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    加拿大創(chuàng)新藥物數(shù)據(jù)保護的十年
    ——對問題、限制和時間的重新評估

    2017-12-20 03:07:48MeganKendallDeclanHamill
    中國食品藥品監(jiān)管 2017年12期
    關鍵詞:數(shù)據(jù)保護孤兒新藥

    文 / Megan Kendall,Declan Hamill

    譯 / 金晶

    創(chuàng)新藥數(shù)據(jù)保護的目的是什么?

    創(chuàng)新藥的制藥企業(yè)在加拿大進行新藥申請時,法律要求將其臨床試驗數(shù)據(jù)的結果提交給加拿大衛(wèi)生部,以便于驗證產(chǎn)品的安全性和有效性,并提供了一定期限的數(shù)據(jù)保護。在此期間,只有該臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)的所有者或生產(chǎn)者(generator)才能使用此臨床數(shù)據(jù)來獲得生物制品和藥品的上市許可。這一規(guī)定十分必要,因為盡管加拿大專利期為20年,但新藥或疫苗通常平均需要10年或更長時間才能完成所有的審批,因此留給企業(yè)收回投資成本的時間還不到10年。而且研發(fā)糖尿病、心臟病或癌癥等疾病的復雜治療方法十分昂貴、耗時且具有不確定性。以美國為例,新藥從研發(fā)、獲得上市許可、到上市后監(jiān)測等所有環(huán)節(jié)的總支出平均為26億~29億美元,而進入臨床試驗最終能被批準上市的藥物還不足12%。同時隨著加拿大生物制藥市場的快速發(fā)展,這些風險也正在增長:對于一些最有前景的新型治療產(chǎn)品——生物制品[來源于活體資源(living sources)的產(chǎn)品],它們在開始銷售后平均17年才能收回研發(fā)成本;孤兒藥(通常10000人中患病人數(shù)不超過5人)也存在類似的情況,有療效的孤兒藥絕大多數(shù)與遺傳因素相關,因此創(chuàng)新療法的開發(fā)成本非常高,且市場規(guī)模非常小,使得成本回收比具有較大潛在患者人群的藥物更難。為批準創(chuàng)新藥而提供的未公開試驗數(shù)據(jù)保護旨在平衡這些風險,該條例作為鼓勵國內(nèi)和國外制藥公司為新藥和疫苗進行巨額研發(fā)投入的激勵措施,同時也刺激了其他國產(chǎn)藥品的研發(fā)。

    加拿大在1995年修訂的《食品藥品條例》(Food and Drug Regulations)中首次設立了藥品臨床試驗數(shù)據(jù)保護制度,保護期為5年。2006年加拿大根據(jù)《食品藥品條例》(Food and Drug Regulations),修訂了《數(shù)據(jù)保護條例》,從而在一定程度上彌補了以前知識產(chǎn)權法對新藥臨床數(shù)據(jù)沒有相關保護的漏洞。新修訂的《數(shù)據(jù)保護條例》是根據(jù)加拿大政府的意愿在《專利藥品(批準通知)條例》[Patented Medicines( Notice of Compliance)Regulations]修訂的同時頒布的,旨在“將此條例作為一套平衡的措施,通過確保最低限度的保護期并保持最大限度的合理性,與《專利藥品(批準通知)條例》共同為平衡加拿大藥品知識產(chǎn)權保護做出努力”。根據(jù)之前的《數(shù)據(jù)保護條例》,數(shù)據(jù)保護獨占期僅在衛(wèi)生部部長(the Minister)依據(jù)創(chuàng)新藥未披露的臨床數(shù)據(jù)對仿制藥進行審評時才生效。然而,在實踐中,部長通常不依據(jù)創(chuàng)新藥的臨床數(shù)據(jù),而是根據(jù)創(chuàng)新藥產(chǎn)品來評估仿制藥的生物等效性。

    《數(shù)據(jù)保護條例》第C.08.004.1條規(guī)定,創(chuàng)新藥有8年的數(shù)據(jù)保護期限(兒科研究保護期再延長6個月),在保護期的前6年禁止第二個生產(chǎn)商提交該創(chuàng)新藥的新藥申請、補充新藥申請、簡略新藥申請或補充簡略新藥申請。在加拿大衛(wèi)生部將藥品信息納入創(chuàng)新藥登記數(shù)據(jù)庫(Register of Innovative Drugs),完成新藥申請審批,并向生產(chǎn)商發(fā)出批準通知時,數(shù)據(jù)保護即生效?!稊?shù)據(jù)保護條例》C.08.004.1(3)條對數(shù)據(jù)保護有清晰的規(guī)定,具體如下:

    (3)如果生產(chǎn)商希望通過與創(chuàng)新藥進行直接或間接比較從而獲取新藥批準,則:(a)生產(chǎn)商不得在衛(wèi)生部對創(chuàng)新藥作出首次批準決定之后的6年內(nèi)提交此類新藥的新藥申請、補充新藥申請、簡略新藥申請或補充簡略新藥申請;(b)在創(chuàng)新藥獲得首次批準后的8年內(nèi),部長不得批準同品種新藥申請、補充新藥申請、簡略新藥申請或補充簡略新藥申請。

    數(shù)據(jù)保護不是專利權的延伸。事實上,在創(chuàng)新藥獲批6年后,數(shù)據(jù)保護經(jīng)常被專利權所超越。但是,如果專利權已經(jīng)過期,或者沒有產(chǎn)品專利(可能由于被判決無效),數(shù)據(jù)保護將獨自發(fā)揮作用,以防止競爭產(chǎn)品進入市場直到數(shù)據(jù)保護期結束。

    加拿大在數(shù)據(jù)保護方面的問題是什么?

