• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    脊肌萎縮癥合并I型呼吸衰竭1例臨床及家系基因分析☆

    2017-12-14 03:15:37張麗丹徐玲玲梁玉堅黃雪瓊程玉才裴瑜馨張成唐雯
    中國神經(jīng)精神疾病雜志 2017年9期
    關(guān)鍵詞:肌萎縮雜合肌無力

    張麗丹 徐玲玲 梁玉堅 黃雪瓊程玉才 裴瑜馨 張成 唐雯○☆

    脊肌萎縮癥合并I型呼吸衰竭1例臨床及家系基因分析☆

    張麗丹*徐玲玲*梁玉堅*黃雪瓊*程玉才*裴瑜馨*張成**唐雯*○☆

    脊髓性肌萎縮癥合并呼吸衰竭1型 家系分析IGHMBP2基因

    脊肌萎縮癥合并I型呼吸衰竭 (spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1,SMARD1)是一種常染色體隱性遺傳性疾病,該病非常罕見,至今全世界已報告60余例,而我國僅有1例報告。致病基因位于常染色體11q13.3的免疫球蛋白μ結(jié)合蛋白2 (immunoglobulin μbinding protein 2,IGHMBP2)基因,其發(fā)病主要與脊髓前角的α運動神經(jīng)元受損有關(guān),但至今詳細的發(fā)病機制仍不明確[1-2]。大多數(shù)SMARD1患兒出生時四肢肌力、肌張力基本正常,常于出生后6周至6個月突然出現(xiàn)對稱性四肢肌無力,遠端重于近端、下肢重于上肢,膈肌麻痹合并呼吸窘迫,甚至呼吸衰竭需要呼吸機支持,也可出現(xiàn)外周神經(jīng)感覺異常及自主神經(jīng)功能紊亂。該疾病與其他嬰幼兒期神經(jīng)源性和肌源性疾病極相似,容易誤診或漏診。而且該病預(yù)后差,大部分患兒死于1歲左右,僅極少部分患兒存活[3-5]。本文首次報道1例SMARD1患兒兩個新的突變點,進行該疾病的家系分析,并結(jié)合相關(guān)文獻,探討診斷及治療問題,以警示臨床醫(yī)生。

    1臨床資料

    1.1發(fā)病情況 患兒 女,5個月,因“哭聲弱5個月,雙下肢乏力3個月余,呼吸困難15 d”于 2015年 4月9號入院。生后2 d,家長發(fā)現(xiàn)患兒哭聲弱、吸吮無力,當(dāng)時四肢可抬高,但生后6周出現(xiàn)四肢肌無力、足下垂(圖1A),即到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,考慮脊髓性肌萎縮癥 (spinal muscular atrophy,SMA),予激素、丙種球蛋白聯(lián)合治療,但效果欠佳,四個半月時開始出現(xiàn)呼吸窘迫,需要呼吸機輔助通氣到廣州市婦女兒童醫(yī)療中心住院。當(dāng)時雙上肢肌力近端3~4級,遠端2級,雙下肢肌力近端2級,遠端 1級,均伴有肌張力低下。3個月時胸片提示右側(cè)膈肌明顯上抬(圖2A)。4個月時頭顱及脊柱MRI未見明顯異常。染色體微陣列分析顯示分別在染色體13q14.11和 14q32.33上出現(xiàn)400 Kb和462 Kb出現(xiàn)重排,但該重排未在數(shù)據(jù)庫DGV,DECIPHER和 ISCA中找到,提示無明確的臨床意義。肌肉活檢提示肌纖維成束排列,部分肌纖維明顯萎縮,考慮SMA (圖3),但運動神經(jīng)存活基因1 (survival of motor neuron 1,SMN1)缺失檢測陰性。由于患兒原發(fā)病疑難復(fù)雜及反復(fù)撤機困難轉(zhuǎn)入我院PICU。

