當前在線清洗裝置（CIP）運行管理中若干問題的探討

茍東東

（楊凌金海生物技術(shù)有限公司，陜西 咸陽 712100）

當前在線清洗裝置（CIP）運行管理中若干問題的探討

茍東東

（楊凌金海生物技術(shù)有限公司，陜西 咸陽 712100）

我國自“七五”計劃30多年來，在細胞培養(yǎng)反應(yīng)器、微載體、培養(yǎng)過程及工藝和無血清培養(yǎng)技術(shù)方面的研發(fā)取得了長足進步。隨著中國新版GMP實施，百升、千升甚至上萬升工業(yè)規(guī)?；毎磻?yīng)器的出現(xiàn)，控制半成品、成品質(zhì)量風(fēng)險顯得至關(guān)重要。必須淘汰以往的人工清洗和半自動清洗方式，為了大幅度減少人力成本和差錯，減少生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險，所以，引進采用可靠的CIP清洗系統(tǒng)來有效去除微生物繁殖需要的有機物，將設(shè)備中的微生物污染控制在一定范圍內(nèi)。對實際工作中運行管理CIP系統(tǒng)的多個問題進行了探討，并對CIP系統(tǒng)的影響因素和運行特點進行了較為詳細、系統(tǒng)的闡述，總結(jié)了實際運行管理過程中應(yīng)注意的問題。

在線清洗裝置（CIP）；清洗效果；運行管理；循環(huán)加熱

在線清洗裝置（CIP）是20世紀50年代美國乳品行業(yè)廣泛應(yīng)用的清洗技術(shù)，是指不拆卸設(shè)備或元件在密閉的條件下，用一定溫度和濃度的清洗液，采用清洗裝置使之與表面接觸洗凈的方法。近年來，由于細胞培養(yǎng)方式的大規(guī)模應(yīng)用，為了滿足其設(shè)備（罐體、管道等）及包括整個生產(chǎn)線在無須人工拆卸或打開，在閉合回路中清洗的需求，CIP系統(tǒng)被廣泛地應(yīng)用于該領(lǐng)域。但該技術(shù)仍然存在一些問題，且這些問題依然影響著CIP裝置運行的穩(wěn)定性和可靠性。所以，繼續(xù)對CIP裝置運行管理中存在的問題進行了研究，也有助于我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展進步。

1 CIP清洗系統(tǒng)基本工藝流程及組成

1.1 CIP清洗系統(tǒng)基本工藝流程

CIP系統(tǒng)基本工藝流程：純水罐初洗→堿水罐循環(huán)加熱→純水罐循環(huán)沖洗→注射水終端清洗→空壓吹掃等工藝流程；HLC實時監(jiān)控系統(tǒng)pH、電導(dǎo)率、壓力、溫度等運行狀態(tài)，記錄并存儲數(shù)據(jù)，以及自檢、互鎖、報警，以防止清洗過程中對其他系統(tǒng)造成污染。CIP系統(tǒng)示意圖如圖1所示。

1.2 CIP清洗系統(tǒng)基本組成

1.2.1 儲罐及清洗液儲罐

一般采用316L不銹鋼制作，內(nèi)部圓角過渡，焊接而成，設(shè)計過程中符合ASME-BPE規(guī)范要求。

1.2.2 管道

連接CIP罐與待洗設(shè)備的管道管路系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)減少快捷式衛(wèi)生級卡盤連接以減少清洗死角，每個閥的開啟由計算機自動控制。清洗管路可分為輸送管系統(tǒng)和回流系統(tǒng)，它們連接CIP清洗站與待清洗設(shè)備，組成清洗回路，管路的連接最好采用焊接。

1.2.3 泵

輸送泵與回流泵一般采用離心泵，離心泵的流量、揚程及具體噸位由管道長度及高度及被清洗罐體大小而定。

1.2.4 閥

CIP所涉及閥門均采用氣動隔膜閥，每個閥的開啟均由計算機自動控制的。

1.2.5 熱交換器

雙管板換熱器具有結(jié)構(gòu)可靠簡單、適應(yīng)性強、清洗較為方便、處理量大、能承受高溫和高壓等優(yōu)點，換熱器內(nèi)無死角、無污染，易于清洗，占地小，易安裝，是一種技術(shù)成熟，已標準化的換熱設(shè)備，符合醫(yī)藥行業(yè)GMP要求，也是一種理想的醫(yī)藥工業(yè)傳熱設(shè)備。