    通過2006年制定的《數(shù)據(jù)保護條例》,聯(lián)邦政府向全世界發(fā)出強烈的信號,即加拿大正在全球競爭激烈的市場上吸引藥品研發(fā)。不幸的是,加拿大衛(wèi)生部和加拿大法院對創(chuàng)新藥數(shù)據(jù)保護范圍的狹隘理解,違反了《數(shù)據(jù)保護條例》的制定意圖。

    創(chuàng)新藥的數(shù)據(jù)保護不是加拿大特有的法律要求,在世界各地的知識產(chǎn)權制度中均有涉及。加拿大8年的數(shù)據(jù)保護基準適用于所有藥物,包括生物制品和孤兒藥。另一方面,美國和歐盟為孤兒藥增加了數(shù)年的數(shù)據(jù)保護,激勵其研發(fā),同時日本、新加坡、南韓和中國臺灣地區(qū)在這方面也取得了不錯的效果。相比之下,加拿大目前還沒有對孤兒藥提供特殊的排他性激勵措施(exclusivity incentives),而政府之前發(fā)布的孤兒藥品監(jiān)管框架表明,《數(shù)據(jù)保護條例》第C.08.004.1條現(xiàn)行的8年數(shù)據(jù)保護條款適用于孤兒藥。但是,數(shù)據(jù)保護并不適用于所有孤兒藥,因為某些孤兒藥可能不被視為“創(chuàng)新藥”。

    加拿大聯(lián)邦法院(FCC)堅持對“創(chuàng)新藥”定義中的“先前批準”和“變種(variation)”兩個詞語的嚴格理解,使數(shù)據(jù)保護制度的價值變得越來越小。根據(jù)《數(shù)據(jù)保護條例》,“創(chuàng)新藥”的定義為:“不含先前被部長(衛(wèi)生部門)批準的藥物中的活性成分,且不是先前已批準的藥物活性成分的變種,如改鹽、酯、對映異構體、溶劑化合物或多晶型物”,這一規(guī)定表面上符合加拿大的條約義務,但其定義的司法解釋尤其是“先前批準”和“先前已批準的藥物活性成分的變種”兩個術語,可能與數(shù)據(jù)保護意圖不符。

    Epicept公司案例是首個加拿大聯(lián)邦法院針對創(chuàng)新藥中“先前批準”含義解釋的案例。在此案例中,Epicept公司質疑了部長關于藥物CEPLENE不是數(shù)據(jù)保護條例規(guī)定的“創(chuàng)新藥”的決定。該決定的依據(jù)是,CEPLENE雖然是基于一整套臨床資料開發(fā)出的治療腫瘤的“新藥”,但其活性成分(組胺二鹽酸鹽)先前在另一種藥物中已被批準,因此部長判定其不是創(chuàng)新藥。在該案例中,根據(jù)一套完整的臨床數(shù)據(jù),此藥被研究出了一種新的腫瘤適應證,且適用于順勢療法(Homeopathic)。順勢療法是指最低劑量的藥物刺激機體的自我修復過程。Epicept公司認為順勢療法藥物不應以同樣的方式獲得批準,而且它們履行完全不同的加拿大衛(wèi)生部監(jiān)管程序,因此應屬于創(chuàng)新藥。但聯(lián)邦法院最終采用了《數(shù)據(jù)保護條例》中“先前批準”的標準,并支持了部長的解釋:獲得批準的“新藥”不一定符合《數(shù)據(jù)保護條例》中的“創(chuàng)新”,如果其活性成分以前被另一種藥物批準,則不滿足數(shù)據(jù)保護的條件。因此,在此案中法院并沒有考慮到該新藥涉及到新的適應證且為順勢療法藥物的情況,僅依據(jù)《數(shù)據(jù)保護條例》中對“創(chuàng)新藥”的定義,即判定該藥不屬于創(chuàng)新藥。