    患兒為G1P1,足月兒,順產(chǎn)出生,過程順利,出生體重3 kg,身長49 cm,父母體健,非近親結(jié)婚。母孕期體健,家族史無特殊。

    1.2體格檢查 體溫37.8℃,呼吸50次/min,脈搏128次/min,血壓 98/69 mm Hg,身高 60 cm,體重 8 kg,頭圍 40 cm。帶氣管插管呼吸機轉(zhuǎn)入,神志清,營養(yǎng)狀態(tài)欠佳,精神運動發(fā)育均落后于同齡正常兒童。全身皮膚黏膜無皮疹、色素沉著,全身淺表淋巴結(jié)未捫及。全身汗多,額頭、掌心為著。雙側(cè)眼瞼無下垂,眼球運動無受限。雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏。伸舌居中,舌體粗大,舌尖震顫。兩側(cè)鼻唇溝等深。頸軟,無抵抗,頸肌無力,抬頭困難。胸廓無畸形,雙肺呼吸音粗,可聞及細濕性啰音。心律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,無心包摩擦音。腹部平軟,肝脾肋下未觸及。雙上肢肌力近端3級,遠端2級;雙下肢肌力近端2級,遠端1級。四肢肌張力明顯降低。雙手指關(guān)節(jié)攣縮(圖1B、C),余關(guān)節(jié)未見攣縮。雙足下垂。雙側(cè)腹壁反射存在,膝反射弱,跟腱反射消失,踝陣攣陰性。雙側(cè)Oppenheim’s征 、Babinski’s 征 、Chaddock’s 征 和 Gordon’s 征 均 陰 性 ;Kenig’s征、Brudzinski’s征均陰性。

    1.3輔助檢查

    1.3.1實驗室檢查 血常規(guī)、生化、腎功能、肝功能、體液免疫、凝血功能、乳酸、血尿氨基酸及有機酸、α-葡萄糖苷酶均正常,僅肌酸激酶(CK)及乳酸脫氫酶輕度升高。多次血氣分析結(jié)果提示PO2<60 mm Hg。

    1.3.2影像學(xué)檢查 下肢平片提示小腿腓腸肌肌肉組織比正常明顯減?。▓D2B)。

    圖1 患兒下肢和手。(A)下肢遠端肌無力、足下垂;(B,C)手指攣縮

    1.3.3心電圖 竇性正常心率。

    1.3.4肌肉活檢病理 外院肌肉活檢病理片送至我院病理科會診,考慮SMA與先天性肌肉疾病相鑒別,建議基因檢測(圖 3)。

    圖3 腓腸肌的組織病理學(xué)圖片。(A)HE染色 (100×);(B)HE染色 (200×);(C)HE染色 (400×),均可見肌肉纖維大小不一和萎縮,偶見玻璃變性,提示神經(jīng)源性損害

    1.4診斷與治療 根據(jù)該患兒出生時四肢肌力、肌張力基本正常,于出生后6周突然出現(xiàn)對稱性四肢肌無力,遠端重于近端、下肢重于上肢,逐漸出現(xiàn)呼吸窘迫,最后呼吸衰竭需要呼吸機支持,胸片提示膈肌麻痹,腓腸肌病理提示神經(jīng)源性損害,因此我們開始考慮SMARD1,患兒及其父母進行外顯子基因測序,發(fā)現(xiàn)患兒IGHMBP2基因存在兩個雜合突變點c.607G>C和 c.1418+5 G>A,患兒爸爸攜帶IGHMBP2基因的雜合突變點c.607G>C,患兒媽媽攜帶IGHMBP2基因的雜合突變點c.1418+5 G>A,但這兩個突變點均未有報道,為了進一步證實,患兒父母的兄弟姐妹、患兒爺爺奶奶及外公外婆也進行外顯子基因測序,發(fā)現(xiàn)患兒爺爺攜帶IGHMBP2基因的雜合突變點c.607G>C,患兒外公攜帶IGHMBP2基因的雜合突變點c.1418+5 G>A,結(jié)果可見,IGHMBP2基因的雜合突變點c.607G>C通過患兒爺爺遺傳給患兒爸爸,IGHMBP2基因的雜合突變點c.1418+5 G>A通過患兒外公遺傳給患兒媽媽,不幸的是,患兒遺傳了其父母的這兩個突變點而發(fā)?。▓D4),最后患兒11個半月大時因呼吸衰竭死亡。

    圖4SMARD1患兒及其家庭成員的家系分析圖和IGHMBP2基因測序結(jié)果。(A)SMARD1患兒及其家庭成員的家系分析圖;(B)(a)錯義突變c.607G>C;(b)剪接突變 c.1418+5 G>A。 I-爺爺,II-外公,Ⅲ-爸爸,Ⅳ-媽媽,Ⅴ和Ⅵ-患兒

    2討論

    SMARD1是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳性疾病,典型的臨床癥狀表現(xiàn)為出生體重低、哭聲弱、吸奶無力、生長發(fā)育落后、對稱性四肢肌無力(遠端重于近端、下肢重于上肢)、腱反射消失、膈肌麻痹引起呼吸窘迫甚至呼吸衰竭等。包括典型的嬰兒型和少年型SMARD1,大多數(shù)在嬰兒時期發(fā)病,嬰兒型SMARD1臨床表現(xiàn)各異,從臥床不起到完全不需要輪椅活動自如的患兒[8]。目前僅有數(shù)例罕見的少年型SMARD1報道[9-10],相比嬰兒型SMARD1,少年型SMARD1臨床表現(xiàn)更輕些,遲發(fā)的呼吸衰竭和足下垂極少見,這可能與IGHMBP2蛋白酶的活性更高有關(guān)[8,11]。

