T-細胞幼淋巴細胞白血病治療的研究進展

杜云云 綜述 李慶敏 審校

T-細胞幼淋巴細胞白血病治療的研究進展

杜云云①綜述 李慶敏②審校

幼淋巴細胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）是一種罕見但惡性程度極高的成熟淋巴腫瘤，其中T-細胞幼淋巴細胞白血病（T-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL）這種亞型被認為難以治愈，臨床治療目的主要是提高治療有效率和延長緩解期。隨著對白血病發(fā)生發(fā)展機制研究的不斷深入，目前T-PLL的治療手段取得了較大的進步，其中表觀遺傳學的干預治療為治愈TPLL提供了新的研究方向，本文就T-PLL的治療研究進展進行綜述。

T-細胞幼淋巴細胞白血病 表觀遺傳學 治療 阿侖單抗 干細胞移植

幼淋巴細胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）是一種罕見但惡性程度極高的成熟淋巴腫瘤，約占淋巴細胞白血病的2%［1］。PLL屬于亞急性淋巴增生性障礙，在血液、骨髓、脾和淋巴結中常見異常贅生的單個核細胞，形態(tài)介于原始淋巴細胞和小淋巴細胞，少見巨大淋巴結，但伴隨有癥狀性脾臟腫大［1-2］。1973年，Catovsky等［3］報道T-細胞幼淋巴細胞白血?。═-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL）這種PLL的亞型。然而，目前T-PLL仍被認為難以治愈，臨床治療目的主要是提高治療有效率和延長緩解期。對于T-PLL患者，以單用或聯(lián)合嘌呤類似物為基礎的傳統(tǒng)化療方案的療效有限且短暫。如CHOP藥物聯(lián)合方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強的松）或單用噴司他?。╠eoxycofor，DCF）對延長T-PLL的總生存期（overall survival，OS）幾乎無作用［2-5］。CD52幾乎在所有淋巴細胞中高表達，而在TPLL患者的T-細胞幼淋巴細胞表面同樣檢測到CD52的強表達，這為抗CD52單克隆抗體阿侖單抗用于TPLL的治療提供了理論基礎。盡管阿侖單抗目前僅被批準用于B-細胞慢性淋巴細胞白血?。˙-cell chronic lymphocytic leukemia，B-CLL），但在一線使用阿侖單抗治療的T-PLL患者中表現(xiàn)出較高的反應率［4-7］。目前，阿侖單抗和其他單克隆抗體治療TPLL的作用機制仍不明確，有假設認為可能是細胞介導的細胞毒作用（antibody dependent cellular cytotox?icity，ADCC）、補體介導的細胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CMC）或其他抗腫瘤效應在發(fā)揮作用。然而，由于耐藥性的產(chǎn)生，在T-PLL患者中單用阿侖單抗并非理想的治療手段［8］。近幾年，隨著新型分子生物學技術的發(fā)展，研究者對于T-PLL發(fā)病和進展相關的機制有了更為深刻的認識，為發(fā)現(xiàn)更加有效的治療方法提供了新的機遇。本文就TPLL近年來在治療方面的研究進展進行綜述。

1 T-細胞幼淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)

T-PLL在PLL中所占約為20%，中位年齡為65～70歲，多發(fā)于男性［6，9］。常見癥狀包括短暫的B癥狀、脾臟腫大（73%）、淋巴結病變（53%）、肝腫大（40%），軀干和四肢常有結節(jié)樣皮疹或皮膚紅斑（27%）、胸腔及腹腔積液（25%）和淋巴細胞數(shù)目異常增多（＞100× 109cells/L，75%）。半數(shù)患者伴有貧血和血小板減少，其病變也可涉及面部，主要表現(xiàn)為瘀血，通常分布于眶周，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及少見。

