鹽酸非索非那定片不同應(yīng)用方案在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中的效果對比

吳英桂，唐南仲，鄭英巧

(1.海南省?？谑械谌嗣襻t(yī)院皮膚科 571100；2.?？谑腥嗣襻t(yī)院博愛社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 570102；3.海南省文昌市皮膚性病防治中心 571300)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

鹽酸非索非那定片不同應(yīng)用方案在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中的效果對比

吳英桂1，唐南仲2，鄭英巧3△

(1.海南省?？谑械谌嗣襻t(yī)院皮膚科 571100；2.海口市人民醫(yī)院博愛社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 570102；3.海南省文昌市皮膚性病防治中心 571300)

目的比較鹽酸非索非那定片不同應(yīng)用方案在慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)患者中的效果。方法選取2013年6月至2016年的3月在?？谑械谌嗣襻t(yī)院皮膚科門診就診的92例CSU患者為研究對象，分為觀察組與對照組，各46例。對照組給予常規(guī)恒定劑量方案，口服鹽酸非索非那定片120 mg/d，連續(xù)12周，觀察組給予逐步減量方案，前4周、第5～8周和第9～12周的劑量分別為120、90、60 mg/d，具體實(shí)施方案根據(jù)患者癥狀的控制狀況進(jìn)行調(diào)整。比較兩組的基線資料、服藥量及治療前后的癥狀積分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)總分。結(jié)果兩組的基線資料、治療前的癥狀積分與DLQI總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。在治療第8、12周結(jié)束時(shí)，觀察組中分別有34例(73.9%)、29例(63.0%)患者根據(jù)減量方案仍能完全控制癥狀。觀察組患者第5～8、9～12周的服藥量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。兩組的治療后的癥狀積分與DLQI總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論CSU患者在服用鹽酸非索非那定片120 mg/d治療4周后可考慮開始逐漸減低劑量，其能取到恒定劑量方案類似的療效。

慢性自發(fā)性蕁麻疹；鹽酸非索非那定；減量；治療結(jié)果

蕁麻疹是一種由于皮膚或黏膜的小血管受到或不受到外界刺激后出現(xiàn)的反應(yīng)性擴(kuò)張引起的局限性水腫反應(yīng)，多表現(xiàn)為瘙癢癥狀與風(fēng)團(tuán)，可分為急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)。慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)是CU最常見的類型，指沒有在外界明顯的刺激下自發(fā)地出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)，可伴有血管性水腫，持續(xù)6周以上，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。抗組胺藥物是CSU的首選藥，但長期服藥容易給患者的經(jīng)濟(jì)與心理帶來負(fù)擔(dān)，也不利于生活質(zhì)量的改善，而部分患者在服用1～2個(gè)月后逐漸開始減量也能達(dá)到較為滿意的效果，故不少醫(yī)生和患者均在應(yīng)用逐漸減量的應(yīng)用方案，但是目前國內(nèi)外對此種減量應(yīng)用方案的療效、安全性均沒有統(tǒng)一的意見與認(rèn)識[1]。鹽酸非索非那定片(商品名：萊多菲)是第2代的抗組胺藥物，具有較高的選擇性，不良反應(yīng)較少，目前臨床上在CSU患者中較為常用。本研究前瞻性選取在我科門診就診的92例CSU患者為研究對象，分為兩組，分別給予逐步遞減劑量、常規(guī)恒定劑量這兩個(gè)鹽酸非索非那定片的應(yīng)用方案，旨在比較二者的療效與安全性，為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年6月至2016年的3月在海口市第三人民醫(yī)院皮膚科門診就診的92例CSU患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年歐洲過敏反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)(EACCI)制定的有關(guān)CSU的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在沒有明顯外界誘因下出現(xiàn)持續(xù)性或間歇性地風(fēng)團(tuán)發(fā)作，且病程大于或等于6周[2]；(2)居住在本地，依從性較好，能配合完成治療與隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并自身免疫性疾病或既往服用激素全身治療者；(2)合并嚴(yán)重的呼吸、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)疾病或腫瘤；(3)由感染、藥物等明確病因或誘因引起的CU或遺傳血管性水腫(HAE)；(4)對鹽酸非索非那定片過敏者或既往有過敏體質(zhì)；(5)孕婦或哺乳期婦女；(6)近2周使用過阿司匹林、肝素等抗凝血藥物；(7)因伴有精神疾病等各種原因難以配合完成研究。全部患者均自愿參加本研究，已簽署知情同意書，本研究已得到該院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，將92例CSU患者分為觀察組與對照組，每組各46例。兩組的性別、年齡、文化程度、病程、自體血清皮膚試驗(yàn)(ASST)陽性率等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2方法

