國內(nèi)外兒童與成人非酒精性脂肪性肝病診療指南的比較與解析

王 琴， 魏 來

(北京大學人民醫(yī)院， 北京大學肝病研究所， 北京 100044)

述評

國內(nèi)外兒童與成人非酒精性脂肪性肝病診療指南的比較與解析

王 琴， 魏 來

(北京大學人民醫(yī)院， 北京大學肝病研究所， 北京 100044)

對比了2017年版美國肝病學會《非酒精性脂肪性肝病診斷與管理指南》，2016年歐洲肝病學會、歐洲糖尿病學會和歐洲肥胖學會聯(lián)合發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病臨床實踐指南》，2010年版中華醫(yī)學會肝病學分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》以及北美兒童胃腸病、肝臟和營養(yǎng)學會聯(lián)合發(fā)布的《兒童脂肪性肝病的診斷治療》的推薦意見要點，對基本概念和分型、危險因素和篩查、診斷和評估、治療、監(jiān)測和隨訪五個方面進行對比，以供讀者在臨床實踐中參考。

非酒精性脂肪性肝?。?兒童； 成年人； 診療準則; 述評

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與肥胖相關(guān)，以胰島素抵抗為特征的慢性肝病,亦可認為是代謝綜合征在肝臟的具體表現(xiàn)，后期可發(fā)展為肝硬化及肝癌，極大地增加了中國及世界的肝病負擔。近年來世界各地陸續(xù)出臺及更新了NAFLD的診療指南，規(guī)范了成人NAFLD的診治。但是兒童NAFLD較成人有諸多不同，各級醫(yī)療機構(gòu)對兒童NAFLD的診治并不規(guī)范。為此，本文選取了2010年中華醫(yī)學會肝病學分會[1]，2016年歐洲肝病學會、歐洲糖尿病學會和歐洲肥胖學會(EASL-EASD-EASO)[2]，2017年美國肝病學會(AASLD)[3]制訂的關(guān)于NAFLD診療的最新指南，以及2017年北美兒童胃腸病、肝臟和營養(yǎng)學會(NASPGHAN)制訂的首個也是目前為止唯一一個兒童NAFLD診療指南[4]，詳細分析了國內(nèi)外成人與兒童NAFLD診療的異同，為臨床醫(yī)生提供清晰的思路。同時，也為將來制訂中國特色的兒童NAFLD的診療指南或共識提供幫助。

1 基本概念和分型

國內(nèi)外成人及兒童(<18歲)的眾多指南就NAFLD的定義已基本達成共識(表1)，指通過組織學或影像學等方法發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪過量聚集，具有一定量(>5%)肝細胞脂肪變性，并伴隨胰島素抵抗的慢性肝病的總稱，診斷需排除過量飲酒和其他繼發(fā)病因。NAFLD的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。

表1 國內(nèi)外不同指南對NAFLD的定義和分型

就不同分型的定義而言，中國指南規(guī)定：不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變>33%者為NAFL，脂肪變性未達到此程度者稱為肝細胞脂肪變。而AASLD及NASPGHAN指南認為只要證實≥5%的脂肪變性即可診斷為NAFLD，其中無明確的脂肪性肝炎改變者為NAFL，EASL-EASD-EASO指南則允許NAFL具有輕度的小葉炎癥或肝細胞氣球樣變。就NASH的定義，AASLD和EASL-EASD-EASO指南均認為脂肪變性、氣球樣變和小葉炎癥缺一不可。AASLD和EASL-EASD-EASO指南認為兒童NASH與成人相比，最大的區(qū)別在于肝細胞的氣球樣變和Mallory小體少見，但是具有較為明顯的匯管區(qū)慢性炎癥。 NASPGHAN對此進行了明確的劃分：以腺泡3區(qū)(肝小靜脈)為中心的損傷或融合模式，通常伴有氣球樣變；而以門管區(qū)(1區(qū))為中心的損傷模式通常沒有氣球樣變。另外，一種以門靜脈周圍病理損傷為主的“門靜脈優(yōu)勢NASH”也存在于部分兒童中，該類型在成人中罕見，其臨床意義尚不明確。故在診斷兒童NAFLD時，病理醫(yī)師需仔細明辨，切不可將成人的評分標準套用在兒童上，以免誤判。