    本例患兒3個月時尚未需要呼吸機支持,當(dāng)時胸部X線平片發(fā)現(xiàn)右側(cè)膈肌比左側(cè)抬高3個肋間隙,已提示膈肌麻痹征象,但容易被認為可能合并膈肌膨出,未引起臨床醫(yī)生的足夠重視。雖未進行膈肌的肌電圖檢查證實膈肌麻痹,但回顧性分析本例,考慮患兒當(dāng)時已可能發(fā)生膈肌麻痹。后轉(zhuǎn)入我科,再結(jié)合患兒生后哭聲弱、吸吮無力、遠端重于近端的肢體肌無力、手指出現(xiàn)特征性的脂肪墊以及小腿X線平片提示小腿腓腸肌萎縮,考慮SMARD1,實施IGHMBP2基因檢測,并進行家系分析,最終確診為SMARD1。

    SMARD1發(fā)病與IGHMBP2基因突變有關(guān)。IGHMBP2基因包含15個外顯子、編碼993個氨基酸和4個區(qū)域(腺苷三磷酸酶(ATP)區(qū)、單鏈核酸結(jié)合R3H域、DEXDc命名域和鋅指區(qū))[12-13]。研究表明IGHMBP2蛋白是個多功能蛋白,可影響多方面的細胞功能,包括轉(zhuǎn)錄、重組、復(fù)制、RNA核內(nèi)編輯及細胞質(zhì)內(nèi)翻譯[14-16]。雖該蛋白核心作用未完全明確,但研究提示大多數(shù)IGHMBP2致病突變基因削弱了其RNA依賴的ATP酶活性,除了c.1478 c>T(p.T493I)突變是降低IGHMBP2蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)水平以外[11]。這說明了IGHMBP2致病突變基因通過降低酶活性或IGHMBP2穩(wěn)態(tài)水平和減弱RNA解螺旋的能力而致病。尋找SMARD1基因突變點是為以后實施精準(zhǔn)的基因治療提供理論基礎(chǔ),因此,首先要完善SMARD1基因突變數(shù)據(jù)。SMARD1基因數(shù)據(jù)庫(萊頓數(shù)據(jù)庫)列出所有已經(jīng)發(fā)表的IGHMBP2基因突變點,為遺傳咨詢提供有用信息(www.dmd.nl)。至今,全世界發(fā)現(xiàn)170多個IGHMBP2基因突變位點。IGHMBP2基因突變主要包括純合子和雜合子突變,分布在IGHMBP2基因15個外顯子,更常見位于外顯子10和外顯子12,而且在外顯子12更容易出現(xiàn)c.1730 T>C(p.L577P)錯義突變,在外顯子10更容易出現(xiàn)c.1478C>T(p.Thr493Ile)錯義突變和c.1488C>A(p.C496X)無義突變[17]。至今除IGHMBP2基因第四外顯子,其余的外顯子突變均有報道。本文患兒c.607G>C(p.A203P)錯義突變位于IGHMBP2基因第五外顯子,而c.1418+5 G>A剪切區(qū)突變點位于第九個內(nèi)含子。至今這兩個全新的突變點均未有報道,而我國僅報道過1例4歲10個月SMARD1女性患兒[18]??偨Y(jié)部分較有代表性文獻(表1),發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患兒出生后1個月至5個月突然出現(xiàn)對稱性四肢肌無力,6個月內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫,絕大多數(shù)均出現(xiàn)膈肌上抬或麻痹,多數(shù)在1歲內(nèi)死亡,有少部分存活,而存活患者肌無力及呼吸窘迫癥狀較輕。

    那么,突變類型和表型之間有沒有相關(guān)性?2001年ABDULAZI[19]首次在6個不同的SMARD1家庭中發(fā)現(xiàn)IGHMBP2基因突變與SMARD1的表型有關(guān)。有趣的是,SMARD1表型卻存在很大的變異性。最近一項研究提示,在10例SMARD1患者中,存在純合突變的患者比雜合突變表現(xiàn)出更嚴重的表型[20]。然而,關(guān)于突變類型和表型之間的關(guān)系至今尚未定論,而在本文表1中也沒有發(fā)現(xiàn)它們的相關(guān)性。亦未在不同突變類型的患者中觀察到臨床的差異。

