丹參酮ⅡA磺酸鈉治療血吸蟲性肝纖維化的療效觀察

胡 韜, 牛雪花, 楊燕婷

(江蘇省昆山市第三人民醫(yī)院 消化內科, 江蘇 昆山, 215300)

丹參酮ⅡA磺酸鈉治療血吸蟲性肝纖維化的療效觀察

胡 韜, 牛雪花, 楊燕婷

(江蘇省昆山市第三人民醫(yī)院 消化內科, 江蘇 昆山, 215300)

丹參酮IIA磺酸鈉; 血吸蟲病; 肝纖維化; 肝功能

在中國，血吸蟲病主要為日本血吸蟲病。目前，中國大多數地區(qū)已經阻斷或控制了日本血吸蟲的傳播，但在部分江湖洲灘地區(qū)仍難以控制[1]。肝纖維化是血吸蟲病發(fā)作到晚期的重要病理過程，也是引起血吸蟲炎癥并發(fā)癥的主要病理基礎。因此，在日本血吸蟲病的早期治療中，控制和逆轉肝纖維化是關鍵，否則將會發(fā)展成肝硬化，甚至肝癌[2]。丹參酮IIA是從植物丹參中提取得到的有效成分，具有多種生理作用，包括抗肝纖維化作用[3], 并且目前對丹參酮IIA治療血吸蟲病肝纖維化的臨床研究相對較少。作者采用丹參酮IIA磺酸鈉治療血吸蟲性肝纖維化，觀察血清肝纖維化指標的變化，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫(yī)學倫理委員會審查批準，選取本院2014年1月—2016年12月收治的血吸蟲病肝纖維化患者110例，均符合中國衛(wèi)生部疾病控制司制定的《血吸蟲病防治手冊》中的診斷標準[4], 告知所有患者本研究實情后，均簽署知情同意書。采用隨機數字表法將110例患者分成觀察組和對照組。觀察組55例，男30例，女25例，年齡30～69歲，平均(55.3±10.7)歲，病程8～30年，平均(21.2±8.5)年; 對照組55例，男31例，女24例，年齡31～67歲，平均(54.6±11.6)歲，病程8～27年，平均病程(20.6±7.9)年。2組患者在性別、年齡、病程等方面均無顯著差異(P>0.05), 具可比性。

排除標準: ① 對丹參酮IIA磺酸鈉產生嚴重過敏反應的患者; ② 其他肝炎引起的肝纖維化，如病毒性、酒精性、自身免疫性肝炎等; ③ 存在嚴重心、肺、腎等器官功能不全的患者; ④ 患有血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等其他嚴重疾病的患者; ⑤存在精神障礙的患者; ⑥ 處于哺乳期或者妊娠期的婦女。

1.2 方法

2組患者均采用常規(guī)的基礎治療，如保肝、利尿、合理飲食等。在此基礎上，觀察組患者采用丹參酮IIA磺酸鈉(上海第一生化藥業(yè); 國藥準字H31022558)靜脈滴注, 60 mg/d, 持續(xù)治療12 d。

1.3 評價標準

肝纖維化符合《肝纖維化診斷及療效評估共識》中制定的診斷標準[5]。觀察2組患者治療前和治療后6個月的門靜脈內徑、脾靜脈寬度、脾臟厚度、肝功能指標以及血清肝纖維化指標的變化。門靜脈內徑、脾靜脈寬度和脾臟厚度采用B超檢測; 肝功能指標包括谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glo)和總膽紅素(TBil), 均由本院日立全自動生化分析儀測定，并采用配套的試劑盒; 血清肝纖維化指標包括血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、IV型膠原(CIV)、透明質酸酶(HA)以及層粘連蛋白(LN), 均采用放射免疫法測定，相關試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司，并嚴格按說明書進行操作，血清肝纖維化指標外送南京金域。

2 結 果

2.1 2組患者門靜脈內徑、脾靜脈寬度、脾臟厚度變化比較

治療后，觀察組患者的門靜脈內徑、脾靜脈寬度、脾臟厚度顯著減小(P<0.05), 而對照組治療后無顯著變化(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后的門靜脈內徑、脾靜脈寬度、脾臟厚度變化比較 mm

