基于整體觀中藥物質(zhì)基礎認識與創(chuàng)新中藥研發(fā)＊

賈曉斌

（江蘇省中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局中藥釋藥系統(tǒng)重點研究室 南京 210028）

基于整體觀中藥物質(zhì)基礎認識與創(chuàng)新中藥研發(fā)＊

賈曉斌＊＊

（江蘇省中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局中藥釋藥系統(tǒng)重點研究室 南京 210028）

中藥發(fā)揮防病治病作用的物質(zhì)基礎是由多成分構(gòu)成的有機整體，具有多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點的整體作用特點。經(jīng)過多年的摸索和積累，基于整體觀的中藥物質(zhì)基礎“組分結(jié)構(gòu)理論”已取得一定的完善和發(fā)展。本文圍繞“組分結(jié)構(gòu)理論”，系統(tǒng)闡述了中藥物質(zhì)基礎認識和創(chuàng)新組分結(jié)構(gòu)中藥制劑科學內(nèi)涵，以期為現(xiàn)代創(chuàng)新中藥制劑研發(fā)提供策略和方法。

中藥物質(zhì)基礎 組分結(jié)構(gòu)理論 整體觀 組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥 質(zhì)量控制

中藥是中華民族的文化瑰寶，它經(jīng)歷了三千多年的漫長發(fā)展，為人類健康事業(yè)做出巨大的貢獻。中藥化學成分復雜，特別是中藥復方，所含化學成分多達數(shù)百種甚至上千種，存在多途徑、多靶點協(xié)同作用的特點，而且尚未形成系統(tǒng)科學的中藥研究思路，導致目前對中藥物質(zhì)基礎認識不明。中藥物質(zhì)基礎研究是闡明中藥藥效物質(zhì)、藥理作用及其機制和臨床療效的先決條件，也是深層次開發(fā)中藥方劑、改進工藝和劑型、制定質(zhì)量標準、提高臨床療效的重要基礎，更是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。因此，探求一種科學的符合中藥整體性和系統(tǒng)性特點的中藥物質(zhì)基礎研究思路迫在眉睫。本文主要從中藥物質(zhì)基礎認識和創(chuàng)新組分結(jié)構(gòu)中藥制劑研發(fā)兩個方面進行綜合闡述。

1 基于整體觀的中藥物質(zhì)基礎認識

人類對于任何事物的認識和發(fā)展，都需要經(jīng)歷從個體，到群體，再到整體這樣一個循序漸進過程。對于中藥物質(zhì)基礎的認識也是如此（圖1），自1907年陳克恢從麻黃中分離出左旋麻黃堿，經(jīng)過中藥研究者一個多世紀的積累和探索，從中藥中分離并鑒定得到成千上萬個單體化合物，標志著對于中藥物質(zhì)基礎的認知停留于“化學成分或活性成分”的“個體”層次上；上世紀后期至本世紀初，“有效部位/活性成分群”概念的提出將中藥物質(zhì)基礎的認知提升到“群體”層次；二十一世紀以來，隨著中醫(yī)藥研究的豐富和積累，基于中藥整體觀思想的指導下中藥物質(zhì)基礎開始“整體”層次認知。

中藥物質(zhì)基礎是由多成分構(gòu)成的復雜整體，首先由眾多相似的化合物集合形成組分，再通過多組分的整合形成中藥物質(zhì)基礎的整體。因此，就中藥物質(zhì)基礎而言，本身是一個存在著等級的多層次系統(tǒng)，群體既是上一級（整體）中的局部，也是下一級（個體）的整體。但在其研究過程中，個體層面單體活性成分，群體層面有效組分與中藥物質(zhì)基礎整體之間的關系仍是一個懸而未決和歷久彌新的問題。在此，我們將中藥物質(zhì)基礎的個體、群體、整體之間的關系泛化統(tǒng)一為整體與部分的關系進行自然哲學角度的辯證分析和討論。無論是還原論還是系統(tǒng)論，都是以整體與部分的關系作為客觀基礎的，同時都是整體與部分的辯證關系在方法論上的反映[1]。