    此外,值得注意的是,SMARD1患兒必須與嬰幼兒期神經(jīng)源性骨骼肌損傷引起的肌無力、呼吸窘迫、呼吸衰竭的其他疾病相鑒別。比如嬰兒型脊髓性肌萎縮I型(SMAI型)[21],SMA伴腦橋小腦發(fā)育不全、SMA伴關(guān)節(jié)攣縮與骨折、SMA伴肌陣攣癲等。這些疾病的共同病理特點為脊髓的前角細胞受損,臨床表現(xiàn)為四肢弛緩性癱瘓,肌電圖提示骨骼肌的神經(jīng)源性損害,但肌無力表現(xiàn)以肢體近端為著。此外,SMAI型患兒可檢出SMN1第7、8外顯子缺失;SMA伴腦橋小腦發(fā)育不全患兒頭顱影像學(xué)檢查可見特征性腦橋小腦發(fā)育不良;SMA伴關(guān)節(jié)攣縮與骨折患兒可見肢體長骨的多發(fā)性骨折;SMA伴肌陣攣癲患兒的腦電圖顯示特征性異常放大波。

    表1部分SMARD1患者的臨床及基因突變數(shù)據(jù)

    目前,SMARD1暫無有效的治療策略,預(yù)后較差。IGHMBP2基因檢測是早期診斷、治療以及產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前診斷的關(guān)鍵,及時處理呼吸窘迫、呼吸衰竭和預(yù)防呼吸道感染是延長SMARD1患兒生存期的重要辦法。為更深入認識和治療該罕見疾病,至今已投入很多臨床前期研究。如基因靶向和干細胞治療已取得較大的發(fā)展[22,23]。令人興奮的是一些實驗表明在癥狀出現(xiàn)前進行基因治療更有效,而在癥狀出現(xiàn)后進行干細胞移植可發(fā)揮積極作用[17]。然而,這些臨床前研究只是初步的,仍需更進一步地深入研究,盡早實現(xiàn)基因精準(zhǔn)治療。

    [1]VANDERPOL WL,TALIM B,PITT M,et al.190 th ENMC international workshop:Spinal muscular atrophy with respiratory distress/distal spinal muscular atrophy type 1:11-13 May 2012,Naarden,The Netherlands [J].Neuromuscul Disord,2013,23(7):602-609.

    [2]TACHI N,KIKUCHI S,KOZUKA N,et al.A new mutation of IGHMBP2 gene in spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1[J].Pediatr Neurol,Apr;32(4):288-290.

    [3]ECKART M,GUENTHER UP,IDKOWIAK J,et al.The natural course of infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type1(SMARD1)[J].Pediatrics,2012,129(1):148-156.

    [4]APPLETON RE,HUBNER C,GROHMANN K,et al.Congenital peripheral neuropathy presenting as apnoea and respiratory insufficiency:spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1(SMARD1)[J].Dev Med Child Neurol,2004,46(8):576.

    [5]PIERSON TM,TART G,ADAMS D,et al.Infantile-onset spinal muscular atrophy with respiratory distress-1 diagnosed in a 20-year-old man[J].Neuromuscul Disord,2011,21(5):353-355.

    [6]MELLINS RB,HAYS AP,GOLD AP,et al.Respiratory distress as the initial manifestation of Werdnig-Hoffmann disease[J].Pediatrics,1974,53(1):33-40.

    [7]ZERRES K,RUDNIK SS.93rd ENMC international workshop:non-5q-spinal muscular atrophies(SMA)—clinical picture(6-8 April 2001,Naarden,The Netherlands)[J].Neuromuscul Disord,2003,13(2):179-183.

    [8]MARK JH,CHERYL L,ANN OH.Growing up with spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD1)[J].Neuromuscular Disorders,2015,25(2):169-171.

    [9]GUENTER UP,HANDOKO L,VARON R,et al.Clinical variability in distal spinal muscular atrophy type 1(DSMA1):determination of steadystate IGHMBP2 protein levels infive patients with infantile and juvenile disease[J].J Mol Med,2009,87(2):31-41.

    [10]KAINDL AM,Guenther UP,RUDNIK SS,et al.Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1(SMARD1)[J].J Child Neurol,2008,23(2):199-204.

    [11]JEDRZEJOWSKA M,MADEJ P,FIDZIANSKA A,et al.Severe phenotypes of SMARD1 associated with novel mutations of the IGHMBP2geneandnucleardegenerationofmuscleand Schwann cells[J].Eur J Paediatr Neurol,2014,18(2):183-192.[12]MAJID A,TALAT K,COLIN L,et al.Heterogeneity in spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 [J].J Pediatr Neurosci,2012,7(3):197-199.

    [13]ECKART M,GUENTHER UP,IDKOWIAK J,et al.The natural course of infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1(SMARD1)[J].Pediatrics,2012,129(1):148-156.

