奧拉西坦聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療重型腦外傷的臨床觀察及其對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響

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【摘要】 目的：探討奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療急性重型顱腦損傷的臨床效果及其對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase NSE）的影響。方法：選擇福建中醫(yī)院大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的60例重型顱腦損傷患者，對照組30例給予常規(guī)方法治療14 d。治療組在對照組常規(guī)方法治療基礎(chǔ)上加用奧拉西坦注射液和鼠神經(jīng)生長因子治療14 d。觀察兩組治療前后格拉斯哥昏迷評分（GCS）、Glasgow（GOS）評分情況以及治療過程中NSE的變化情況。結(jié)果：治療組治療第7、14天GCS評分、GOS評分良好率較對照組好，治療第7天的NSE水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：奧拉西坦注射液聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療重型急性顱腦損傷具有較好的臨床效果，能夠改善預(yù)后情況，降低NSE水平，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 注射用鼠神經(jīng)生長因子； 注射用奧拉西坦； 急性顱腦損傷； 神經(jīng)元特異性烯醇化酶； 格拉斯哥昏迷評分

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.30.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）30-0001-03

The Clinical Observation of Oxiracetam with Mouse Nerve Growth Factor in the Treatment of Severe Craniocerebral Injury and Its Effect on Serum Neuronal Specific Enolase/ZHU Mei，REN Xin-hai，CHEN Xin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（30）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Oxiracetam for injection combined with Mouse Nerve Growth Factor on acute severe craniocerebral injury and its effect on the serum neuron specific enolase（NSE）.Method：Sixty patients with severe craniocerebral injury in the Affiliated Peoples Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine were selected，and 30 patients in the control group were treated with normal treatment for 14 days.The treatment group based on conventional treatment were treated with the injection of Oxiracetam and Mouse Nerve Growth Factor for 14 days.The Glasgow Coma Scale（GCS），Glasgow（GOS） score were observed before and after treatment and the change of NSE in the course of treatment was observed in the two groups.Result：The scores of GCS at the seventh and fourteenth day of the treatment and the good rate of GOS in the treatment group were better than the control group，the NSE level at the 7th day of the treatment group was lower，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Oxiracetam for injection combined with Mouse Nerve Growth Factor in the treatment of severe craniocerebral injury has better clinical efficacy，can improve the prognosis，reduce the level of NSE，which has certain clinical application value.

【Key words】 Mouse Nerve Growth Factor for injection； Oxiracetam for injection； Acute craniocerebral injury； Neuron specific enolase； Glasgow coma scale

First-authors address：The Affiliated Peoples Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350004，China

隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步，各種交通事故得到了有效控制，但是急性顱腦損傷仍然是神經(jīng)外科常見病，其中重型顱腦損傷的高致殘率、不低的致死率給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，仍然是醫(yī)療工作者及社會(huì)面對的一個(gè)共同難題，因此需要對其進(jìn)行積極地科學(xué)合理的治療，以達(dá)到減少并發(fā)癥、減輕后遺癥，促進(jìn)早日恢復(fù)的目的。而針對其病情及預(yù)后早期評估主要依賴于影像學(xué)資料及格拉斯哥昏迷評分（GCS）評價(jià)，缺乏其他客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，臨床工作者正在積極尋找其他能有效評估腦損傷嚴(yán)重度的指標(biāo)，其中血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等指標(biāo)備受臨床關(guān)注[1]。目前針對顱腦損傷的腦保護(hù)藥物的臨床療效研究中，神經(jīng)生長因子由于其對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生均具有重要生物作用而得到較多關(guān)注[2]。重型腦外傷后常存在患肢無力、記憶力衰退、智能障礙等較嚴(yán)重的后遺癥，較多研究表明奧拉西坦能夠改善腦外傷后的神經(jīng)功能缺失情況[3]。然而針對兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究較少，本研究采用奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療筆者所在醫(yī)院60例重型顱腦損傷患者，觀察其治療后的臨床效果以及其血清中NSE的變化情況。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月-2017年2月福建中醫(yī)院大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的重型顱腦損傷患者60例作為研究對象，其中男35例，女25例，平均年齡（42.13±12.43）歲，平均住院時(shí)間（22.35±7.50）d；其中腦挫裂傷（或伴硬膜下血腫）47例，硬膜外血腫8例，腦干損傷5例。按照數(shù)字列表法隨機(jī)分為對照組和治療組，每組30例，兩組患者的性別組成、年齡、病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 藥物

注射用奧拉西坦由石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1 g×4瓶/盒，產(chǎn)品批號(hào)：20131109；注射用鼠神經(jīng)生長因子由武漢海特生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：20 μg（≥9000 AU）/支，產(chǎn)品批號(hào)：20131015。

