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    HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度評定

    2017-12-06 02:45:55秦雯雯王慶偉張生萍許曉輝
    轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志 2017年11期
    關(guān)鍵詞:液質(zhì)法測定定量

    秦雯雯,王慶偉,趙 波,張生萍,許曉輝

    (1甘肅省藥品檢驗研究院,甘肅蘭州730070;2第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院藥劑科,陜西西安710038;3蘭州市食品藥品檢驗所,甘肅蘭州 730000)

    HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度評定

    秦雯雯1,王慶偉2,趙 波3,張生萍3,許曉輝3

    (1甘肅省藥品檢驗研究院,甘肅蘭州730070;2第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院藥劑科,陜西西安710038;3蘭州市食品藥品檢驗所,甘肅蘭州 730000)

    不確定度評定是評價測定結(jié)果準確有效與否的量化指標,本研究介紹了HPLC-MS法測定藥品含量的不確定來源、不確定評定程序以及HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度應(yīng)用進展,為HPLC-MS法在藥品定量過程中進行不確定度的測定評估提供參考,從而保證測定結(jié)果的準確可靠.

    HPLC-MS;不確定度;評定

    0 引言

    液質(zhì)聯(lián)用法(high performance liquid chromatography-mass spectrometry,HPLC-MS)分析樣品不需要繁瑣的前處理,同時能夠得到化合物的保留時間、分子量、碎片結(jié)構(gòu)特征等信息,具有高效快速靈敏的優(yōu)點,適合分析含量少、無紫外吸收的化合物.HPLC-MS法作為標準檢測方法已應(yīng)用到藥品定性定量分析中,主要用于成分復(fù)雜,分離困難的中藥含量測定、化學藥物復(fù)合制劑主要成分定量及雜質(zhì)測定、多肽藥物定量及雜質(zhì)測定、中成藥中的化學藥品非法添加的分析、原研藥物與仿制藥生物等效性分析等方面[1-9].在測定過程中,由于受測定所用儀器的限制、測定方法的不完善、分析操作和測定環(huán)境的變化、測定人員本身的技術(shù)水平或經(jīng)驗的影響,被測定的真值不可能通過測定得到,而借助測定不確定度可以了解到被測定的值處于何種范圍內(nèi),測定不確定度就是表征合理地賦予測定之值的分散性與測定結(jié)果相聯(lián)系的系數(shù),因此測定不確定度是質(zhì)量控制部門重點管控范疇,為了更加準確科學地應(yīng)用HPLC-MS法進行藥品定量,測定不確定度被引入到HPLC-MS法測定過程受控檢驗、檢驗檢測方法驗證評價、測定結(jié)果與參照值一致性檢驗、不同測定方法之間比對等方面,其中擴展不確定度用于測定審核結(jié)果判定,這將有效地提高含量測定結(jié)果的準確性和科學性.

    1 HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度來源

    常見的測定不確定度一般來源有:被測對象、測定儀器、測定環(huán)境、測定人員和測定方法等.結(jié)合HPLC-MS法測定樣品的處理過程和測定過程,分析不確定度主要有以下來源:稱樣用到電子分析天平和樣品取樣的隨機性所存在的隨機誤差構(gòu)成了樣品稱樣過程中的不確定度;用來校準樣品濃度的標準擬合曲線的不確定度;容量瓶定容讀取的體積引入的誤差;測定樣品在提取、濃縮、轉(zhuǎn)移過程中所引入的誤差;標準物質(zhì)所產(chǎn)生的不確定度;標準溶液配制所產(chǎn)生的不確定度;儀器的重復(fù)性和精密度引起的不確定度;儀器校準及測定過程引入的不確定度;測定方法引入的不確定度.主要的測定不確定來源總結(jié)見圖 1[10].

    圖1 HPLC-MS法測定藥品含量不確定的來源示意圖

    2 HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度評定

    測定不確定度來源于測定過程和樣品處理過程,因此測定不確定度評定也緊扣這些過程,以實驗過程可能帶入的不確定度的各環(huán)節(jié)作為分量,通過比較各分量的不確定度的大小,可以量化各分量對檢測結(jié)果準確性的影響程度,通過對各分量的不確定度評定,得到合成標準不確定度,再由合成標準不確定度乘以包含因子k得到擴展不確定度,不確定度評定的一般步驟見圖 2[11].

    圖2 測定不確定度評定的一般步驟

    HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度評定具體步驟如下:①理解描述所有對測定結(jié)果有影響的影響量.如樣品及標準物質(zhì)的稱樣、容量瓶定容、取樣過濾、標準物質(zhì)絕對含量、標準工作溶液濃度、液質(zhì)聯(lián)用儀器等引入的不確定度;②建立數(shù)學模型.被測量y由N 個輸入量 x1,x2,x3,…,xN通過函數(shù)關(guān)系來確定,即 y=f(x1,x2,x3,…, xN),在這里測定某種藥品含量按如下公式計算,X=(C×V)/(m×fr),X 為被測定某種藥品含量,μg/kg;C為在標準曲線上讀取的樣品溶液濃度,μg/L;m為樣品稱樣量,g;V為定容體積,mL;fr為回收率;③標準不確定度分量的評定.要對每一個不確定來源通過測定或估值量化,估計每一個分量對合成不確定度的貢獻,排除不重要的分量,可通過實驗進行定量、使用標準物質(zhì)定量、對結(jié)果進行估值、儀器校準/檢定證書提供的值、基于判斷進行定量等方法進行量化,標準不確定度是以標準偏差表示的測定不確定度;④合成不確定度的計算.被測定的合成不確定度等于各分量標準不確定度的平方和的平方根,合成不確定度是測定結(jié)果標準偏差的估計值,它表征了測定結(jié)果的分散性;⑤擴展不確定度.根據(jù)要求的包含概率選定因子k,包含因子k與合成不確定度相乘得到擴展不確定度,擴展不確定度是指合理賦值的被測定量之值的分散區(qū)間理應(yīng)包含全部的測定值;⑥測定不確定度的符合性判斷.如圖3所示[12],U為擴展不確定度,2T為上下限.