2008年課題組基于中醫(yī)藥整體觀提出了中藥物質(zhì)基礎的“組分結(jié)構(gòu)理論”[2]（圖2），經(jīng)過十年的積淀與砥礪前行，得到了不斷發(fā)展，豐富和完善。“組分結(jié)構(gòu)理論”闡明，中藥物質(zhì)基礎是由有效組分和功能組分構(gòu)成的具有“三個層次多維結(jié)構(gòu)”的有機整體，其中單體成分是最基本單元，理化性質(zhì)和藥理活性相似的單體成分按照一定的組織原則構(gòu)成組分，不同的組分又按照一定的組織原則構(gòu)成中藥物質(zhì)基礎的整體。此處借“結(jié)構(gòu)”概括中藥物質(zhì)基礎的特性，是因為“結(jié)構(gòu)”是組成整體的各要素的搭配和安排，且各種要素之間存在相互關聯(lián)性和相互作用規(guī)律，中藥物質(zhì)基礎的結(jié)構(gòu)包括：構(gòu)成各要素（組分、成分）的數(shù)量比例、排列次序、結(jié)合方式和作用規(guī)律。簡而言之，即組分/成分之間的“量-效”、“量-量”、非線性作用規(guī)律的三重性特征。

由于還原論與系統(tǒng)論在中藥物質(zhì)基礎研究的應用過程中，都存在著各自的局限性，因為它們都只反映了整體與部分關系的一個方面，因此要克服這兩種模式存在的缺陷，就不能簡單的放大局部的意義與作用，也不能抽象地看待整體，必須把整體與部分的全部關系作為中藥物質(zhì)基礎研究的基礎。組分結(jié)構(gòu)理論是將還原論納入到系統(tǒng)論之中，使其成為系統(tǒng)論中的一個基本原則之一,并與系統(tǒng)論中的整體性原則有機結(jié)合起來，將整體與部分有機統(tǒng)一，進行中藥的物質(zhì)基礎研究。中藥整體藥效絕非是單一成分或組分藥效的簡單疊加，而是存在著成分間多層次、多環(huán)節(jié)、多維度的非線性作用。即中藥作用的整體性體現(xiàn)在：中藥功效物質(zhì)基礎為一整體，其干預的對象也為一整體[3]。因此在中藥的整體觀視野下，“組分結(jié)構(gòu)”理論引領中藥物質(zhì)基礎研究進入“整體”層次，這并不意味著排斥個體、群體層次研究，而是融合多個層次的研究優(yōu)勢，對中藥物質(zhì)基礎的組分結(jié)構(gòu)進行從“整體、群體、個體”的宏觀到微觀逐一解析，再從“個體、群體、整體”的微觀到宏觀整合表征，科學辨識、解析、表征物質(zhì)基礎“個體、群體、整體”三個層次的組分結(jié)構(gòu)特征，為詮釋中藥物質(zhì)基礎科學內(nèi)涵提供了行之有效的方法。

圖1 中藥物質(zhì)基礎的認識歷程

2 組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥研發(fā)

圖2 中藥物質(zhì)基礎“組分結(jié)構(gòu)理論”示意圖

圖3 中藥組分多元釋藥系統(tǒng)研究思路圖

面對未來20年中國經(jīng)濟社會發(fā)展需求，掃描中醫(yī)藥發(fā)展的重大共性技術和關鍵科學問題，“組分制劑技術”是有望獲得突破的技術領域之一。在中藥制劑成型前原料物質(zhì)基礎研究基礎上，我們課題組提出了以“組分”作為未來中藥制劑發(fā)展的基本單元，進行組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥研發(fā)。組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥區(qū)別于傳統(tǒng)中藥，是集多成分、且各成分明確、組成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、多靶點作用的中藥新藥研發(fā)的革新，是“組分結(jié)構(gòu)理論”指導下的創(chuàng)新產(chǎn)物，是既符合中醫(yī)藥整體特點又能體現(xiàn)現(xiàn)代藥物科學性的復合物，具有物質(zhì)基礎明確、作用機理相對清楚、ADME/T性質(zhì)確定、釋藥系統(tǒng)設計合理和生產(chǎn)質(zhì)量科學可控，且療效等同甚至優(yōu)于原方等特點[4]。