與治療前相比, *P<0.05; 與對照組相比, #P<0.05。

2.2 2組患者肝功能指標變化比較

2組患者的肝功能指標AST、ALT和TBil在治療后均顯著降低(P<0.05), 且觀察組顯著低于對照組(P<0.05), 2組患者的Alb和Glo治療后均無顯著變化(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后的肝功能指標變化比較

與治療前相比, *P<0.05; 與對照組相比, #P<0.05。

2.3 2組患者血清肝纖維化指標變化比較

觀察組患者的PCⅢ、CIV、HA和LN顯著下降(P<0.05), 而對照組的PCⅢ、CIV、HA和LN無顯著變化(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后的血清肝纖維化指標變化比較 ng/mL

與治療前相比, *P<0.05; 與對照組相比, #P<0.05 。

3 討 論

肝纖維化是所有慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展中的共有病理基礎和過程，其主要發(fā)病機制為細胞外基質(ECM)合成速度超過降解速度，導致ECM過度沉積，引發(fā)肝纖維化[6]。ECM主要由肝星狀細胞(HSC)產生，故抑制HSC的增殖和活化或促進其凋亡是逆轉肝纖維化的關鍵[7]。血吸蟲病肝纖維化也是如此，在血吸蟲卵抗原的刺激下，HSC過度增殖和活化，促使相關膠原蛋白的合成，減少并減緩其降解，過度沉積后發(fā)展肝纖維化[8]。只有通過逆轉肝纖維化才能阻止血吸蟲病肝纖維化病情的進一步進展。

丹參酮是一種在丹參中發(fā)現(xiàn)的脂溶性菲醌類天然產物，在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、炎癥、感染性疾病和惡性腫瘤等疾病中具有較好的活性[9-11]。丹參酮具有多種不同的化學結構，主要包括丹參酮I、丹參酮IIA和丹參酮IIB等結構，其中丹參酮IIA在大量的動物實驗和臨床研究中表現(xiàn)出了一定的抗肝纖維化作用和抗病毒作用[12-14], 具體作用機制如下: 有效抑制脂質過氧化，減少炎癥反應和自由基過氧化對肝臟細胞的損害; 改善肝臟微循環(huán)，增加肝臟血流量，減少肝纖維收縮; 減少相關的促肝纖維化細胞因子分泌，并抑制HSC的增殖與活化; 抑制肝臟中相關膠原的生成，并促進已沉積膠原的降解[15-16]。

血清PCⅢ、CIV、HA和LN水平時目前直觀反映肝纖維化情況最常見的4個指標，會隨著肝纖維化的加重而迅速上升，故在治療過程中對血清肝纖維化指標進行監(jiān)控具有十分重要的臨床意義[17-18]。徐倩等[19]研究發(fā)現(xiàn)經過丹參酮ⅡA磺酸鈉12個月治療后，患者的臨床癥狀和血清肝纖維化指標明顯得到改善。本研究結果顯示，在治療后6個月，采用丹參酮ⅡA磺酸鈉治療的觀察組患者的門靜脈內徑、脾靜脈寬度、脾臟厚度以及血清肝纖維化指標(PCⅢ、CIV、HA和LN)顯著減小或下降(P<0.05), 表明丹參酮ⅡA磺酸鈉具有顯著的抗肝纖維化作用。本研究也對2組患者治療前后的肝功能進行觀察，結果顯示觀察組肝功能指標的改善情況明顯著優(yōu)于對照組(P<0.05), 這可能與丹參酮ⅡA磺酸鈉的抗脂質過氧化、改善肝臟微循環(huán)等作用相關。

[1] 鄧維成, 楊鎮(zhèn), 謝慧群, 等. 日本血吸蟲病的診治——湘鄂贛專家共識[J]. 中國血吸蟲病防治雜志, 2015, 27(5): 451-456.