T-PLL患者的T細胞群通常能夠表達CD2、CD5和CD7，但不表達TdT和CD1a。盡管存在CD4-/CD8+（13%）和CD4+/CD8+（21%）這兩種亞型，但絕大部分病例均為CD4+/CD8-（65%）表型。該類患者通常高表達CD52，胞質CD3一般為陽性，胞膜不表達或低表達CD3，也不表達NK細胞相關標識。高表達CD7而CD25±，有利于其與成人T細胞白血病和SEZARY綜合征鑒別。外周血分析結果顯示，T幼淋巴細胞會出現(xiàn)形態(tài)學上典型的噬堿性胞質，具有單核并且胞膜上有顆粒表達［5，9］。此外，經(jīng)血清學與PCR鑒定，TPLL患者的人類T細胞白血病病毒Ⅰ型為陰性。除了T-PLL在臨床上可表現(xiàn)為某類遺傳疾病的并發(fā)癥外（如共濟失調性毛細血管擴張癥和Nijmegen斷裂綜合征），目前尚未發(fā)現(xiàn)明確與遺傳或環(huán)境相關的發(fā)病誘因［10］。在T-PLL患者中，會發(fā)生多種皮膚損傷，包括滲透性擴散紅斑（常見于臉部、耳朵及結節(jié)處，很少發(fā)生全身性紅斑）［7，11］。

T細胞受體基因重組提示存在T細胞的克隆性增殖，而細胞遺傳學分析則證實T-PLL患者存在多種遺傳學改變。常見染色體異常涉及14號染色體（90%），包括inv（14）、t（14；14）（q11；q32）和t（X；14）（q28；q11），涉及14號染色體的TCL1A和TCL1B以及X染色體的MTCP1，轉基因動物模型已證實TCL1和MTCP1具致癌作用，是Akt激酶的共激活分子，促進細胞增殖和生存。其次為8號染色體包括idic（8p11），t（8；8）和trisomy 8q。其他重現(xiàn)性細胞遺傳學異常是-11q23，并伴有-22q、-13q、6q、-9p、12p、17p以及+22q和6p。-12p13可見于約50%的T-PLL，并認為與其發(fā)生、發(fā)展相關。二代測序儀的應用進一步證實T-PLL存在多種分子遺傳學異常如IL2RG、JAK1/3、STAT5B、EZH2、FBXW10和CHEK2突變，通過影響DNA修復、表觀遺傳學轉錄調節(jié)和蛋白酶體降解等多種途徑參與T-PLL的發(fā)病機制。

2 一線治療手段

目前，T-PLL對傳統(tǒng)治療方案如烷化劑或蒽環(huán)類藥物的反應有限，其歷史數(shù)據(jù)系列中位生存期（medi?an survival time，MST）只有7個月［8，12］。由于CD52在T幼淋巴細胞的胞膜上表達豐富，因此在缺乏臨床試驗的情況下，T-PLL患者通常會接受阿侖單抗（anti-CD52）的治療。研究表明，一線治療組的總緩解率（overall response rate，ORR）超過80%，并且在難治性復發(fā)性病例中的ORR為50%～76%。盡管與其他治療方法相比，阿侖單抗的治療使T-PLL患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）延長至1年以上，但仍然難以避免癌癥的復發(fā)，患者無法長期生存，中位總生存期（median overall survival，mOS）少于2年［13］?；谝陨锨闆r，一些前瞻性研究評估了阿侖單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物的治療效果。如Hopfinger等［14］報道一項前瞻性多中心Ⅱ期研究：該研究招募16例初治患者及9例治療后患者，先給予患者聯(lián)合化療（氟達拉濱、米托蒽醌和環(huán)磷酰胺）誘導，隨后使用阿侖單抗進行鞏固。研究結果顯示聯(lián)合化療的ORR為68%，給予阿侖單抗后，ORR提高到92%；患者的mOS和PFS分別為17.1個月和11.9個月。然而，阿侖單抗的使用會增加患者個體對伺機性感染的敏感性。因此，在進行治療之前，患者需要進行適當?shù)目垢腥究共《绢A防治療和人巨細胞病毒、單純皰疹病毒及乙肝病毒的血清學檢測［13］。有研究證明，靜脈注射阿侖單抗的總有效率比皮下注射高58%，所以靜脈注射為該藥的推薦使用途徑。值得注意的是，輸液反應在阿侖單抗的使用中普遍存在，治療過程中應注意采取措施避免或減輕輸注反應的發(fā)生［15］。在完成治療的1個月后，患者對治療的效果可通過全血計數(shù)、骨髓抽出物活檢和胸腔、腹腔及盆骨的CT檢測進行評估。

