發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)的政策保護(hù)

文 / 本刊記者 劉敬偉

日前，在國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局新聞司和清華大學(xué)聯(lián)合舉辦的“食品藥品安全媒體系列活動(dòng)之藥物創(chuàng)新”專場(chǎng)活動(dòng)中，阿基米德（北京）醫(yī)療科技有限公司CEO馬今對(duì)美國(guó)、歐盟和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的創(chuàng)新藥物研發(fā)激勵(lì)政策進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹，并對(duì)存在較大爭(zhēng)議的印度“藥品專利強(qiáng)制許可制度”做出簡(jiǎn)述，以期對(duì)我國(guó)相關(guān)行政部門在政策的制定上提供參考和借鑒。

藥物從一個(gè)靶點(diǎn)到先導(dǎo)化合物到臨床前研究、臨床研究，再到上市后的四期臨床，通常會(huì)經(jīng)歷非常漫長(zhǎng)的過(guò)程。據(jù)美國(guó)醫(yī)藥研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）統(tǒng)計(jì)，平均 5000～10000種化合物中只有250種能夠進(jìn)入臨床前期，而只有5種能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最終只有1種能夠進(jìn)入 FDA 新藥審評(píng)階段，并最終獲得新藥審批。藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終上市銷售一般需要花費(fèi)12～20年時(shí)間，平均需要10億～20億美元的研發(fā)費(fèi)用。馬今表示，基于新藥研發(fā)成功率低、投資高、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，各國(guó)對(duì)藥物創(chuàng)新都有不同的激勵(lì)和保護(hù)政策。發(fā)達(dá)國(guó)家主要從創(chuàng)新藥物審評(píng)體系、創(chuàng)新藥物的專利保護(hù)、創(chuàng)新藥物的價(jià)格保護(hù)、人才儲(chǔ)備和資金投入等方面來(lái)鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新。

美國(guó)：以特殊審評(píng)程序和專利保護(hù)助力新藥研發(fā)

在美國(guó)，任何新的處方藥在被批準(zhǔn)用于患者之前，均要經(jīng)過(guò)FDA一系列廣泛的審查和批準(zhǔn)程序，包括臨床前研究、臨床試驗(yàn)和新藥申請(qǐng)。FDA對(duì)非常重要的新藥申請(qǐng)?jiān)?個(gè)月內(nèi)進(jìn)行審評(píng)，新藥的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)時(shí)間約10個(gè)月。對(duì)于創(chuàng)新藥物的保護(hù)，審評(píng)速度至關(guān)重要。1997年，F(xiàn)DA設(shè)立“快速通道程序”加速藥品審評(píng)審批。針對(duì)新藥研發(fā)的不同階段分別有“快速通道”“突破性療法”“加快審批”“優(yōu)先審評(píng)”四個(gè)不同的通道，以此助力研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化?！翱焖偻ǖ馈笨梢栽谒幬镅邪l(fā)的任何階段由企業(yè)向FDA申請(qǐng)，主要針對(duì)在治療嚴(yán)重的或危及生命的疾病方面具有一定潛力的新藥的審批。對(duì)進(jìn)入“快速通道”的藥物，F(xiàn)DA將進(jìn)行早期介入，以使該產(chǎn)品“少走彎路”，加快研發(fā)進(jìn)程。此外，申請(qǐng)人還可以在早期與FDA溝通，分階段遞交申報(bào)資料，不必一次性提交完整的申報(bào)資料，而FDA的審批將基于所治療疾病的嚴(yán)重程度按風(fēng)險(xiǎn)/效益原則評(píng)價(jià)?！巴黄菩辕煼ā敝饕槍?duì)臨床試驗(yàn)周期較長(zhǎng)的藥物，要求申請(qǐng)者提交早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在藥物臨床試驗(yàn)階段助力審批加速?！凹涌鞂徟痹试S在確切的治療效果證據(jù)未全部收集到之前批準(zhǔn)新藥上市，主要針對(duì)治療嚴(yán)重的、危及生命的疾病的新藥，其批準(zhǔn)一般附有條件，即藥品具有可觀察到的重大短期臨床效果，而長(zhǎng)期臨床療效則需進(jìn)一步研究證明?！凹涌鞂徟钡淖畹湫屠邮歉窳行l(wèi)（Glivec），該藥由于在治療白血病急性發(fā)作上的特殊療效獲準(zhǔn)納入加快審批，僅用3個(gè)月，做了幾十例臨床試驗(yàn)就獲準(zhǔn)上市?！皟?yōu)先審評(píng)”在申請(qǐng)新藥上市時(shí)提出，F(xiàn)DA會(huì)在60天內(nèi)做出是否批準(zhǔn)優(yōu)先審評(píng)的決定，主要針對(duì)較已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品上市申請(qǐng)，并不要求是具有全新分子實(shí)體的創(chuàng)新藥，但臨床療效必須優(yōu)于已上市藥物。優(yōu)先審評(píng)的時(shí)間為6個(gè)月。優(yōu)先審評(píng)通道并不影響臨床試驗(yàn)階段的周期長(zhǎng)短，也不降低審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。