    [14]LIEPINSH E,LEONCHIKS A,SHARIPO A,et al.Solution structure of the R3H domain from human Smubp-2 [J].J.Mol.Biol,2003,326(1):217-223.

    [15]MIAO M,CHAN S,FLETCHER G,et al.The rat ortholog of the presumptive flounder antifreeze enhancer-binding protein is a helicase domain-containing protein [J].Eur.J.Biochem,2000,267:7237-7245.

    [16]PLANELL S,SCHROEDER D,RODICIO M,et al.Biochemical and genetic evidence for a role of IGHMBP2 in the translational machinery[J].Hum.Mol.Genet,2009,18(12):2115-2126.

    [17]FRANCESCA P,PAOLA R,FRANCESCA M,et al.The wide spectrum of clinical phenotypes of spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1:A systematic review [J].Journal of the Neurological Sciences,2014,346(1-2):35-42.

    [18]麥嘉卉,馬偉科,韓春錫,等.脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1型1例回顧性研究 [J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)雜志,2015,23(3):280-286.

    [19]ABDULAZIZ AL,SAMAN A,TOMOUM H.Infantile spinalmuscular atrophy with respiratory distress type 1:a case report[J].J Child Neurol, 2010,25(6):764-769.

    [20]STALPERS XL,VERRIPS A,POLLTHE BT,et al.Clinical and mutational characteristics of spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 in The Netherlands[J].Neuromuscul Disord,2013,23(6):461-468.

    [21]BAUGHN J,GERSHAN W,RAO A.Noisy breathing and hemidiaphragm paralysis progressing to respiratory failure in an infant[J].Pediatr Pulmonol,2011,46(8):817-819.

    [22]CORTI S,NIZZARDO M,NARDINI M,et al.Motoneuron transplantation rescues the phenotype of SMARD1(spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1)[J].J Neurosci,2009,29(38):11761-11771.

    [23]CORTI S,LOCATELLI F,PAPADIMITRIOU D,et al.Transplanted ALDHhiSSClo neural stem cells generate motor neurons and delay disease progression of nmd mice,an animal model of SMARD1[J].Hum Mol Genet,2006,15(2):167-187.

    描述統(tǒng)計檢驗結(jié)果需注意的問題

    論文描述統(tǒng)計檢驗結(jié)果時,應(yīng)注意以下問題:

    1.P值指零假設(shè)成立的前提下,出現(xiàn)目前樣本數(shù)據(jù)對應(yīng)的統(tǒng)計量(如t值、F值、χ2值等)乃至更極端數(shù)值的概率。因此,描述統(tǒng)計檢驗結(jié)果時應(yīng)給出統(tǒng)計量(如t值、F值、χ2值等)和P值。

    2.目前統(tǒng)計分析軟件已可以計算精確的P值,文中應(yīng)報告精確的P值。當(dāng)P值過小,統(tǒng)計軟件輸出結(jié)果P值為“0.000”,是因為目前小數(shù)位數(shù)不足以顯示有效數(shù)字,在文中描述結(jié)果應(yīng)寫為“P<0.001”或“P<0.01”。

    3.當(dāng)P<0.05時,其統(tǒng)計學(xué)含義為可以拒絕零假設(shè),因此可以得到“組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(significant difference)”的結(jié)論,而不譯作“有顯著差異”。更不能因為P值較小,如P<0.01,而稱“差異非常顯著”。

    10.3969/j.issn.1002-0152.2017.09.013

    ☆ 2010年國家臨床重點??平ㄔO(shè)項目(編號:2011-872);廣東省科技計劃基金(編號:2013B021800276);廣州市科技計劃基金(編號:201510010148

    * 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院PICU(廣州,510080)

    **中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣州,510080)

    ○☆ 通信作者(E-mail:tangwen@mail.sysu.edu.cn)

    2016-10-25)

    李立)