1.3 治療方法

對照組采用常規(guī)方法治療，如給予甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓、清除自由基、止血、抑酸、營養(yǎng)支持、抗感染等治療；若發(fā)現(xiàn)有手術(shù)指征，視病情予以手術(shù)治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療，取4.0 g奧拉西坦注射液加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜滴，1次/d；鼠神經(jīng)生長因子（20 μg）用2 ml注射用水溶解后肌肉注射，1次/d，兩組連續(xù)治療2周，治療期間不用其他營養(yǎng)神經(jīng)、促智藥物。

1.4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 格拉斯哥昏迷評分（GCS） 對兩組患者進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)的GCS評分，評分包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)三方面，最高分為15分表示為意識(shí)清楚；12～14分為輕度意識(shí)障礙；9～11分為中度意識(shí)障礙；8分以下為昏迷。

1.4.2 格拉斯哥預(yù)后評分（GOS） 對兩組患者經(jīng)相應(yīng)治療后進(jìn)行GOS評分，評分標(biāo)準(zhǔn)包括：恢復(fù)良好記為5分（存在殘疾，但可以正常生活），輕度殘疾記為4分（殘疾但可獨(dú)立生活，能在保護(hù)下工作），重度殘疾記為3分（清醒、殘疾，日常生活需要照料），植物生存記為2分（僅有最小反應(yīng)，如隨著睡眠/清醒周期，眼睛能睜開） ，死亡記為1分。

1.4.3 血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平 所有患者于入院當(dāng)天、次日清晨、第7天清晨空腹抽靜脈血4 ml，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測NSE，試劑使用的是羅氏試劑，按試劑說明書操作進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后GCS評分比較

兩組治療前GCS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療第7、14天，GCS評分均較治療前好轉(zhuǎn)（P<0.05），而治療組的好轉(zhuǎn)程度更明顯，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.2 治療后GOS評分情況比較

兩組治療后GOS評分比較：對照組良好率23.33%，治療組為33.33%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.3 治療前后NSE水平比較

兩組治療前NSE水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療第7天兩組NSE水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，NSE水平較低，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

急性顱腦損傷是神經(jīng)外科常見的病，其傷情復(fù)雜多變，多較嚴(yán)重，死亡率高，其中重型顱腦損傷的高致殘率、不低的致死率，多數(shù)存活下來的傷者遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響其生活和工作，也給家庭和社會(huì)帶來痛苦和沉重負(fù)擔(dān)。盡管醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，新的救治理論和救治技術(shù)的不斷突破，但重型顱腦損傷的救治仍然是神經(jīng)外科醫(yī)生的棘手問題，臨床治療中除開顱手術(shù)清除血腫、壞死腦組織降低顱內(nèi)壓外，仍需要通過藥物的漫長治療和恢復(fù)過程。針對重型顱腦外傷導(dǎo)致的較嚴(yán)重的認(rèn)知、精神、功能障礙，目前針對性的治療仍未得到明確規(guī)范，目前臨床較常用的藥物中，奧拉西坦作為一種新型的腦代謝藥物，其對腦外傷的療效國內(nèi)外已有較多的研究報(bào)道。

奧拉西坦作為新型吡咯烷酮衍生物益智藥，能迅速透過血腦屏障，抑制血小板聚集，改善腦微循環(huán)，減輕腦缺血再灌注損傷[4]；奧拉西坦通過作用于膽堿能神經(jīng)元，加速海馬及腦皮質(zhì)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激特異性的神經(jīng)通路發(fā)揮作用；通過促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，增加三磷酸腺苷（ATP）的形成與轉(zhuǎn)運(yùn)，使其蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，促進(jìn)腦組織能量代謝[5]；能夠改善神經(jīng)纖維的可塑性，加速受損皮層神經(jīng)功能的恢復(fù)，啟動(dòng)神經(jīng)功能重建，減少傷后后遺癥；奧拉西坦亦能強(qiáng)化其神經(jīng)突觸的成型性，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力；能改善癡呆患者的注意力、定向力、抽象概括和高級精神活動(dòng)等大腦的認(rèn)知和行為活動(dòng)能力。國內(nèi)學(xué)者多中心研究表明，奧拉西坦治療腦外傷引起的神經(jīng)功能缺失是有效的、安全的[6]。

神經(jīng)生長因子是一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，它對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。當(dāng)發(fā)生顱腦損傷后，外源性神經(jīng)生長因子可通過受損的血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。鼠神經(jīng)生長因子通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制形成保持其生物活性的小泡，經(jīng)軸突沿微管轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體，再經(jīng)第二信使體系的轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)一系列級聯(lián)反應(yīng)，通過對靶細(xì)胞或功能蛋白基因的表達(dá)來進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而發(fā)揮其營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)元再生的生物效應(yīng)[7]。國內(nèi)學(xué)者研究報(bào)道，鼠神經(jīng)生長因子在治療重型顱腦損傷的近期和遠(yuǎn)期療效確切，安全性較好，能明顯提高患者的GCS評分，促進(jìn)患者意識(shí)的恢復(fù)，而且其作用機(jī)制與降低血漿NSE和MBP水平有關(guān)[8]。endprint