3 緩和后治療

在阿侖單抗治療后，約80%患者能夠達到完全緩解（complete response，CR）。然而，如果缺乏其他額外治療，大部分患者在2年內復發(fā)。因此，對于符合條件的患者，可選擇接受造血干細胞移植（hematopoi?etic stem cell transplantation，HSCT）用于鞏固治療。部分研究中已經(jīng)證明，接受HSCT的T-PLL患者的OS有顯著提高，并且少數(shù)患者甚至能夠完全治愈［16-18］。但該療法目前仍面臨著改善移植相關死亡率（trans?plantation-related mortality，TRM）和復發(fā)率的難題。一項回顧性研究報道27例接受同種異體HSCT治療的病例，其中14例患者在接受治療時處于CR狀態(tài)。該研究結果顯示，3年的復發(fā)率為47%，TRM和OS分別為31%和36%［18］。歐洲骨髓移植協(xié)會的回顧性數(shù)據(jù)顯示，在41例接受異基因HSCT的T-PLL患者中，TRM和復發(fā)率為41%，其中21%患者的OS為3年［17］。T-PLL患者接受HSCT治療后，通常會在2年內復發(fā)，但有研究發(fā)現(xiàn)2例發(fā)生于較晚異基因HSCT后7年和12年的復發(fā)病例［10］。相較于異體HSCT，自體HSCT能夠降低治療相關的不良反應風險。有研究提示，接受自體HSCT的患者獲得了與接受異體HSCT的患者接近的OS，說明自體HSCT可以用于不符合異體HSCT條件患者的治療［13，16］。

4 難治愈和復發(fā)性患者的治療

首次接受阿侖單抗治療的T-PLL患者復發(fā)后，約有半數(shù)患者能在進一步的阿侖單抗治療中獲得二次緩解，但持續(xù)時間仍然較短，這可能是由于CD52表達丟失導致的阿侖單抗再次失效。在單藥阿侖單抗治療中未獲得緩解的患者，可以選擇在治療方案中聯(lián)合噴他司丁。盡管目前還無隨機對照試驗比較單藥與藥物聯(lián)合使用兩者之間的治療效果，但是一項回顧性研究已經(jīng)證實噴他司丁可作為單藥取得良好的療效。該治療方案的ORR為45%，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）和mOS分別為6個月和9個月［4］。一項Ⅱ期臨床試驗在13例新診斷或復發(fā)性的T-PLL患者中評價阿侖單抗聯(lián)合噴他司丁的療效。結果顯示其ORR為69%，mPFS和mOS分別為10.2個月和7.8個月［9，19］。常見的不良反應為感染（包括CMV reactivation）、嗜中性白血球減少、血小板減少、貧血和惡心。其他治療方案還包括奈拉濱或苯達莫司汀，但難以維持持續(xù)的緩解［10，20］。Herbaux等［21］報道15例采取苯達莫司汀治療的T-PLL患者，其中7例患者在一線阿侖單抗的治療中失敗?；颊叩腛RR為53%（20%CR），mPFS和mOS分別為5個月和8.7個月。目前，對于復發(fā)或難治性T-PLL患者仍然缺乏最佳的治療方案，需要進一步發(fā)展新型有效的治療手段來改善有效率和緩解期。

5 表觀遺傳學的治療方法

5.1 常用表觀遺傳學治療藥物

由表觀遺傳變異引起的轉錄異?；罨蚴Щ钆c腫瘤的形成密切相關，常見的使基因沉默的2個變異分別是DNA甲基化和組蛋白尾部賴氨酸殘基的乙?；?。伏立諾他和羅米地辛都是組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetyltranferase inhibitor，HDACi），其被批準用于原發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）和脂膜炎性T細胞淋巴瘤的治療。有研究提示，HDACi聯(lián)合去甲基化藥物能夠增加被沉默的腫瘤抑制基因的表達和促進腫瘤細胞的死亡［11，22］。嘌呤類似物克拉屈濱能夠同時抑制DNA和組蛋白的甲基化。有文獻報道，當其與HDACi聯(lián)用時可以通過修飾特定分子標志物來解決耐藥問題［23］。