    圖3 測定不確定度符合性與不符合性判斷示意圖

    3 HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度評定應(yīng)用進展

    HPLC-MS法測定藥品含量存在誤差,不確定度是評估測定結(jié)果質(zhì)量的指標,不確定度愈小,表明測定結(jié)果與真值越接近,表示測定結(jié)果越準確.HPLC-MS法在中藥定量控制方面主要應(yīng)用于成分復(fù)雜,分離困難的中藥含量測定,不確定度評定能夠為應(yīng)用HPLC-MS法進行中藥定量的準確性提供量化指標,進一步保證分析結(jié)果準確可靠.陳建琴[13]對HPLC-MS測定川楝子中川楝素含量進行不確定度評估,評估結(jié)果顯示,液質(zhì)聯(lián)用儀進樣重復(fù)性是測量結(jié)果不確定度的主要來源,標準溶液濃度對結(jié)果也有影響,但是影響不大,而供試品的定容體積、取樣量、相對取樣量對結(jié)果的影響可以忽略不計.化學藥物血藥濃度檢測是進行安全有效用藥的保證,評估HPLCMS法測定結(jié)果的不確定度能夠系統(tǒng)考察檢測過程及結(jié)果的誤差范圍.王長陸等[14]分析了HPLC-MS/MS法測定人血漿中6-MMP含量的不確定度來源,計算并進行合成不確定度和擴展不確定度,評估了HPLCMS/MS法測定6-MMP含量的不確定度,結(jié)果表明,不確定度在低濃度時主要由基質(zhì)效應(yīng)、回收率、生物樣品配制引入,而在高濃度時主要由回收率和生物樣品配制引入.在應(yīng)用HPLC-MS法測定中成藥的非法添加的不確定度評定方面,龍凌云等[15]通過建立數(shù)學模型,分析不確定度來源,對各個不確定度分量進行評估、計算,由此計算合成不確定度和擴展不確定度評估了HPLC-MS法測定中成藥中二甲雙胍的不確定度,該方法可用于評估測定結(jié)果的準確有效性.武利慶等[16]對直接流動注射電噴霧質(zhì)譜法和液質(zhì)聯(lián)用電噴霧法測定牛血清蛋白相對分子質(zhì)量的測定不確定度進行了比對,結(jié)果表明,液質(zhì)聯(lián)用法不確定度低,測定結(jié)果的準確性高,這是由于測定樣品經(jīng)過液質(zhì)聯(lián)用的色譜柱的分離和脫鹽,雜質(zhì)對分子量測定的影響變?。偟膩碚f,HPLC-MS法測定藥品含量的不確定度評定可以有效控制測定過程中的誤差風險,當然HPLC-MS法測定目標物不同、儀器參數(shù)不同、被測定物的重現(xiàn)性不同、甚至不同測定時間都會產(chǎn)生不同的誤差,因此不確定度的評定是一件比較困難的事情.

    4 結(jié)語

    HPLC-MS法越來越多地被應(yīng)用于藥品定性、定量分析中,其作為標準檢測方法已被引入國家藥典標準中,測定過程與前處理過程往往會對其測定結(jié)果造成影響,導(dǎo)致結(jié)果偏離準確有效,因此進行不確定度評估是驗證測定結(jié)果準確有效的方法.由一些HPLC-MS定量不確定度評定的文獻報道[13-17]可以看出,測定的重復(fù)性和標準曲線擬合對不確定度影響最大,這提示我們樣品與對照必須同條件同法處理,同時測定,另外要保證樣品溶液濃度落在標準曲線的中間位置以減少對測定結(jié)果不確定度的影響,同時由于基質(zhì)效應(yīng)有時還需要進行回收率驗證.這給我們的提示是,在定量分析過程中,重點關(guān)注前處理、天平、移液管、定容、對照、儀器等引入的不確定度,根據(jù)稱樣的要求選擇合適的天平,定期對標準物質(zhì)、儀器設(shè)備進行期間核查,保證測定結(jié)果始終能夠保持良好的準確度和重現(xiàn)性.

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    Uncertainty evaluation on determination of drug content by HPLC-MS

    QIN Wen-Wen1, WANG Qing-Wei2, ZHAO Bo3, ZHANG Sheng-Ping3,XU Xiao-Hui31Gansu Institute for Drug Control, Lanzhou 730070, China;2Department of Pharmacy of Tangdu Hospital,The Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China;3Lanzhou Institute for Food and Drug Control, Lanzhou 730000, China

    Uncertainty evaluation is to evaluate the validity of measurement results.In this paper, the source of uncertainty for determination of drug content by HPLC-MS,the assessment procedures of uncertainty for determination of drug content by HPLCMS,and application progress of uncertainty for determination of drug content by HPLC-MS in quantitative detection field were introduced,it provides reference for evaluation of uncertainty for determination of drug content by HPLC-MS during drug quantitative process, so as to ensure the accuracy of the measurement results.

    HPLC-MS; uncertainty; evaluation

    R917

    A

    2095-6894(2017)11-90-03

    2017-03-12;接受日期:2017-04-02

    國家自然科學基金(81272175)

    秦雯雯.碩士.研究方向:藥品檢驗方法.

    E-mail:qinwenwen1989@ 163.com

    許曉輝.碩士.研究方向:藥品檢驗方法.

    E-mail:aiwosuozuo@ 163.com

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