1.2.1治療前準(zhǔn)備 所有患者在進(jìn)行研究前停用任何抗組胺藥物3 d，然后進(jìn)行ASST，先在無菌條件下抽患者的靜脈血，分離血清，然后采用皮內(nèi)注射將其注射回患者體內(nèi)，并采用皮膚點(diǎn)刺的方式以10 g/L的磷酸組胺、生理鹽水分別作為陽性、陰性對照，點(diǎn)刺之間距離3～5 cm，0.5 h后由專人進(jìn)行判讀，測量風(fēng)團(tuán)和紅暈的平均直徑，若無風(fēng)團(tuán)和紅暈則為試驗(yàn)陰性，若平均直徑為陽性對照的1/3則為+，2/3則為++，與陽性對照相同則為+++，大于陽性對照則為++++。

1.2.2治療方法 全部患者均口服鹽酸非索非那定片(浙江萬晟藥業(yè)有限公司，30 mg，國藥準(zhǔn)字H20060150)，對照組給予常規(guī)恒定劑量的應(yīng)用方案，開始劑量為120 mg/d，若連續(xù)服用2周仍難以控制癥狀，則將每日服用的劑量加到180 mg，得到完全控制后恢復(fù)至120 mg，連續(xù)服用12周。觀察組給予逐步遞減劑量的應(yīng)用方案，開始劑量為120 mg/d，用藥4周后評估療效，若未完全控制，考慮加量，若癥狀完全得到控制，則開始逐步遞減劑量，第5～8周的劑量減至90 mg/d，減量2周后若不能控制癥狀則恢復(fù)至120 mg/d，若癥狀控制理想，第9～12周的劑量減至60 mg/d。

1.2.3觀察內(nèi)容 所有患者在治療前、治療后第4、8、12周分別進(jìn)行門診隨訪，統(tǒng)計(jì)其在前4周的服藥總量，并評價(jià)其療效，包括癥狀積分的下降狀況及生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn)[3]觀察患者的癥狀積分，(1)瘙癢程度：無瘙癢感為0分、輕度但不煩躁的瘙癢感為1分、中度但能忍受的瘙癢感為2分、重度且難以忍受的瘙癢感為3分；(2)風(fēng)團(tuán)的大?。簾o風(fēng)團(tuán)為0分、直徑小于0.5 cm為1分、直徑0.5～2.0 cm為2分、gt;2 cm為3分；(3)風(fēng)團(tuán)的數(shù)目：無風(fēng)團(tuán)為0分、1～7個(gè)為1分、8～14個(gè)為2分、gt;14個(gè)為3分。采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)來評價(jià)其生活質(zhì)量的變化，DLQI包括生理、心理、日常活動(dòng)、穿衣等10個(gè)問題，每個(gè)問題均采用4級評分法，“無”為0分，“很少”為1分，“很多”為0分，“很大”為2分，“非常嚴(yán)重”為3分，總分共0～30分，分值越高，提示生活質(zhì)量越差[4]。