組分作為組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥制劑單元原料，首先需要確定由哪些基本組分/成分組成，其次需要分析組分/成分之間的穩(wěn)定構(gòu)成比（組成結(jié)構(gòu)方式），再次需要揭示組分/成分之間作用關系和規(guī)律，從而從整體上把握組分中藥制劑單元發(fā)揮作用的系統(tǒng)行為[5,6]。從多維性角度分析、揭示組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥制劑成型前原料物質(zhì)基礎各組分/成分之間的“量-效”、“量-量”、非線性作用規(guī)律的結(jié)構(gòu)特征。由此，就需要將組分結(jié)構(gòu)解析優(yōu)化技術體系融合生物信息學、化學計量學、化學分析、網(wǎng)絡藥理學的多學科交叉技術，聯(lián)合中藥物質(zhì)基礎和生物機體兩個整體的研究策略和方法。首先，結(jié)合生物效應評估體系，多單元現(xiàn)代分離純化技術耦合應用于中藥及復方物質(zhì)基礎多組分的提取分離、精制純化，多種現(xiàn)代分析技術聯(lián)用表征解析組分組成結(jié)構(gòu)，然后利用網(wǎng)絡藥理學、生物信息學等組效關聯(lián)評價技術[7,8]，在作用機制明確的基礎上，以有效、快速、準確、安全地確認組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥制劑原料的最佳組成結(jié)構(gòu)。

組分性質(zhì)不僅是組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥制劑劑型選擇的依據(jù)，還是影響組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥成藥性和生物利用度的關鍵因素。由于中藥組分復雜，中藥生物藥劑學性質(zhì)研究沒有形成一個完整系統(tǒng)的體系，本課題組創(chuàng)新性地提出了組分生物藥劑學性質(zhì)表征方法，并在“中國中藥雜志”（2013年）以“中藥物質(zhì)基礎組分性質(zhì)表征”專欄形式發(fā)表，基本思路為甄選出可代表組分整體藥效的有限“N”個成分來表征組分的整體性質(zhì)，結(jié)合組分內(nèi)各代表性成分性質(zhì)的離散度考察，初步構(gòu)建中藥組分生物藥劑學分類系統(tǒng)[9-11]。根據(jù)中藥組分生物藥劑學分類，可采用現(xiàn)代制劑技術改善組分的溶解性和滲透性，從而改善組分的生物利用度和藥效，并為的組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥制劑劑型設計提供科學的依據(jù)。

基于中醫(yī)辯證施治的原則和中藥物質(zhì)基礎多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點，以及各組分性質(zhì)差異，單元型的制劑已經(jīng)無法滿足中藥或中藥復方的特點，采用雙組分/多組分制備雙元/多元釋藥系統(tǒng)更符合中藥多成分協(xié)同起效的原則。本課題組提出基于“組分結(jié)構(gòu)理論”構(gòu)建“中藥組分多元釋藥系統(tǒng)”[12]（圖3），結(jié)合組分的生物藥劑學分類結(jié)果，利用現(xiàn)代多元制劑技術設計成相應劑型，以組分作為組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥的基本釋藥單元，確保組分的吸收的同時，促進組分程序釋放、靶向釋放，使各釋藥單元在靶部位發(fā)揮最優(yōu)藥效，改善組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥整體的整合效應，最終以提高臨床療效為目的。

3 基于中藥物質(zhì)基礎“組分結(jié)構(gòu)理論”的質(zhì)量控制體系

中藥質(zhì)量控制不僅是臨床療效和安全性的重要保證，還是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化關鍵所在。目前，我國中藥制劑質(zhì)量是通過收載于藥典的國家藥品標準來進行制劑質(zhì)量控制的，通常以對一個或多個含量較高的指標性成分作為衡量中藥制劑的標準。然而，這種質(zhì)控方法存在著明顯的局限性。本課題組在中醫(yī)藥整體觀念的指導下，將組分結(jié)構(gòu)理論開創(chuàng)性的應用到中藥質(zhì)量控制系統(tǒng)中，提出中藥多維結(jié)構(gòu)過程動態(tài)質(zhì)量控制研究思路[13-15]，并在“中國中藥雜志”（2013年）以專欄形式發(fā)表。其核心思想是借助“組分結(jié)構(gòu)理論”將中藥藥材、中間產(chǎn)品或成藥所含各組分及組分內(nèi)成分結(jié)構(gòu)控制在最優(yōu)配比可控范圍窗內(nèi)，實現(xiàn)從制劑原材料到成品全過程的多層次動態(tài)質(zhì)量控制。如封亮[16]等建立了丹參滴注液的多維結(jié)構(gòu)過程動態(tài)質(zhì)量控制方法，明確了丹參滴注液的功效物質(zhì)基礎組分結(jié)構(gòu)特征，并從功效物質(zhì)基礎、安全性物質(zhì)基礎、劑型特征及制劑工藝全過程四個方面進行多環(huán)節(jié)、多層次、動態(tài)質(zhì)量控制。