1.2.6 液位控制

雙聯(lián)式罐體分別裝有E+H差壓式液位計，通過HLC實時監(jiān)控系統(tǒng)與罐體進料閥互鎖，當液位低于設(shè)置液位時，氣動閥門開啟罐體補料；當液位高于設(shè)置液位時，停止進料。

圖1 CIP系統(tǒng)示意圖

1.2.7 洗球（CIP罐及產(chǎn)品罐）

清洗噴頭安裝在被清洗的罐體內(nèi)，清洗時，清洗液按工藝要求從噴頭的噴孔噴出，對容器進行沖洗，如圖2所示。

1.2.8 監(jiān)控、數(shù)據(jù)存儲、安全報警

監(jiān)控歷史曲線、歷史數(shù)據(jù)、操作記錄、工藝流程等。數(shù)據(jù)存儲可對溫度、壓力、流量、電導(dǎo)率、pH值等監(jiān)控，并進行參數(shù)備份，從而滿足自檢或GMP認證復(fù)查。設(shè)備操作錯誤或出現(xiàn)故障時，設(shè)備采用聲光提醒模式；多級密碼管理有利于系統(tǒng)管理，避免差錯發(fā)生。

圖2 罐體噴淋示意圖

2 影響CIP系統(tǒng)清洗效果的因素

2.1 清洗劑品種與濃度

2.1.1 清洗劑

應(yīng)具有不腐蝕設(shè)備、溶解殘留物、本身易清除等特點；化學(xué)清洗劑可根據(jù)污垢的性質(zhì)、用量、水質(zhì)、機械材質(zhì)、清洗方法及成本等加以選用，比如水、純化水、注射用水、酸、堿、殺菌劑等。筆者公司用于CIP清洗細胞培養(yǎng)用生物反應(yīng)器主要針對有機物，所以，清洗劑主要為純化水、注射用水及堿液。

2.1.2 濃度

堿與脂肪發(fā)生皂化反應(yīng)，并將蛋白質(zhì)反應(yīng)成可溶性物質(zhì)，從而可以被水溶解。應(yīng)注意的是，提高洗液濃度可以促進洗液與污物間的化學(xué)作用力，提升清洗效果；濃度過高會造成資源浪費，并產(chǎn)生反效果或副作用，比如腐蝕等。

2.2 水的硬度

水的硬度越高，清洗效果越差，因為水中的鈣離子、鎂離子會與清洗劑中的化學(xué)基團形成難溶化合物，導(dǎo)致清洗困難，比如CA2++OH-→CA（OH）2加入保護劑可以消除這種作用，國內(nèi)廠家所涉及CIP中的水質(zhì)基本上來源于各自公司的水處理間，用樹脂對其進行軟化處理等一系列處理措施以達到新版藥典關(guān)于純化水的相關(guān)標準。

2.3 清洗溫度偏差

溫度上升可以改變污物和清洗液的物理特性（溶解度增加、黏度下降）而提高清洗速率；溫度過高可能導(dǎo)致污物性質(zhì)的改變，使污物與設(shè)備表面間的結(jié)合力提高阻礙清洗進行；在60℃左右清洗效果最好。

2.4 清洗時間錯誤

要使每一段清洗操作發(fā)揮最大的清潔效果，一定要有適當?shù)淖饔脮r間，根據(jù)各公司的CIP自動化程度決定，因為有些廠家CIP管路較長，罐體末端并未安裝流量傳感器，清洗劑尚未與設(shè)備接觸產(chǎn)生清洗作用，HLC控制計時已經(jīng)開始，清洗時長大大折扣。

2.5 清洗液流速不穩(wěn)定

CIP清洗是集熱作用、機械作用、界面活性作用、化學(xué)作用、溶解作用等共同作用的結(jié)果，有些廠家在制訂URS時為了避免罐體積液，將罐體液位和CIP中離心泵進行互鎖。當罐體液位達到設(shè)定值時，離心泵停止運轉(zhuǎn)；當罐體液位低于設(shè)定值時，離心泵開啟。但如果CIP進液管路過長，液位響應(yīng)時間過短，易造成流速不穩(wěn)，對清洗劑噴淋容器表面的沖擊力產(chǎn)生影響。

2.6 內(nèi)表面污物的吸附力強

不銹鋼罐體在使用后應(yīng)盡量立即清洗，因為干后會增加有機物與罐體的接觸強度，同樣清洗程序下增加清洗不徹底的風(fēng)險，并為后續(xù)消毒及培養(yǎng)使用埋下隱患。

2.7 粗糙度不符合要求

與制品接觸的罐體表面一般采用316 L不銹鋼制作，要求內(nèi)表面粗糙度R＜0.5，內(nèi)部圓角過渡，焊接而成，設(shè)計過程中符合行業(yè)規(guī)范，避免形成死角。