2 結(jié) 果

2.1治療期間的藥物服用情況 在開始服用120 mg/d的劑量2周后，觀察組和對照組中分別有9例(19.6%)、7例(15.2%)患者難以控制癥狀，加至180 mg/d后癥狀均好轉(zhuǎn)或消失。在治療第8周結(jié)束時(shí)，觀察組和對照組中分別有7例(15.2%)、4例(8.7%)患者的劑量仍大于120 mg/d，觀察組中34例(73.9%)患者按計(jì)劃減量至90 mg/d，癥狀已得到完全控制，5例(10.9%)患者在減量后癥狀有所加重，需恢復(fù)到120 mg/d才能控制得住。在治療第12周結(jié)束時(shí)，觀察組和對照組中均有3例(6.5%)患者(均為ASST++++)的劑量為180 mg/d，且未能完全控制癥狀，觀察組中29例(63.0%)患者按計(jì)劃減量至60 mg/d后仍能控制癥狀，10例(21.7%)、4例(8.7%)患者劑量分別為90、60 mg/d才能控制癥狀。結(jié)果表明觀察組患者第5～8、9～12周的服藥量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療期間的總服藥量比較

2.2兩組治療前后的癥狀積分比較 兩組患者治療前的癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者治療后的癥狀積分均低于各組治療前的癥狀積分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。組間比較，兩組患者治療后的癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的癥狀積分比較

a：Plt;0.05，與組內(nèi)治療前組比較

2.3兩組治療前后的DLQI總分比較 兩組患者治療前的癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。組內(nèi)比較，兩組患者治療后的癥狀積分均低于各組治療前的癥狀積分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。組間比較，兩組患者治療后的癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的DLQI總分比較

a：Plt;0.05，與組內(nèi)治療前組比較

3 討 論

CSU是CU的主要類型，其病程多在3～5年，部分患者甚至可達(dá)到20年，患者常需要長期服用某個(gè)藥物，由于不同患者的病情嚴(yán)重程度與對藥物的敏感性有較大差異，故目前主張采用個(gè)體化的治療方案。EACCI的最新指南[2]推薦采用第2代的低鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥物，以有效控制風(fēng)團(tuán)和瘙癢癥狀。作為第2代的抗組胺藥物，鹽酸非索非那定能選擇性地阻斷H1受體，抗組胺的效果良好，且無心毒性，無抗腎上腺素、抗5-HT、抗膽堿等不良反應(yīng)，對肝功能異常者同樣適用，故其應(yīng)用范圍較廣[5]，在CU患者中的療效令人滿意，現(xiàn)已成為國內(nèi)CU治療的基礎(chǔ)藥物之一[6-7]。李佑釗等[8]研究表明與依巴斯汀聯(lián)合胸腺肽治療方案相比，鹽酸非索非那定片聯(lián)合胸腺肽的總有效率更高(80.61%vs.64.28%)，療效更顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。為了減少抗組胺藥物給患者心理與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，國內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)2014年制定的蕁麻疹診療指南[9]推薦在控制癥狀后逐漸減量，至少持續(xù)1個(gè)月，必要時(shí)可延長至半年。但是該指南并未明確指出CSU患者何時(shí)開始減量、具體減量計(jì)劃、療程的長短等關(guān)鍵問題，國內(nèi)外對此也尚未有統(tǒng)一的意見。因此，本研究通過比較逐步減量和恒定劑量兩種應(yīng)用方案對CSU患者的療效，旨在分析減量方案的應(yīng)用效果。

本研究所有患者均以120 mg/d作為起始劑量，在開始治療2周后，觀察組和對照組中分別有19.6%、15.2%的患者難以控制癥狀，加至180 mg/d后癥狀均好轉(zhuǎn)或消失，故大部分CSU患者對120 mg/d的推薦起始劑量有較好的療效。根據(jù)抗組胺藥物的作用機(jī)制，其臨床應(yīng)用應(yīng)逐步減量，而不是突然停藥[10-14]。觀察組患者從第4周開始逐步降低服藥劑量，在治療第8周結(jié)束時(shí)，觀察組中73.9%患者在90 mg/d的劑量下可完全控制癥狀，而在第12周結(jié)束時(shí)有63.0%患者在60 mg/d的劑量下仍能控制癥狀，提示大部分患者能適合這種逐步減量方案，瘙癢癥狀與風(fēng)團(tuán)控制效果較好，而對于那些減量后癥狀加重或反復(fù)者則恢復(fù)到上一個(gè)劑量，在12周的療程結(jié)束時(shí)僅有6.5%患者的劑量為180 mg/d，且其未完全控制癥狀，提示這類患者對鹽酸非索非那定片的反應(yīng)較差，可能是與其ASST結(jié)果均為++++有關(guān)。國內(nèi)外的多個(gè)研究均提示ASST陽性的CSU患者的治療效果顯著差于陰性者，這主要與陽性者提示患者血清存在誘發(fā)組胺釋放的自身抗體，故對藥物的反應(yīng)性較差，對于此類患者則要增加[10-11]。本研究結(jié)果表明，在治療后的各個(gè)階段，兩組患者的癥狀積分與DLQI總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種應(yīng)用方案的療效相近，而觀察組患者第5～8、9～12周的服藥量低于對照組，提示只要根據(jù)癥狀的變化控制好減量的速度，推薦每隔4周減量1次，就能達(dá)到與常規(guī)恒定劑量的方案有類似的效果，對于ASST陽性及初始癥狀較重者，應(yīng)適當(dāng)延緩減量的過程和速度，以提高療效。