專利保護(hù)是對(duì)創(chuàng)新藥物保護(hù)和激勵(lì)的另外一種重要手段。美國(guó)是最早實(shí)施專利補(bǔ)償期限制度的國(guó)家。美國(guó)國(guó)會(huì)于1984年頒布了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》（不適用于生物藥品），該法第二條規(guī)定：人用藥品、醫(yī)療器械、食品添加劑和色素添加劑發(fā)明的專利權(quán)人可補(bǔ)償部分因其專利產(chǎn)品等待上市批準(zhǔn)而失去的專利權(quán)保護(hù)時(shí)間。延長(zhǎng)期等于臨床試驗(yàn)階段時(shí)間的1/2 加上申報(bào)階段時(shí)間，一般不超過(guò)5年。自FDA批準(zhǔn)后，實(shí)際保護(hù)期不能超過(guò)14年。1994年12月8日簽署的《烏拉圭回合協(xié)議法》，將專利保護(hù)期從被批準(zhǔn)日算起的17年變更為從最早申報(bào)日算起的20年。1995年，美國(guó)對(duì)《專利法》進(jìn)行修改，變發(fā)明在先為申請(qǐng)?jiān)谙龋乙?guī)定一個(gè)專利技術(shù)只要主體成分不改變，再加多少其他成分都不能改變專利原來(lái)的期限。

歐盟：加快審評(píng)及專利保護(hù)延長(zhǎng)新藥生命周期

歐盟藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）對(duì)創(chuàng)新藥物的保護(hù)主要體現(xiàn)在加快審評(píng)和專利保護(hù)等方面。加快審評(píng)程序主要針對(duì)預(yù)計(jì)將具有重大公共衛(wèi)生效益的醫(yī)藥產(chǎn)品，尤其是從治療創(chuàng)新角度而言，如甲型H1N1流感疫苗等。在申報(bào)流程上，申請(qǐng)人必須在申報(bào)上市許可4～6個(gè)月前提交申請(qǐng)，期間有機(jī)會(huì)與歐盟EMEA人員會(huì)面，就與申報(bào)相關(guān)的程序和法規(guī)方面的問(wèn)題進(jìn)行討論。一旦該醫(yī)藥產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)入加速審評(píng)程序后，須在150天內(nèi)時(shí)間處理，如果審評(píng)中認(rèn)為不再符合條件，則改為標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序的210天。加速審評(píng)程序的準(zhǔn)入條件要求申請(qǐng)人提供證據(jù)，以證明預(yù)期該醫(yī)藥產(chǎn)品具有重大公共衛(wèi)生效益，尤其是要證明該產(chǎn)品引入了新的治療方法，或改進(jìn)了現(xiàn)有治療方法。

EMEA對(duì)新藥的專利保護(hù)采用“8+2+1”模式，歐盟在2004年《藥品管理法》（修正版）中統(tǒng)一了對(duì)已上市產(chǎn)品的專利保護(hù)時(shí)間，即創(chuàng)新藥首先享受8年注冊(cè)信息保護(hù)期；之后繼續(xù)享受2年市場(chǎng)獨(dú)占期，創(chuàng)新藥上市8年后，允許仿制藥廠商進(jìn)行必要的研究和臨床試驗(yàn)，并開(kāi)始以簡(jiǎn)略程序申請(qǐng)仿制藥上市；在兩種情況下，創(chuàng)新藥可以延長(zhǎng)1年注冊(cè)信息保護(hù)：一是有關(guān)于批準(zhǔn)“新適應(yīng)證”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在前8年保護(hù)期中，若創(chuàng)新藥又批準(zhǔn)一項(xiàng)或多項(xiàng)新適應(yīng)證，且該適應(yīng)證有顯著的臨床效果，則額外給予1年的專利保護(hù)；二是藥品從處方藥向非處方藥（OTC）轉(zhuǎn)換的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以獲得1年的數(shù)據(jù)保護(hù)期。