2 危險因素和篩查

肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病、代謝綜合征的存在或者患有睡眠呼吸暫停綜合征、垂體功能減退均能增加成人及兒童的患病風險。而成人NAFLD可能的危險因素，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、性腺功能減退、銀屑病以及胰十二指腸切除術(shù)，在兒童人群中并未得到證實。 NASPGHAN指南特別強調(diào)了兒童NAFLD的種族/民族差異，其中高加索人、亞裔和西班牙裔兒童具有更大的患病風險。

對于具有危險因素的人群是否需要進行篩查以及如何選擇篩查方式，各版指南給出了不同的意見。AASLD指南認為由于目前NAFLD的診療方案尚不明確，且缺乏NAFLD篩查的遠期利益和成本-效益比方面的資料，暫不推薦對糖尿病或肥胖患者進行常規(guī)篩查，也不建議系統(tǒng)篩查NAFLD的家庭成員。中國指南認為對于存在代謝危險因素特點的個體，在評估心、腦、腎等器官有無損傷外，應(yīng)該常規(guī)通過肝臟酶學和(或)超聲篩查NAFLD。值得注意的是，EASL-EASD-EASO指南認為不僅需要在2型糖尿病人群中篩查NAFLD，也應(yīng)該在NAFLD人群中篩查糖尿病。對于兒童，NASPGHAN明確指出：應(yīng)當考慮對所有9～11歲的肥胖兒童(BMI ≥ P95)和存在額外風險因素或NAFLD家族史的超重兒童(P85≤BMI

3 診斷和評估

由于目前尚未發(fā)現(xiàn)完全確定、可靠的替代方法，肝活組織檢查仍然是NAFLD診斷和分型的金標準，各個指南使用的系統(tǒng)和標準不一(表2)。但是，由于肝穿刺是一項有創(chuàng)檢查，實施和操作具有一定的痛苦和風險。各版指南均認為，經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療未能明確診斷以及存在NASH和(或)晚期肝纖維化風險增加時，才考慮肝活組織檢查。而臨床診斷主要依靠病史、實驗室及影像學檢查。就脂肪變性，EASL-EASD-EASO指南認為超聲是NAFLD首選的一線影像學診斷方法，必要時可用其他血清學標志物和評分代替。AASLD指南則認為血清轉(zhuǎn)氨酶、超聲和CT等影像學檢查不能真實反應(yīng)NAFLD患者的組織學特征，其肯定了磁共振成像及質(zhì)子密度脂肪分數(shù)測定肝脂肪變的作用卻沒有做出相應(yīng)推薦。就脂肪性肝炎，二者皆不推薦臨床常規(guī)檢測血液細胞角蛋白18以區(qū)分 NAFL 和 NASH。盡管目前存在多種進展期纖維化的血清生物模型和影像學檢查方法，二者均推薦肝臟瞬時彈性成像技術(shù)幫助判斷是否發(fā)生進展性肝纖維化。由于敏感性、特異性和輻射風險等因素，NASPGHAN不建議超聲和CT作為兒童和青少年量化脂肪變性的檢查，EASL-EASD-EASO指南指出可使用聲輻射力脈沖成像、彈性測定法和血清標志物等方法幫助判斷兒童患者病情，以減少肝穿刺次數(shù)。

此外，NAFLD的診斷需排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性疾病、感染和飲酒等其他原因?qū)е碌穆愿闻K脂肪變性。AASLD指南強調(diào)對于體質(zhì)量正?；虺霈F(xiàn)低水平血清自身抗體的脂肪肝患兒應(yīng)積極排查基因突變或自身免疫相關(guān)的疾病。就過量飲酒的定義，中國的標準為男性酒精攝入量>140 g/周，女性>70 g/周，而歐美均為男性超過30 g/d，女性超過20 g/d；但是NASPGHAN中并沒有給出兒童或青少年過量飲酒或酗酒的具體界定值。