5.2 新型靶向抗體-藥物偶聯(lián)物

CD30是一種膜糖蛋白受體，最初是在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）患者的Reed-Stern?berg細胞上鑒定而來。作為腫瘤壞死因子受體超家族的一員，主要表達在發(fā)育和活化的淋巴細胞表面，還包括一些腫瘤細胞，如CTCL和間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）［12-13，24-27］。腫瘤壞死因子受體超家族成員的主要功能是轉導死亡信號。除此以外，CD30還可以作為遞送化療藥物的靶點。如新型靶向抗體-藥物偶聯(lián)物brentuximab ve?dotin，其能使藥物直接作用于淋巴瘤細胞上的靶點CD30。brentuximab vedotin由3個部分組成：導向嵌合CD30的IgG1抗體cAC10，微管干擾劑MMAE和蛋白酶的可裂解連接橋（將MMAE共價附著在cAC10上）。當brentuximab vedotin進入細胞后，連接橋在溶酶體發(fā)生斷裂將MMAE釋放到細胞中。作為靶向治療藥物，目前，brentuximab vedotin已經(jīng)被批準用于HL的三線治療和ALCL的二線治療。通過蛋白質組學和轉錄組學的分析，Hasanali等［28］研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學治療手段（伏立諾他或羅米地辛聯(lián)合克拉屈濱治療T-PLL患者）不僅能夠解決阿侖單抗的耐藥問題，還能激活T-PLL細胞表面CD30的表達，隨后繼續(xù)使用brentuximab vedotin可以克服特定器官（皮膚）對阿侖單抗的耐藥作用。提示聯(lián)合表觀遺傳學和免疫療法能夠治療T-PLL的難治性病例，特別是在對阿侖單抗產(chǎn)生耐藥的患者中療效尤為顯著。

6 結語與展望

對于T-PLL患者，HSCT可能有效，但僅適用于少數(shù)患者。盡管T-PLL的一線治療藥物阿侖單抗能使多數(shù)患者在復發(fā)后獲得二次緩解，但耐藥性的發(fā)生使緩解持續(xù)時間縮短，并且復發(fā)時發(fā)生CD52表達丟失也會導致阿侖單抗失效。因此，傳統(tǒng)化療手段與新型靶向療法（如抗體-藥物偶聯(lián)物）聯(lián)合的治療方法，將可能成為治愈T-PLL新的研究方向。

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（2017-06-01收稿）

（2017-08-17修回）

（編輯：孫喜佳 校對：武斌）

Research progress on the therapy of T-cell prolymphocytic leukemia

Yunyun DU,Qingmin LI

1Division of Hematology,2Endocrine Department,The First People's Hospital of Yunnan Province,Kunming 650000,China

Yunyun DU;E-mail:duyyxyk@126.com

Prolymphocytic leukemia is a rare disease with typical characteristics,including aggressive progression and high mortality rate,and T-cell prolymphocytic leukemia(T-PLL)is regarded as an intractable subtype.Current therapeutic approaches mainly aim to improve their efficacy and remission against this disease.This paper presents a review about the research progress on T-PLL therapies. With remarkable research progress on leukemia pathogenesis,therapies for T-PLL have been greatly enhanced.Among treatment strategies,epigenetic therapy shows potential for clinical applications.

T-cell prolymphocytic leukemia,epigenetic,therapy,alemtuzumab,stem cell transplantation

①云南省第一人民醫(yī)院血液科（昆明市650000）；②內分泌科

杜云云 duyyxyk@126.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.21.610

杜云云 專業(yè)方向為白血病及淋巴瘤的診斷和治療。E-mail：duyyxyk@126.com