    猜你喜歡
    肌萎縮雜合肌無力
    甘藍型油菜隱性上位互作核不育系統(tǒng)不育系材料選育中常見的育性分離及基因型判斷
    種子(2021年3期)2021-04-12 01:42:22
    中醫(yī)藥治療重癥肌無力系統(tǒng)評價的再評價
    以肌無力為首發(fā)癥狀的肺內(nèi)結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤PET/CT顯像一例
    “脾主肌肉”在治療ICU獲得性肌無力中的應(yīng)用
    Titin抗體檢測在重癥肌無力并發(fā)胸腺瘤診斷中的價值
    從翻譯到文化雜合——“譯創(chuàng)”理論的虛涵數(shù)意
    額顳葉癡呆伴肌萎縮側(cè)索硬化1例
    肌萎縮側(cè)索硬化癥的重復(fù)電刺激研究
    雄激素可調(diào)節(jié)的腎臟近端腎小管上皮細胞靶向雜合啟動子的優(yōu)化
    個體基因雜合度對山西白豬體重和體尺性狀的影響
    内射极品少妇av片p| 欧美高清成人免费视频www| 91狼人影院| 永久网站在线| 亚洲精品色激情综合| 性插视频无遮挡在线免费观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩视频在线欧美| 欧美精品一区二区大全| 欧美精品国产亚洲| 国产亚洲精品久久久com| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久鲁丝午夜福利片| 只有这里有精品99| 18禁在线播放成人免费| 干丝袜人妻中文字幕| 看片在线看免费视频| 免费观看在线日韩| 亚洲怡红院男人天堂| 校园人妻丝袜中文字幕| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久久久久久久久成人| 欧美bdsm另类| 久久综合国产亚洲精品| 成人二区视频| 高清视频免费观看一区二区 | 婷婷六月久久综合丁香| 插阴视频在线观看视频| 久久久精品大字幕| 中文亚洲av片在线观看爽| 五月伊人婷婷丁香| 国产黄色小视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产成人a区在线观看| 波野结衣二区三区在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 久久亚洲国产成人精品v| 日韩一本色道免费dvd| 少妇的逼好多水| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲人成网站高清观看| 日本黄大片高清| 美女黄网站色视频| 国产淫片久久久久久久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产高清不卡午夜福利| 国产男人的电影天堂91| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲人成网站在线播| 岛国毛片在线播放| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 日韩国内少妇激情av| av在线观看视频网站免费| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 欧美精品国产亚洲| 久99久视频精品免费| 99热精品在线国产| 村上凉子中文字幕在线| 天天躁日日操中文字幕| 日本一本二区三区精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成年女人永久免费观看视频| 国产视频内射| 亚洲成色77777| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲综合精品二区| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲av免费在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 成人午夜精彩视频在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 六月丁香七月| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲国产欧美人成| 少妇熟女欧美另类| 少妇高潮的动态图| 亚洲精品色激情综合| 好男人在线观看高清免费视频| 国产免费又黄又爽又色| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 欧美成人a在线观看| 国产久久久一区二区三区| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产av不卡久久| 久久久国产成人免费| 免费人成在线观看视频色| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久久久久国产a免费观看| 国产美女午夜福利| 亚洲,欧美,日韩| av国产免费在线观看| 欧美激情在线99| 高清毛片免费看| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲国产精品专区欧美| 欧美色视频一区免费| 国产在线男女| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲成人av在线免费| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 看黄色毛片网站| 只有这里有精品99| 国产精品久久视频播放| 天堂网av新在线| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产精品日韩av在线免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 91精品一卡2卡3卡4卡| 91aial.com中文字幕在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 精品久久久久久久久久久久久| 小说图片视频综合网站| 国产精品日韩av在线免费观看| 桃色一区二区三区在线观看| av天堂中文字幕网| АⅤ资源中文在线天堂| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 一个人看视频在线观看www免费| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| videossex国产| av在线老鸭窝| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 99热精品在线国产| 午夜a级毛片| 最近手机中文字幕大全| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲怡红院男人天堂| 男人和女人高潮做爰伦理| 99久久精品一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精品久久久久久av不卡| 国产精品野战在线观看| 午夜a级毛片| 毛片女人毛片| 亚洲欧美日韩东京热| 99久久精品热视频| 国产精品久久久久久精品电影小说 | av免费在线看不卡| 熟女人妻精品中文字幕| 女人久久www免费人成看片 | 久久久久国产网址| 欧美精品国产亚洲| 久久久国产成人精品二区| 国产毛片a区久久久久| 高清日韩中文字幕在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 伦理电影大哥的女人| 我的女老师完整版在线观看| 能在线免费观看的黄片| 免费无遮挡裸体视频| 久久久久久久久久黄片| 少妇熟女欧美另类| 亚洲中文字幕日韩| 日本爱情动作片www.