日本：優(yōu)先審評(píng)與價(jià)格調(diào)整機(jī)制激勵(lì)新藥研發(fā)

日本PMDA的優(yōu)先審評(píng)程序主要適用于治療嚴(yán)重疾病，且優(yōu)于目前已有的治療方法的藥品或醫(yī)療器械。而要證明其醫(yī)療上的價(jià)值，必須至少要有Ⅱb期的臨床試驗(yàn)結(jié)果。PMDA優(yōu)先審評(píng)程序規(guī)定，申報(bào)的產(chǎn)品必須是在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)（NDA）提出申請(qǐng)，而且要由PMDA組織專家就其是否符合準(zhǔn)入條件進(jìn)行審評(píng)，一旦進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)程序，審評(píng)時(shí)間為6個(gè)月，為常規(guī)時(shí)間的一半，而且可以優(yōu)先安排與PMDA人員的咨詢。

日本對(duì)創(chuàng)新藥的價(jià)格調(diào)整有非常規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，明確規(guī)定不同創(chuàng)新性藥品的加算方式，此舉有利于鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新藥物研發(fā)。在定價(jià)過(guò)程中，為區(qū)分創(chuàng)新藥物所包含的創(chuàng)新技術(shù)含量，定價(jià)部門根據(jù)新藥的創(chuàng)新性和改進(jìn)程度，將創(chuàng)新藥物分為三大類，并采用不同的定價(jià)方式： “無(wú)類似藥收載藥品”，采用成本計(jì)算方式定價(jià)；“有類似藥收載藥品”，政府結(jié)合創(chuàng)新性、實(shí)用性和市場(chǎng)性等因素確定其適用的加算率以核算價(jià)格；僅有規(guī)格調(diào)整的藥品按照規(guī)格間調(diào)整比例確定價(jià)格。日本對(duì)仿制藥品實(shí)施“邊際遞減定價(jià)法”，嚴(yán)格控制仿制藥的重復(fù)研發(fā)。仿制藥根據(jù)進(jìn)入藥價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目錄的時(shí)間順序按批次定價(jià)，每?jī)赡晗抡{(diào)一次，首仿藥按原研藥的70%制定，當(dāng)原研藥和仿制藥數(shù)量達(dá)到20個(gè)時(shí)，繼續(xù)進(jìn)入目錄的仿制藥按照最低價(jià)格的90%制定。日本政府一方面通過(guò)“動(dòng)態(tài)定價(jià)規(guī)則”和“價(jià)格再審核體制”，控制藥品價(jià)格的增長(zhǎng)，確保藥品的可及性，通過(guò)市場(chǎng)價(jià)格調(diào)查體系及時(shí)掌握市場(chǎng)供求動(dòng)向、價(jià)格信息并以此作為修正藥品價(jià)格的基礎(chǔ)，對(duì)藥品價(jià)格進(jìn)行調(diào)整；另一方面注重藥品定價(jià)政策對(duì)藥品創(chuàng)新研發(fā)的激勵(lì)作用，積極改革藥品定價(jià)體系，對(duì)創(chuàng)新藥品價(jià)格加算率不斷進(jìn)行調(diào)整，提高創(chuàng)新藥物加算程度。馬今認(rèn)為，這種價(jià)格調(diào)整模式一方面有效控制了藥品價(jià)格、降低公眾醫(yī)療成本，另一方面可以促進(jìn)制藥企業(yè)加大創(chuàng)新藥物研發(fā)投入，帶動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展。

