zhuǎn)。本研究初始治療患者均選擇了兩性霉素B(或兩性霉素B脂質(zhì)體)，沒有首選伏立康唑，這或許是因?yàn)樗幬锏倪x擇受到患者意愿、經(jīng)濟(jì)狀況、社保報(bào)銷等因素的影響。國內(nèi)一些類似的研究也選擇兩性霉素B作為IPA患者的首選藥物[16]。根據(jù)指南[1]，選擇兩性霉素B作為初始治療亦是可行的。本研究有5例(45.4%)在接受兩性霉素B治療后更換為口服伏立康唑，這些患者對(duì)伏立康唑均顯示出良好的療效，而最終確定治療成功。這或許是因?yàn)榉⒖颠蛑委烮PA效果確實(shí)優(yōu)于兩性霉素B，也有可能因?yàn)檫@部分患者對(duì)兩性霉素B治療反應(yīng)良好，在前期治療基礎(chǔ)上換用口服伏立康唑治療成功。6例死亡者對(duì)兩性霉素B反應(yīng)差，短時(shí)間內(nèi)病情惡化，從而喪失口服伏立康唑的機(jī)會(huì)，直至死亡。

COPD合并IPA的病死率高達(dá)43.3%～95%。筆者研究顯示病死率為54.5%。嚴(yán)重COPD患者殘留肺功能本來就很有限，正因?yàn)槿绱瞬艑?dǎo)致極高的病死率。

總之，嚴(yán)重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者出現(xiàn)呼吸困難加重，并在使用廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素的情況下出現(xiàn)新發(fā)肺部侵潤滲出灶應(yīng)考慮到合并侵襲性肺曲霉病(IPA)[17]。目前的研究顯示下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)、GM試驗(yàn)、胸部影像學(xué)檢查(X-ray and CT)對(duì)于早期診斷IPA有價(jià)值，對(duì)于考慮合并IPA的COPD患者應(yīng)盡早給予伏立康唑治療。

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R563

唐 勇，碩士，主治醫(yī)師。

1.610041，武警四川總隊(duì)成都醫(yī)院內(nèi)二科；2.710054 西安，武警陜西總隊(duì)醫(yī)院中醫(yī)科

劉 娟，E-mail:378358986@qq.com

(2017-06-20收稿 2017-09-08修回)

(責(zé)任編輯 張 楠)