在线观看| 又爽又黄a免费视频| 国产爱豆传媒在线观看| 久久6这里有精品| 丝袜喷水一区| 日本与韩国留学比较| av卡一久久| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品国产三级专区第一集| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲人成网站高清观看| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久久国产网址| 欧美性猛交黑人性爽| 午夜福利成人在线免费观看| 日韩精品青青久久久久久| av在线播放精品| 99久久成人亚洲精品观看| 国产亚洲精品av在线| 午夜福利在线观看吧| 日韩 亚洲 欧美在线| 晚上一个人看的免费电影| 91狼人影院| 两个人的视频大全免费| 美女黄网站色视频| 好男人视频免费观看在线| 免费在线观看成人毛片| 高清毛片免费看| 亚洲,欧美,日韩| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产精品三级大全| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久99久视频精品免费| 极品教师在线视频| 国产在线男女| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲精品,欧美精品| 麻豆国产97在线/欧美| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 免费看av在线观看网站| 青春草视频在线免费观看| 欧美区成人在线视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 欧美zozozo另类| 极品教师在线视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 我的老师免费观看完整版| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲不卡免费看| 麻豆成人av视频| 免费观看a级毛片全部| 69人妻影院| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产高潮美女av| 九九热线精品视视频播放| 最后的刺客免费高清国语| 午夜精品一区二区三区免费看| 男女啪啪激烈高潮av片| 免费在线观看成人毛片| 国产亚洲精品av在线| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久精品综合一区二区三区| 久久久色成人| 午夜视频国产福利| 成人毛片60女人毛片免费| 国产亚洲91精品色在线| 毛片一级片免费看久久久久| 99热这里只有是精品50| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品三级大全| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩视频在线欧美| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲av福利一区| 99在线视频只有这里精品首页| 久久久久久久亚洲中文字幕| 精品一区二区三区人妻视频| 国产av不卡久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 熟女电影av网| 嫩草影院入口| 看免费成人av毛片| 综合色丁香网| 国产成人午夜福利电影在线观看| 天堂√8在线中文| 精品久久久久久成人av| 国产真实伦视频高清在线观看| av女优亚洲男人天堂| 一个人看的www免费观看视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产精品福利在线免费观看| 三级毛片av免费| 熟女电影av网| 欧美激情在线99| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲av福利一区| av线在线观看网站| www日本黄色视频网| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产成人精品久久久久久| 亚洲国产精品成人综合色| 国产精品不卡视频一区二区| 97超视频在线观看视频| 在线播放国产精品三级| 26uuu在线亚洲综合色| 久久精品夜色国产| 日本免费一区二区三区高清不卡| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产一级毛片在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 亚洲成色77777| 免费看美女性在线毛片视频| 免费av观看视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产在视频线在精品| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产免费福利视频在线观看| 一级毛片我不卡| 少妇高潮的动态图| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产毛片a区久久久久| 男女国产视频网站| 午夜视频国产福利| 久久精品综合一区二区三区| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品一及| 别揉我奶头 嗯啊视频| av在线观看视频网站免费| 国产真实乱freesex| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 夫妻性生交免费视频一级片| 久久6这里有精品| 高清视频免费观看一区二区 | 少妇熟女欧美另类| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久久色成人| 99视频精品全部免费 在线| 一二三四中文在线观看免费高清| 大香蕉久久网| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 岛国毛片在线播放| 日韩av在线大香蕉| 白带黄色成豆腐渣| 一二三四中文在线观看免费高清| 99久久九九国产精品国产免费| 舔av片在线| 成人午夜精彩视频在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费观看精品视频网站| 天堂√8在线中文| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲av免费在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲综合色惰| 丝袜喷水一区| av免费在线看不卡| 久久久a久久爽久久v久久| 精品久久久久久电影网 | 五月玫瑰六月丁香| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 高清毛片免费看| 26uuu在线亚洲综合色| 国产一级毛片在线| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品伦人一区二区| www日本黄色视频网| 女人被狂操c到高潮| 免费看a级黄色片| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 久久久久久九九精品二区国产| 毛片女人毛片| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲四区av| 亚洲中文字幕日韩| 一本一本综合久久| 久久久久久九九精品二区国产| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚洲综合精品二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 禁无遮挡网站| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲最大成人手机在线| 日本黄大片高清| 一区二区三区四区激情视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 免费看a级黄色片| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲四区av| 欧美日本视频| 亚洲精品成人久久久久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 深夜a级毛片| 午夜福利视频1000在线观看| 久久久精品大字幕| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲国产欧洲综合997久久,| 水蜜桃什么品种好| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲av免费在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲av.av天堂| 国产 一区 欧美 日韩| 国产成人91sexporn| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲av.av天堂| 久久久a久久爽久久v久久| 久久久久久久久久黄片| 久久久精品大字幕| 色综合站精品国产| 国产亚洲精品av在线| 超碰av人人做人人爽久久| 日韩国内少妇激情av| 深爱激情五月婷婷| 一个人看视频在线观看www免费| 天美传媒精品一区二区| 黄色一级大片看看| 美女内射精品一级片tv| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 午夜福利在线观看免费完整高清在| 