4 結(jié)語

中藥是中醫(yī)理論指導下的藥物，其物質(zhì)基礎是中醫(yī)整體觀下的多成分的有機聚集體。組分結(jié)構(gòu)理論為中藥物質(zhì)基礎研究開創(chuàng)了一條適合于中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性的道路，不僅繼承了“中醫(yī)藥的本原是整體”，又科學闡明中藥物質(zhì)基礎各組分/成分之間的“量-效”、“量-量”、非線性作用規(guī)律。因此，在“組分結(jié)構(gòu)理論”的指導下，進行中藥物質(zhì)基礎組分結(jié)構(gòu)特征的解析，組分整體生物藥劑學性質(zhì)表征，多元釋藥系統(tǒng)以及中藥多維結(jié)構(gòu)過程動態(tài)質(zhì)量控制技術體系構(gòu)建，將會促進組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥制劑研發(fā)，推動中藥質(zhì)量控制研究和加速中藥現(xiàn)代化進程。

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11劉丹,郁丹紅,孫娥,等.中藥組分與組分生物藥劑學分類系統(tǒng)構(gòu)建.中國中藥雜志,2012,37(19):2997-3000.

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13顧俊菲,張明華,封亮,等.中藥產(chǎn)品“多維結(jié)構(gòu)過程動態(tài)質(zhì)量控制技術體系”構(gòu)建與應用(Ⅰ).中國中藥雜志,2013,38(21):3613-3617.

14顧俊菲,張明華,封亮,等.中藥產(chǎn)品“多維結(jié)構(gòu)過程動態(tài)質(zhì)量控制技術體系”構(gòu)建與應用(Ⅱ).中國中藥雜志,2013,38(21):3618-3621.

15劉丹,賈曉斌,郁丹紅.基于“組分構(gòu)成”理論的中藥質(zhì)量控制新思路.中國中藥雜志,2012,37(6):865-870.

16封亮,張明華,顧俊菲,等.基于組分結(jié)構(gòu)理論的丹參滴注液的多維結(jié)構(gòu)過程動態(tài)質(zhì)量控制研究.中國中藥雜志,2013,38(21):3622-3626.

Cognition of Material baseof TCM Based on the Whole Concept and Development of Innovative of TCM

Jia Xiaobin
(Key Laboratory of New Drug Delivery Systemof Chinese Materia Medica,Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine,Nanjing 210028,China)

The material base of TCM of preventing and curing diseases is an organic whole composed of many ingredients,and which has the characteristics of multi component,multi link and multi target.After many years of exploration and accumulation,the component structure theory of TCM based on the whole concept has been improved and developed.This paper systematically discussed cognition of material base of TCM and scientific connotation of innovative structural components of TCM focused on component structure theory,so as to provide strategies and methods for the research and development of modern innovative Chinese medicine preparations.

material base of TCM,component structure theory,whole concept,structural components of innovative Chi?nesemedicine,quality control

10.11842/wst.2017.09.004

R283

A

2017-08-11

修回日期：2017-09-13

＊ 國家自然科學基金項目(81573620)；江蘇省“六大人才高峰”創(chuàng)新團隊(SWYY-CXTD-004)：組分結(jié)構(gòu)創(chuàng)新中藥基礎研究與應用；江蘇省科教強衛(wèi)工程創(chuàng)新團隊(CXTDB2017003)：中藥組分性質(zhì)表征與組分制劑技術。

＊＊ 通訊作者：賈曉斌，研究員，博導，主要研究方向：組分結(jié)構(gòu)中藥研究。

（責任編輯：張娜娜，責任譯審：王 晶）