印度：強(qiáng)制許可制度的博弈

藥品專利的強(qiáng)制許可是一國(guó)公民公共健康利益和權(quán)利人私權(quán)的博弈，其結(jié)果依賴國(guó)家專利部門對(duì)強(qiáng)制許可規(guī)則的靈活運(yùn)用。印度在藥品強(qiáng)制許可制度方面無(wú)疑是先行者，在注重專利保護(hù)的國(guó)際環(huán)境下已經(jīng)實(shí)施過(guò)多次強(qiáng)制許可。我國(guó)專利制度發(fā)展較晚，專利行政部門對(duì)專利強(qiáng)制許可一直持謹(jǐn)慎態(tài)度，至今尚未實(shí)施一例。

強(qiáng)制許可制度是指在一定的情況下，國(guó)家依法授權(quán)第三人未經(jīng)專利權(quán)人的許可使用受專利保護(hù)的技術(shù)，包括生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口相關(guān)專利產(chǎn)品等。同時(shí)，被許可人需要向?qū)＠麢?quán)人支付一定的使用費(fèi)。印度法律規(guī)定因公共利益、國(guó)家安全、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國(guó)家可以對(duì)專利實(shí)施強(qiáng)制許可。2005年印度專利法修正案中關(guān)于強(qiáng)制授權(quán)適用范圍的條款，使得強(qiáng)制許可下的印度仿制藥可以出口到無(wú)相關(guān)生產(chǎn)能力的國(guó)家和地區(qū)。Nexavar（索拉非尼）就是典型的強(qiáng)制許可案例。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nexavar作為治療晚期腎細(xì)胞癌的一線藥物，2006年轉(zhuǎn)移性肝癌適應(yīng)證通過(guò)FDA快速審批。2007年8月拜耳獲得了向印度出口及銷售該藥的許可并于次年獲得了印度專利。該藥每盒（120粒膠囊）售價(jià)約28萬(wàn)盧比（約合5500美元），而印度人均年收入僅5.4萬(wàn)盧比（約合999美元）。印度第一大制藥商N(yùn)atco公司曾向拜耳公司請(qǐng)求許可生產(chǎn)該藥，遭拒后以拜耳公司未能充分實(shí)施該藥品專利為由向印度專利局申請(qǐng)?jiān)撍幤返膹?qiáng)制許可。2012年3月12日，印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)局針對(duì)Nexavar專利頒布了強(qiáng)制許可，允許Natco公司在Nexavar專利期未滿之前生產(chǎn)其仿制藥，并可在境內(nèi)銷售。作為補(bǔ)償，Natco公司要支付給拜耳公司該仿制藥銷售額6%的特許權(quán)使用費(fèi)。雖然拜耳于當(dāng)年9月4日向印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)委員會(huì)提起上訴，但是遭到了拒絕。該強(qiáng)制許可實(shí)施后，Nexavar的價(jià)格從每盒28萬(wàn)盧比降至8800盧比，降幅達(dá)到97%。

2005年，印度根據(jù)與世界貿(mào)易組織（WTO）達(dá)成的知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的協(xié)議修改了《專利法》，但是新法案只對(duì)1995年以后發(fā)明的新藥或經(jīng)改進(jìn)后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護(hù)，而不支持原有藥物混合或衍生藥物的專利。

2016年5月12日，印度政府發(fā)布2016版《國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)政策》指出，印度將完善立法法律框架，確保知識(shí)產(chǎn)權(quán)法切實(shí)可行，平衡權(quán)利人與公眾的利益關(guān)系。在國(guó)際保護(hù)方面，新政策將繼續(xù)遵守TRIPS協(xié)定等國(guó)際條約對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)最低限度的要求，同時(shí)也將利用國(guó)際條約成員的自由裁量空間及靈活適用性，為保護(hù)本國(guó)產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)行制度設(shè)計(jì)，如印度此前飽受發(fā)達(dá)國(guó)家質(zhì)疑的專利強(qiáng)制許可、化合物授權(quán)限制等制度安排。為維護(hù)本國(guó)公共利益，避免高價(jià)藥品危及公眾健康并促進(jìn)本國(guó)仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，新政策將繼續(xù)堅(jiān)持原有規(guī)定，限制部分化合物藥品的專利授權(quán)，并保留在緊急情況下對(duì)藥品公司進(jìn)行強(qiáng)制許可的權(quán)力。新政策指出，印度專利法已經(jīng)滿足世界貿(mào)易組織對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的最低要求，在短期內(nèi)不會(huì)因發(fā)達(dá)國(guó)家的質(zhì)疑進(jìn)行修改。