    在武田制藥(Takeda)案例中,F(xiàn)CA認為其藥品不適用于數(shù)據(jù)保護,是因為不符合“變種”一詞的界定。武田制藥則認為,由于右蘭索拉唑(DEXILANT)是“先前批準”藥物的對映異構體,部長錯誤地否認了其對該藥物的數(shù)據(jù)保護。然而,法院認為此藥物是“創(chuàng)新藥”的變種(鹽、酯、對映異構體、溶劑化合物或多晶型物),不屬于創(chuàng)新藥,因此拒絕了武田制藥的數(shù)據(jù)保護要求。在此案中,創(chuàng)新藥制藥企業(yè)認為其藥品為“先前批準”藥物的對映異構體,應該被算作是創(chuàng)新藥,但法院堅持依據(jù)《數(shù)據(jù)保護條例》中關于“創(chuàng)新藥”定義的嚴格解釋,認為該藥物不屬于創(chuàng)新藥。Stratas法官對此強烈反對,拒絕對《數(shù)據(jù)保護條例》中“創(chuàng)新藥”的定義進行字面理解,他認為《數(shù)據(jù)保護條例》中對這五個變種類別的描述不恰當。此外,上述案例中的許多創(chuàng)新藥制藥企業(yè)認為,加拿大對《數(shù)據(jù)保護條例》中“創(chuàng)新藥”的解釋不符合存在已久的國際條約中規(guī)定的義務。例如,根據(jù)TRIPS協(xié)議,加拿大有義務保護數(shù)據(jù)免受“不公平商業(yè)用途”的影響。因此,在對《數(shù)據(jù)保護條例》進行解釋時,必須考慮競爭對手使用數(shù)據(jù)的公平性。

    有哪些可能的解決方法?

    希望在加拿大進行創(chuàng)新藥上市的制藥企業(yè),注意這10年間由法院《判例法》(Case law)支持產(chǎn)生的限制性條件,同時應監(jiān)測潛在的變革途徑。由于這種動態(tài)主要是由判例制度造成的,常規(guī)補救辦法就是通過高等法院解決問題?!稊?shù)據(jù)保護條例》中規(guī)定的基礎術語顯然十分重要,但由于加拿大沒有協(xié)調好“創(chuàng)新藥物”的分類規(guī)則,因此在TRIPS協(xié)議下,加拿大在創(chuàng)造公平的競爭環(huán)境方面能力有限。此外,目前加拿大對“創(chuàng)新藥”定義的解釋,阻礙了國外投資者在加拿大的藥物研發(fā)投資計劃。最重要的是,對于本可以獲得數(shù)據(jù)保護的藥品,由于狹隘解釋而沒有得到保護,將不利于加拿大的患者,因為他們可能無法獲得其他國家患者使用的創(chuàng)新藥。要想改變這種現(xiàn)狀,就需要有制藥公司來挑戰(zhàn)“創(chuàng)新藥”的定義解釋,或者通過部長對這些定義的解釋進行監(jiān)管改革。

    因此,鑒于加拿大《數(shù)據(jù)保護條例》中“創(chuàng)新藥”定義存在的界定范圍不恰當、不全面的問題,《數(shù)據(jù)保護條例》中的條款應予以修改,從而推翻聯(lián)邦法院對其的限制。加拿大衛(wèi)生部應重新審視加拿大《數(shù)據(jù)保護條例》中使用的定義,為了規(guī)避限制對此定義解釋的《判例法》,必須對目前的“變種”一詞提供的主觀性解釋進行進一步修改,從而避免不全面和不恰當?shù)谋锥?。一種方法是去除某些不確定的科學描述,加拿大對“創(chuàng)新藥”定義中“且不是先前已批準藥物活性成分的變種,如改鹽、酯、對映異構體、溶劑化合物或多晶型物”,此句含有的“如”這個字就屬于不確定的描述,其未將所有的情況全部列舉出來,而是只舉了五個例子。澳大利亞在定義時就通過使用精確的語言避免了該問題。澳大利亞對“新品(new goods)”立法進行數(shù)據(jù)保護,他們對“新品”簡單地定義為“新品不包含國家治療藥登記數(shù)據(jù)庫(National Register of Therapeutic Drugs)中藥品包含的相同活性成分”。美國則提供了一個解釋得更加清晰的模式。美國規(guī)定,數(shù)據(jù)保護僅適用于第一個獲得批準的,且不含以前已批準的活性基(active moiety)的藥品。該條例非常明確地將活性基定義為“藥品成分中那些能起生理作用或藥理作用的分子或離子,不包括使藥品成酯、成鹽(包括含有氫鍵或配位鍵的鹽),或者分子的其他非共價鍵衍生物(如絡合物、螯合物或包合物)”。因此,針對加拿大《數(shù)據(jù)保護條例》中“創(chuàng)新藥”定義存在的界定范圍不恰當、不全面的問題,澳大利亞和美國的這兩種定義方式具有參考價值。

    目前,加拿大對創(chuàng)新藥提供數(shù)據(jù)保護的狹隘理解仍然是國內(nèi)外創(chuàng)新者和投資者的重大擔憂。這一重要權利的解釋,使得創(chuàng)新者懷疑加拿大是否在技術創(chuàng)新與市場可持續(xù)性之間取得了必要的平衡。經(jīng)過近10年的發(fā)展,加拿大應意識到這一問題的重要性,并對其進行相關的補救措施,從而在更好地保護加拿大創(chuàng)新制度的同時,更好地為加拿大患者引進新的治療方法。

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