[2] Ohta N, Waikagul J. Disease burden and epidemiology of soil-transmitted helminthiases and schistosomiasis in Asia: the Japanese perspective[J]. Trends in Parasitology, 2007, 23(1): 30-35.

[3] Che X H, Park E J, Zhao Y Z, et al. Tanshinone II A Induces Apoptosis and S Phase Cell Cycle Arrest in Activated Rat Hepatic Stellate Cells[J]. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2010, 106(1): 30-37.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病控制司. 血吸蟲病防治手冊[M]. 3版, 上海: 上?？茖W技術出版社, 2000: 63-71.

[5] 中華肝臟病學會肝纖維化學組. 肝纖維化診斷及療效評估共識[J]. 中華肝臟病雜志, 2002, 4(5): 265-266.

[6] 郭艷祥, 楊迎春, 李冬梅. MMPs及TIMPs在肝纖維化的作用機制及研究進展[J]. 貴州醫(yī)藥, 2015, 39(7): 663-665.

[7] Wu K, Ye C, Lin L, et al. Inhibiting miR-21 attenuates experimental hepatic fibrosis by suppressing both the ERK1 pathway in HSC and hepatocyte EMT[J]. Clinical Science, 2016, 130(16): 1469-1480.

[8] Martina S, Fuchs C D, Peter F, et al. 24-nor-ursodeoxycholic acid ameliorates inflammatory response and liver fibrosis in a murine model of hepatic schistosomiasis[J]. Journal of Hepatology, 2015, 62(4): 871-878.

[9] Xing Y, Tu J, Zheng L, et al. Anti-angiogenic effect of tanshinone IIA involves inhibition of the VEGF/VEGFR2 pathway in vascular endothelial cells [J]. Oncology Reports, 2015, 33(1): 163-170.

[10] Munagala R, Aqil F, Jeyabalan J, et al. Tanshinone IIA inhibits viral oncogene expression leading to apoptosis and inhibition of cervical cancer[J]. Cancer Letters, 2015, 356(2): 536-546.

[11] Wang D T, Huang R H, Cheng X, et al. Tanshinone IIA attenuates renal fibrosis and inflammation via altering expression of TGF-β/Smad and NF-κB signaling pathway in 5/6 nephrectomized rats[J]. International Immunopharmacology, 2015, 26(1): 4-12.

[12] 張翼宙, 盧冬冬, 董穎, 等. 丹參酮ⅡA對大鼠肝纖維化的干預作用及其調控Ang Ⅱ的分子機制[J]. 浙江中醫(yī)藥大學學報, 2017, 41(1): 1-10.

[13] Gu J, Li H L, Wu H Y, et al. Sodium tanshinone IIA sulfonate attenuates radiation-induced fibrosis damage in cardiac fibroblasts[J]. Journal of Asian Natural Products Research, 2014, 16(9): 941-952.

[14] 王繼海. 丹參酮ⅡA治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志, 2012, 21(8): 823-825.

[15] 白鳳鳴. 丹參酮ⅡA磺酸鈉的臨床應用進展[J]. 中國藥房, 2012, 23(31): 2971-2973.

[16] Liu Y W, Huang Y T. Study on the anti-inflammatory effects of tanshinone IIA on hepatic stellate cells[J]. Planta Medica, 2009, 75(9): 1034-1034.

[17] 金國賢, 郭慶, 蔣雁, 等. 纈沙坦對肝硬化患者肝纖維化指標的影響[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2016, 20(3): 142-143.

[18] 任麗楠, 祁興順, 陳江, 等. 不同病因肝硬化患者血清肝纖維化指標結果分析[J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2017, 26(1): 23-24.

[19] 徐倩, 黃海. 丹參酮ⅡA磺酸鈉治療日本血吸蟲病肝纖維化的長期效果[J]. 中國熱帶醫(yī)學, 2016, 16(12): 1216-1219.

2017-05-22

江蘇省蘇州市科教興衛(wèi)項目(KJXW20130548)

R 575

A

1672-2353(2017)21-173-02

10.7619/jcmp.201721069