3 存在的問題

3.1 電導(dǎo)率不合格

罐體運行CIP示意圖如圖3所示。

圖3 罐體運行CIP示意圖

電導(dǎo)率作為罐體是否清洗徹底的重要指標，CIP系統(tǒng)在設(shè)計之初便在出液口和回液口安裝有電導(dǎo)率在線檢測裝置，CIP在使用運行過程中如果出現(xiàn)電導(dǎo)率異常升高超出企業(yè)內(nèi)控線，則應(yīng)查看CIP出液口電導(dǎo)率是否正常，如果正常，則延長CIP清洗時間，直至回液口電導(dǎo)率值正常方可進行下一步；如果升高，則純化水儲罐水質(zhì)不合格，應(yīng)立即停止CIP清洗操作，排掉水罐異常水質(zhì)，并重新注水。

成水罐電導(dǎo)率升高的原因有以下2個：①水罐水質(zhì)長時間未更換，導(dǎo)致微生物滋生等。②管道設(shè)計存在問題。大規(guī)模培養(yǎng)過程中，CIP進液管路較長容易造成“虹吸現(xiàn)象”，即堿液清洗完成轉(zhuǎn)換成儲罐純水進行清洗時，管路中的殘留堿液會回流至純水灌中。有些廠家會在堿液清洗與純水清洗之間添加一步空壓吹掃，從而解決問題。

3.2 罐體積水

CIP過程中罐體是否積水是檢測CIP成功與否的重要指標，罐底形成積液不利于噴淋，進而影響清洗效果，針對大規(guī)模細胞培養(yǎng)所涉及反應(yīng)器規(guī)格多樣化，很難做到不積水，所以，在使用CIP過程中應(yīng)不定時通過人孔觀察罐體內(nèi)部情況通過調(diào)節(jié)罐內(nèi)壓力而減少罐內(nèi)積水。CIP中離心泵一般與罐體液位互鎖，當罐體液位高于設(shè)定值時，離心泵停止運行，CIP停止噴淋；當液位低于設(shè)定液位時，離心泵啟動，CIP啟動噴淋。此時，罐體由于自吸泵持續(xù)運轉(zhuǎn)的原因，罐體沒有積液，且已經(jīng)清空。由于自吸泵前端裝有流量保護裝置，所以，自吸泵已經(jīng)停止。罐體積液通常的解決辦法為：通過設(shè)置讓離心泵持續(xù)運轉(zhuǎn)，打開旁路，讓自吸泵運轉(zhuǎn)，關(guān)閉旁路調(diào)節(jié)離心泵壓力，從而達到相對平衡的狀態(tài)。

3.3 死角的處理

罐體的死角位于人孔及攪拌槳背面等，是噴淋效果很難到達的部位，特別是攪拌槳背面。在大規(guī)模培養(yǎng)和連續(xù)化生產(chǎn)中，安排人員周期性對該部位用消毒液擦拭不失為一種方法，或?qū)娏苎b置置于攪拌槳之下；或采購比較先進的伸縮性噴淋裝置，比如Niro公司生產(chǎn)的可伸縮性CIP噴嘴。

3.4 CIP運行清洗程序過程中存在的問題

確定CIP運行清洗程序過程中存在的問題一方面有利于提高清洗效率，節(jié)省成本，滿足制藥企業(yè)的清洗要求；另一方面，清洗質(zhì)量對半成品質(zhì)量影響很大，一旦清洗失敗，在后續(xù)SIP中易形成死角，造成滅菌失敗，對制品安全構(gòu)成威脅，造成浪費。

4 結(jié)束語

現(xiàn)如今，醫(yī)藥行業(yè)使用CIP設(shè)備已經(jīng)非常普遍，但由于醫(yī)藥行業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)乎著人們的生命健康，必須重視清洗設(shè)備，所以，應(yīng)嚴格按照相關(guān)SOP規(guī)范操作，并注意對裝置的保養(yǎng)和定期校驗，這樣有助于延長設(shè)備的使用壽命。同時，也可以保障產(chǎn)品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

［1］于穎，田耀華，黃娟.在線清洗（CIP）新技術(shù)及設(shè)備［J］.中國制藥裝備，54（02）.

［2］何國強.制藥流體工藝實施手冊［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2013.

茍東東（1989—），男，研究方向為細胞大規(guī)模培養(yǎng)。

〔編輯：張思楠〕

TU83

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2017.23.089

2095－6835（2017）23－0089－03