4 治療

NAFLD治療的主要目的是減輕脂肪變性、炎癥反應(yīng)和纖維化進而延緩疾病進展，改善患者生活質(zhì)量。雖然目前眾多指南對NAFLD的治療方式和標準未達成一致，但主要包括生活干預、藥物治療和手術(shù)治療三個方面。

4.1 生活干預 現(xiàn)有的指南均認為改變生活方式，通過健康飲食及增加運動量來減輕體質(zhì)量可作為NAFLD治療的一線方案。所有指南均建議降低熱量攝入。EASL-EASD-EASO和AASLD指南指出減重7%～10%左右能有效改善肝臟酶學和組織學。而NASPGHAN指南中尚未明確有意義的減重參數(shù)，但建議所有NAFLD 患兒增加中-高強度體力活動，并控制每天久坐于屏幕前的時間在2 h之內(nèi)。此外，中美指南建議所有NAFLD患者不可過量飲酒，EASL-EASD-EASO和NASPGHAN指南則認為輕-中酒精攝入不足以誘發(fā)酒精性脂肪變性，甚至與完全戒酒相比，可能有助于緩解NAFLD、NASH和肝纖維化，但仍不建議未成年人飲酒。同時NASPGHAN指南也指出二手煙暴露可增加脂肪肝的患病率，并首次提出評估NAFLD患兒家庭的二手煙暴露情況，勸阻青少年吸煙。

表2 不同指南病理評分標準

4.2藥物治療 盡管諸多生物制藥公司積極致力于研發(fā)NAFLD的治療藥物，數(shù)種藥物已進入臨床試驗并顯示出一定的效果，將來有望為脂肪肝的治療帶來更大的幫助。但是目前尚無特異性治療NAFLD的藥物獲得批準和上市。而眾多指南對各類NAFLD藥物的作用褒貶不一，對其用法和適應(yīng)證也有所不同?，F(xiàn)詳細解讀如下。

歐美指南(表3)：不推薦他汀、ω-3 脂肪酸、n-3多不飽和脂肪酸等藥物用于NAFLD和NASH的特異治療，但可用于患者血脂異常的治療，不推薦二甲雙胍、熊去氧膽酸用于NASH治療。在充分和患者溝通交代風險后可考慮使用吡格列酮和維生素E，但AASLD指南明確指出二者不可用于組織學未證實的NASH 患者，且維生素E不可用于同時患有2型糖尿病和(或)進展為肝硬化的患者。奧貝膽酸和利拉魯肽，可有效改善NASH，但均存在不良反應(yīng)，具有一定的安全隱患，故AASLD指南暫未推薦。中國指南對NAFLD的藥物治療規(guī)定較為寬松，除非存在明顯的肝損傷，NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮)以及他汀類等藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化。另外，根據(jù)病程、疾病活動度、其他合并癥以及藥物效能和價格，可以適當選用保肝藥物。療程通常需要6～12個月以上。

EASL-EASD-EASO和NASPGHAN指南均認為由于缺乏證據(jù)支持，目前尚無安全有效的藥物或補充劑治療兒童NAFLD，但AASLD指南認為在向患者說明風險和獲益后可以考慮使用維生素E(800 IU/d)。

4.3 手術(shù)治療 手術(shù)治療包括肥胖患者的減肥手術(shù)以及終末期肝病的肝移植手術(shù)。中國和EASL-EASD-EASO指南一致認為：除非患者自身不能耐受，可對生活方式改善和藥物減肥治療無效的肥胖患者進行上消化道減肥手術(shù)，進而減輕體質(zhì)量、改善代謝并發(fā)癥。AASLD指南和NASPGHAN指南則不建議以減肥手術(shù)作為NASH患者治療的標準方法，但允許符合適應(yīng)證的患者選擇手術(shù)。NASPGHAN指南對此做了詳細說明：如果NASH患兒的BMI≥35 kg /m2，同時合并2 型糖尿病、嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、特發(fā)性顱內(nèi)高血壓等其他嚴重并發(fā)癥且不伴有肝硬化，可選擇減肥手術(shù)作為治療手段。