近年來研究發(fā)現(xiàn)，NSE不僅是腦外傷后的特異性血清標(biāo)記物，反映顱腦損傷的程度，而且可以作為傷后療效和預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)[9]。NSE是參與生物體內(nèi)糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞漿中，當(dāng)發(fā)生腦外傷時(shí)，受損的神經(jīng)元發(fā)生崩解，NSE就可通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)中[10]，從而導(dǎo)致血清中的NSE升高。腦脊液與血液中NSE水平高低反映了腦神經(jīng)元受損的嚴(yán)重程度，腦組織損傷越重，NSE水平越高[11]，并且隨著腦外傷后生理病理過程的不斷演變，NSE亦呈相應(yīng)的變化，是目前較廣泛關(guān)注的診斷和評價(jià)腦外傷的特異性血清標(biāo)志物[12]。

因此，本研究采用觀察奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療重型顱腦患者的血清NES的前后變化情況，了解兩種藥物的聯(lián)合治療腦外傷NSE水平的變化情況，并通過觀察兩組治療前后格拉斯哥昏迷評分（GCS）、Glasgow（GOS）評分情況，來評價(jià)兩種藥物聯(lián)合治療重型腦外傷的臨床效果。

本研究使用奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療重型急性顱腦損傷，并觀察其療效，結(jié)果表明，兩組治療第7、14天 GCS評分均較治療前好轉(zhuǎn)（P<0.05），而治療組的好轉(zhuǎn)程度更明顯，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子的治療有效改善顱腦損傷患者的意識(shí)形態(tài)。在改善患者預(yù)后情況方面，本研究在治療后進(jìn)行GOS評分，結(jié)果顯示，治療組的良好率優(yōu)于對照組 （P<0.05）。而且，在用NSE監(jiān)測腦外傷情況方面，治療組的NSE水平與對照組治療第7天相比較明顯降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，奧拉西坦注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療重型急性顱腦損傷具有較好的臨床效果，能夠減少患者神經(jīng)功能缺失，改善預(yù)后情況，降低NSE水平，在有效保護(hù)腦組織和促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)方面具有積極的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]李玉艷，梁琳琳，劉曉勇.顱腦損傷患者腦脊液和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及髓鞘堿性蛋白水平變化及臨床意義[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（10）：1338-1340.

[2]李培建，王康，袁曉敏，等.鼠神經(jīng)生長因子治療中重度顱腦損傷的有效性和安全性[EB/OL].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志，2016，2（3）：132-135.

[3]劉卓，王倩梅，雒番陽，等.奧拉西坦治療急性重型顱腦損傷合并創(chuàng)傷性休克效果觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2016，28（10）：104-107.

[4]吳建倫.奧拉西坦治療顱腦損傷臨床效果觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2014，35（6）：1222.

[5]張微微，李小剛，王默力，等.奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的有效性及安全性[J].中華神經(jīng)科雜志，2013，46（7）：489-493.

[6]羅成義，柯以銓，徐如祥，等.注射用奧拉西坦治療顱腦損傷的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，44（2）：192-196.

[7] Kim M S，Shutov L P，Gnanasekaran A，et al.Nerve growth factor（NGF） regulates activity of nuclear factor of activated T-cells（NFAT） in neurons via the phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）-Akt-glycogen synthase kinase 3β（GSK3β） pathway[J].J Biol Chem，2014，289（45）：31349-31360.

[8]吳曉平.神經(jīng)生長因子對重型顱腦損傷患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白的影響[J].中國藥師，2013，16（7）：1046-1047.

[9]鄭超，喬陳財(cái)，唐紅軍，等.重型顱腦損傷患者血清NSE和MMPs的動(dòng)態(tài)變化及臨床意義[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，13（4）：107-110.

[10] Chiaretti A，Barone G，Riccardi R，et al.NGF，DCX，and NSE upregulation correlates with severity and outcome of head trauma in children[J].Neurology，2009，72（7）：609-616.

[11] Zandra Olivecrona，Lars-Owe D Koskinen.The release of S-100B and NSE in severe traumatic head injury is associated with APOEε4[J].Acta Neurochir，2012，154（4）：675-680.

[12]李俊，劉紅朝，張剛利，等.重型顱腦損傷患者血清NSE檢測及其臨床意義[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，40（2）：225-228.

（收稿日期：2017-06-11）endprint