綜上所述，CSU患者在服用鹽酸非索非那定片120 mg/d治療4周后可考慮開始逐漸減低劑量，其能取到恒定劑量方案類似的療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]李麗萍．鹽酸非索非那定片長療程遞減治療慢性蕁麻疹31例療效觀察[J]．中國皮膚性病學(xué)雜志，2011，25(10)：823-824．

[2]Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision and update[J].Allergy,2014,69(7):868-887.

[3]蔡力，張孝友．鹽酸非索非那定片聯(lián)合卡介菌多糖核酸治療慢性蕁麻疹療效觀察[J]．中國皮膚性病學(xué)雜志，2011，25(2)：161-162．

[4]黃莉?qū)帲F陽地區(qū)尋常型銀屑病患者DLQI調(diào)查及消疕湯療效作用評價(jià)[D]．貴陽：貴陽中醫(yī)學(xué)院，2009．

[5]Belsito DV.Second-generation antihistamines for the treatment of chronic idiopathic curticaria[J].J Drugs Dermatol,2010,9(5):503-512.

[6]陳慧君．非索非那定聯(lián)合雷公藤多甙對慢性蕁麻疹患者的療效分析[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(25)：3302-3304．

[7]張玲，蔡玲玲，李元文．疏肝理脾祛風(fēng)湯聯(lián)合鹽酸非索非那定片治療慢性蕁麻疹肝郁脾虛證的臨床療效[J]．中醫(yī)臨床研究，2016，8(18)：15-18．

[8]李佑釗．鹽酸非索非那定片聯(lián)合胸腺肽治療98例慢性蕁麻疹的臨床研究[J]．中國醫(yī)藥指南，2014，12(18)：149-150．

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組．中國蕁麻疹診療指南(2014版)[J]．中國實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2015，47(17)：45-47．

[10]Song Z,Zhai Z,Zhong H,et al.Evaluation of autologous serum skin test and skin prick test reactivity to house dust mite in patients with chronic spontaneous urticarial[J].PLoS One,2013,8(5):e64142.

[11]Maurer M,Weller K,Bindslev-Jensen C,et al.Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria.A GA2LEN task force report[J].Allergy,2011,66(3):317-330.

[12]Curto-Barredo L,Yelamos J,Gimeno R,et al.Basophil activation test identifies the patients with chronic spontaneous urticaria suffering the most active disease[J].Immun Inflamm Dis,2016,4(4):441-445.

[13]Pogorelov D,Olisova O,Nekrasova T,et al.Chronic spontaneous urticaria associated with primary biliary cirrhosis:a case report and literature review[J].J Dtsch Dermatol Ges,2016,14(11):1130-1132.

[14]Ledford D,Broder MS,Antonova E,et al.Corticosteroid-related toxicity in patients with chronic idiopathic urticariachronic spontaneous urticaria[J].Allergy Asthma Proc,2016,37(6):458-465.

吳英桂(1985-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事蕁麻疹、濕疹、帶狀皰疹及各種性病研究?！?/p>

，E-mail:4233091@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.036

R758.24

B

1671-8348(2017)32-4579-03

2017-04-21

2017-07-16)