表3 不同指南NAFLD用藥推薦

同樣的，中國、EASL-EASD-EASO指南認為伴有肝衰竭、失代償期肝硬化以及合并肝細胞癌的NASH患者可考慮進行肝移植手術(shù)治療。由于肝移植患者的整體病死率與肥胖和糖尿病有關(guān)，肝移植術(shù)前應(yīng)全面評估代謝危險因素及其并發(fā)癥，術(shù)后仍需加強代謝綜合征組分的治療，以減少NAFLD復發(fā)和提高患者的生存率。但是NASPGHAN指南未給出推薦意見。

5 監(jiān)測和隨訪

除AASLD指南外，各版指南均對NAFLD患者隨訪提出了推薦意見。中國指南詳細地闡述了隨訪的內(nèi)容，其中包括每半年測量體質(zhì)量、腰圍、血壓、肝功能、血脂和血糖，每年進行上腹部超聲檢查，定期篩查惡性腫瘤、代謝綜合征相關(guān)終末期器官病變以及肝硬化的并發(fā)癥(如肝癌和食管-胃靜脈曲張)。EASL-EASD-EASO指南則針對不同病程階段提出了不同時間的隨訪要求，建議沒有代謝風險因子惡化的NAFL患者每2～3年隨訪1次，NASH和(或)肝纖維化患者每年隨訪1次，肝硬化患者每6個月隨訪1次。肝活組織檢查可5年重復1次。

而對于NAFLD 患兒，NASPGHAN指南認為每年至少進行1次隨訪，以便監(jiān)測疾病進展并提供治療，如果出現(xiàn)新的危險因素或危險因素持續(xù)存在，如2型糖尿病、 NASH 或纖維化，可在第1次肝穿刺后的2～3年復查肝組織學檢查。同時也首次提出NAFLD患兒接種甲型肝炎、乙型肝炎肝疫苗的建議，并呼吁廣大醫(yī)療工作者關(guān)注重視NAFLD患兒的心理健康問題。

6 小結(jié)

總之，上述各指南針對不同的地區(qū)、國家和人群各有優(yōu)勢和不足，尚不能解決臨床工作中的所有問題。各級醫(yī)療工作者應(yīng)堅持原則，靈活應(yīng)對臨床中的不同問題。同時，中國兒童NAFLD的臨床試驗仍需積極、大力開展，為以后中國兒童NAFLD診療指南的撰寫提供強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

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中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2010, 26(2): 120-124.

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GuidelinesforthediagnosisandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdiseaseinchildrenandadultsinChinaandforeigncountries:comparisonandanalysis

WANGQin,WEILai.

(People′sHospital,PekingUniversity;PekingUniversityHepatologyInstitute,Beijing100044,China)

This article makes a comparative analysis of the key recommendations in Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease published by American Association for the Study of Liver Diseases in 2017, Clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease jointly published by European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, and European Association for the Study of Obesity in 2016, Guidelines for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease published by Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association in 2010, and Diagnosis and treatment of fatty liver disease in children published by North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, from the following five aspects: basic concepts and typing, risk factors and screening, diagnosis and evaluation, treatment, and monitoring and follow-up, in order to provide a reference for clinical practice.

nonalcoholic fatty liver disease； child; adult； practice guideline； editorial

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2265-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.001

2017-11-20；修回日期：2017-11-20。 作者簡介：王琴(1993-)，女，主要從事非酒精性脂肪性肝病及肝纖維化的研究。 通信作者：魏來，電子信箱：weilai@pkuph.edu.cn。

引證本文：WANG Q, WEI L. Guidelines for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adults in China and foreign countries: comparison and analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2265-2269. (in Chinese)

王琴， 魏來. 國內(nèi)外兒童與成人非酒精性脂肪性肝病診療指南的比較與解析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2265-2269.

(本文編輯：林 姣)