鈷催化的多取代1，4—噁嗪的合成研究

馬壯士+任秀麗+王珍瑜

摘 要：在鈷催化劑存在下，考察環(huán)氧化合物和N-磺?；?1，2，3-三唑類化合物作為底物的反應(yīng)。通過篩選多種鈷催化劑，期望N-磺?；?1，2，3-三唑類化合物生成鈷-卡賓中間體并與環(huán)氧化合物有效生成多取代1，4-噁嗪類衍生物。經(jīng)過對催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間的試驗(yàn)和選擇，確定鈷催化劑能夠生成預(yù)期的卡賓中間體，并替代貴金屬銠催化卡賓的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：1，4-噁嗪；N-對甲苯磺?；?1，2，3-三氮唑；卡賓

1，4-噁嗪類衍生物是一種雜環(huán)化合物，它被廣泛應(yīng)用于殺菌劑、殺蟲劑、農(nóng)藥與藥品[1-4]。例如，1，4-噁嗪衍生物十三嗎啉具備廣譜性和內(nèi)吸性的特征，它對抑制白粉病菌有較強(qiáng)的作用[5-6]；Kourounakis小組報(bào)導(dǎo)了對1，4-噁嗪類衍生物在抗氧化和抗炎的研究結(jié)果[7]。但目前1，4-噁嗪類衍生物的多數(shù)合成路線反應(yīng)條件比較苛刻、原料藥昂貴，導(dǎo)致該類化合物合成路線復(fù)雜，副反應(yīng)多，收率低，成本較高[7-10]。所以開發(fā)1，4-噁嗪類衍生物的新方法和路線對含該類雜環(huán)的殺菌劑、殺蟲劑、農(nóng)藥及藥品的開發(fā)和應(yīng)用有明顯的價(jià)值。

最近報(bào)道以N-磺?；?1，2，3-三唑類化合物與環(huán)氧化合物為原料來構(gòu)建1，4-噁嗪結(jié)構(gòu)，該合成方法以雙核銠作催化劑，反應(yīng)操作簡單，原料易得[11]。但貴金屬銠的使用不利于工業(yè)化生產(chǎn)，而且普遍產(chǎn)率不高，反應(yīng)有較大的優(yōu)化空間[12]。因此，我們考慮用廉價(jià)的鈷作為催化，期望改善反應(yīng)的有效性，提高該反應(yīng)的工業(yè)應(yīng)用前景。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

分析天平JA503；數(shù)顯恒溫磁力攪拌器JK-2010；循環(huán)水多用真空泵SHZ-D；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1002VN；石油醚，乙酸乙酯，二氯乙烷，三氯甲烷，4-甲基苯乙炔，對甲苯磺酰疊氮，柱層層析硅膠，氧化苯乙烯，乙酰丙酮鈷，醋酸鈷，溴化鈷，氯化鈷，醋酸鈷，N， N′-二水楊醛乙二胺鈷。

1.2 N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三氮唑的合成

先用自來水、蒸餾水清洗將實(shí)驗(yàn)中所用到的玻璃器皿，烘干備用。然后計(jì)算各試劑的用量。將已稱好的4-戊基本乙炔放入燒瓶中加入三氯甲烷進(jìn)行溶解，并在室溫條件下攪拌5-10分鐘，然后將已稱量好的對甲苯磺酰疊氮、乙酸乙酯溶液加到燒瓶中，在30-40℃水浴加熱不斷攪拌1小時(shí)，使底物完全反應(yīng)。之后用二氯乙烷對反應(yīng)的溶液進(jìn)行柱層析，除去反應(yīng)中所用到的金屬催化劑，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將所收集到的溶液進(jìn)行蒸發(fā)，用來除去溶液中的溶劑，既得到N-對甲苯磺?；?1，2，3-三唑的粗品。之后使用按PE：EA=10：1的比例的溶劑對粗品進(jìn)行多次洗滌，得到白色的純品N-對甲苯磺酰基-1，2，3-三唑用于下一步的反應(yīng)。

1.3 多取代1，4-噁嗪類衍生物的合成

圖1多取代1，4-噁嗪類衍生物的合成反應(yīng)

用自來水和蒸餾水清洗實(shí)驗(yàn)中所用到的玻璃器皿，烘干備用。分別稱取63 mg的N-對甲苯磺?；?4-（4-甲基苯基）-1，2，3-三氮唑，36mg氧化苯乙烯、6.3 mg乙酰丙酮鈷和0.6 mL的1，2-二氯乙烷，按順序加入干燥的15mL耐壓反應(yīng)管中。反應(yīng)液需在充滿氮?dú)獾那闆r下，90℃下恒溫水浴下不斷攪拌3h。待攪拌結(jié)束后，靜置一段時(shí)間冷卻至室溫，使液體直接過按石油醚的體積是乙酸乙酯的10倍配制而成的硅膠柱，得到目標(biāo)產(chǎn)物的粗品，再進(jìn)行重結(jié)晶得到純品，進(jìn)行分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的探索

由表1可得，該過程采用相同的溫度和時(shí)長下，采用不同種類的催化劑，使得目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率不同，其中用乙酰丙酮鈷作為催化劑時(shí)產(chǎn)物的收率最高。以乙酰丙酮鈷作為催化劑且相同的反應(yīng)時(shí)間，合成的初始溫度為70℃，然后按照每10℃的增加，隨著溫度的提升產(chǎn)物的收率緩緩的增長，其中當(dāng)溫度為90℃的時(shí)候產(chǎn)物的收率最高，當(dāng)溫度提升到100℃時(shí)產(chǎn)物的收率反而減少。乙酰丙酮鈷作為催化劑在相同的反應(yīng)溫度，合成的時(shí)間依次為2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)，隨著時(shí)間延長產(chǎn)物的產(chǎn)率漸漸增加，其中底物相互作用的時(shí)長為3h時(shí)，產(chǎn)物的收率達(dá)到最高，當(dāng)時(shí)間增加到4h時(shí)產(chǎn)物的收率反而減少。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，我們提出了反應(yīng)的機(jī)理。首先，N-對甲苯磺?；?1，2，3-三唑與鈷催化劑反應(yīng)生成鈷-卡賓中間體，同時(shí)放出一分子的氮?dú)猓换钚遭?卡賓與氧化苯乙烯作用可形成氧鎓葉里德，但該中間體不穩(wěn)定，環(huán)氧的三元環(huán)開環(huán)，同時(shí)伴隨鈷催化劑的離去及氨基的親核加成，即可生成最終的多取代1，4-噁嗪。由于芐基正離子的特殊穩(wěn)定性，我們分離得到的終產(chǎn)物均為高區(qū)域選擇性的 產(chǎn)品，這對該類結(jié)構(gòu)藥物的合成有較好的應(yīng)用價(jià)值和意義。

3 結(jié)論

在鈷催化劑存在下，我們考察了環(huán)氧化合物和N-磺?；?1，2，3-三唑類化合物作為底物的反應(yīng)。在乙酰丙酮鈷的催化作用下，合成溫度為90℃，反應(yīng)2-3小時(shí)，可得到期望的多取代1，4-噁嗪類衍生物。確定了鈷催化劑能夠生成預(yù)期的卡賓中間體，并替代貴金屬銠催化卡賓的轉(zhuǎn)移反應(yīng)，這對卡賓化學(xué)有重要的補(bǔ)充；同時(shí)選擇鈷作為催化劑能大大降低成本，又有一定的應(yīng)用價(jià)值。

作者簡介

馬壯士（1995-），男，漢族，河南省周口市人，本科，研究方向：從事藥物合成與應(yīng)用。endprint