毛片一级片免费看久久久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 午夜免费激情av| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲最大成人手机在线| 中文字幕av成人在线电影| 国产中年淑女户外野战色| 久久久久久九九精品二区国产| 三级毛片av免费| 国产三级在线视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久精品国产自在天天线| 亚洲不卡免费看| 日日撸夜夜添| 可以在线观看毛片的网站| 丰满乱子伦码专区| 国产探花极品一区二区| 久久午夜福利片| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 国产综合懂色| 国产黄a三级三级三级人| 午夜免费男女啪啪视频观看| 青青草视频在线视频观看| 黄色配什么色好看| 日韩高清综合在线| 大话2 男鬼变身卡| 少妇熟女欧美另类| 黄片wwwwww| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲18禁久久av| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美性感艳星| 国产精品一区二区在线观看99 | 桃色一区二区三区在线观看| 午夜a级毛片| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 搞女人的毛片| 日韩欧美精品免费久久| 日本黄大片高清| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 老司机福利观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 丝袜喷水一区| 国产视频首页在线观看| 精品酒店卫生间| 亚洲国产最新在线播放| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产一级毛片在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 日韩高清综合在线| 国产爱豆传媒在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 少妇丰满av| 丝袜喷水一区| or卡值多少钱| 少妇高潮的动态图| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲精品自拍成人| 成人亚洲精品av一区二区| 国产私拍福利视频在线观看| 秋霞伦理黄片| 一夜夜www| 亚洲成色77777| 1024手机看黄色片| 亚洲乱码一区二区免费版| 内地一区二区视频在线| 久久精品影院6| 中文资源天堂在线| 国产精品久久久久久av不卡| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 级片在线观看| 久久久精品94久久精品| 天天一区二区日本电影三级| 国产精华一区二区三区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 成年av动漫网址| 国产一区亚洲一区在线观看| 97超碰精品成人国产| 日韩av在线大香蕉| 麻豆久久精品国产亚洲av| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 卡戴珊不雅视频在线播放| av.在线天堂| 最近2019中文字幕mv第一页| 少妇丰满av| 久久久精品大字幕| 综合色丁香网| 亚洲中文字幕日韩| 青春草国产在线视频| 亚洲怡红院男人天堂| 国产精品电影一区二区三区| 久久99热这里只频精品6学生 | 国产免费视频播放在线视频 | 男女边吃奶边做爰视频| 九草在线视频观看| 1024手机看黄色片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲成色77777| 人妻少妇偷人精品九色| 日本午夜av视频| 99热这里只有是精品50| 深爱激情五月婷婷| 亚洲中文字幕日韩| 成年免费大片在线观看| www.色视频.com| 可以在线观看毛片的网站| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 青春草国产在线视频| 久久久成人免费电影| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美激情在线99| 成人毛片60女人毛片免费| 久久草成人影院| 国产高清视频在线观看网站| 特级一级黄色大片| 午夜精品在线福利| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲国产高清在线一区二区三| 青春草国产在线视频| 亚洲av男天堂| 亚洲无线观看免费| 禁无遮挡网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 搡老妇女老女人老熟妇| 欧美三级亚洲精品| 91精品国产九色| 国产男人的电影天堂91| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 2021少妇久久久久久久久久久| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲不卡免费看| 久久久久久大精品| 最近中文字幕2019免费版| 久久人人爽人人片av| 99热网站在线观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 一级毛片我不卡| 日本与韩国留学比较| 男女那种视频在线观看| 久久99热这里只频精品6学生 | 最后的刺客免费高清国语| 国产亚洲5aaaaa淫片| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品女同一区二区软件| 永久网站在线| 一级av片app| 国产av不卡久久| 伦理电影大哥的女人| 亚洲人与动物交配视频| 99热网站在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 99久久精品国产国产毛片| 91av网一区二区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 男女啪啪激烈高潮av片| 级片在线观看| 日本免费a在线| 国产极品精品免费视频能看的| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久鲁丝午夜福利片| 久久久国产成人免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18+在线观看网站| 一本久久精品| av国产免费在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 国产真实伦视频高清在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 日韩欧美 国产精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 在线天堂最新版资源| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲成人av在线免费| 女人被狂操c到高潮| 九色成人免费人妻av| 波野结衣二区三区在线| 久久精品久久久久久久性| 亚洲综合色惰| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 看非洲黑人一级黄片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日韩高清综合在线| av免费观看日本| 波多野结衣巨乳人妻| 最近手机中文字幕大全| 欧美日韩精品成人综合77777| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日本一二三区视频观看| 色噜噜av男人的天堂激情| kizo精华| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲美女视频黄频| 中国美白少妇内射xxxbb| 99在线视频只有这里精品首页| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品99久久久久久久久| 久99久视频精品免费| 我的女老师完整版在线观看| 久久久久国产网址| 秋霞在线观看毛片| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产精品一区二区在线观看99 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| av在线天堂中文字幕| 男的添女的下面高潮视频|