消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用機制分析

汪 凜，陳禮學(xué)，夏旭輝，萬書平

消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用機制分析

汪 凜，陳禮學(xué)，夏旭輝，萬書平

目的觀察消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用及作用機制。方法納入88例缺血性心肌病病人，所有病人均接受標(biāo)準(zhǔn)化治療，根據(jù)病人是否使用消栓腸溶膠囊分為對照組(n=56)與試驗組(n=32)，療程3個月。采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)評價心絞痛的改善情況。檢測治療前后兩組病人血液流變學(xué)，炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6及氧化應(yīng)激[谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)，超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]指標(biāo)的變化。隨訪3個月比較不良心血管事件。結(jié)果與治療前比較，治療后兩組SAQ得分、血液流變學(xué)指標(biāo)、炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)均明顯改善(Plt;0.01)。與對照組治療后比較，試驗組SAQ得分高(Plt;0.01)。消栓腸溶膠囊顯著降低血漿黏度并抑制血小板聚集(Plt;0.01)，同時下調(diào)血清炎癥因子及氧化應(yīng)激水平。隨訪3個月，試驗組不良心血管事件發(fā)生少(Plt;0.05)。結(jié)論消栓腸溶膠囊能安全有效地緩解心絞痛，提高缺血性心肌病病人生活質(zhì)量，這可能與改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減輕炎癥及降低氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

缺血性心肌??；消栓腸溶膠囊；血液流變學(xué)；炎癥因子；氧化應(yīng)激；西雅圖心絞痛量表

缺血性心肌病是由于冠狀動脈狹窄閉塞、慢性心肌缺血導(dǎo)致嚴(yán)重心肌功能障礙的一種疾病[1]。這類心肌病多數(shù)是冠狀動脈多支病變，甚至是彌漫性病變引起心肌廣泛缺血、變性、壞死和纖維化，常有心肌頓抑和冬眠心肌，表現(xiàn)為嚴(yán)重心肌功能失常、心臟呈球形擴大和/或心力衰竭[2]。缺血性心肌病預(yù)后差，現(xiàn)有多種治療手段效果不佳。合理有效的治療措施是臨床研究的熱點與難點。消栓腸溶膠囊是以補陽還五湯為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代定量生物萃取工藝制備的中成藥制劑，現(xiàn)代研究證明，消栓腸溶膠囊能降低組織耗氧量，提高組織對缺血缺氧刺激的耐受性，抗自由基損傷，抑制炎性級聯(lián)反應(yīng)，降低興奮性氨基酸毒性，減輕細(xì)胞凋亡[3]。目前用于腦卒中的臨床防治。缺血性心肌病存在嚴(yán)重氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞的凋亡壞死[4-6]。有關(guān)消栓腸溶膠囊可能有助于改善缺血性心肌病，目前國內(nèi)外報道較少。本研究采用消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病，旨在探討其作用效果及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年7月—2016年8月于我科住院的缺血性心肌病病人88例。所有病人符合2014美國缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；按NYHA分級，心功能Ⅲ級及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心衰；血壓過低者；2度房室傳導(dǎo)阻滯；嚴(yán)重心動過緩；急性心肌梗死；肺心??；瓣膜?。缓喜⒏腥拘约膊?；肝腎功能不全；使用抗炎藥物，如非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、類固醇和鴉片類等。根據(jù)是否使用消栓腸溶膠囊分為對照組與試驗組。對照組56例，男33例，女23例，年齡51歲～75歲(64.2歲±11.4歲)；試驗組32例，男19例，女13例，年齡50歲～73歲(63.6歲±10.2歲)。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.2 治療藥物 消栓腸溶膠囊(商品名：賽諾維)，生產(chǎn)單位：三門峽賽諾維制藥有限公司，規(guī)格：0.2 g×24粒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20000025。

1.3 治療方法 所有病人均接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，包括休息、限鹽、利尿劑、洋地黃類制劑、擴血管藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等。對照組：僅接受基本藥物治療。試驗組在此基礎(chǔ)上加用消栓腸溶膠囊(每次0.4 g，每日3次)，持續(xù)治療3個月。若病人不能耐受，出現(xiàn)過敏、出血、明顯肝腎功能減退等，可考慮減量或停藥，繼續(xù)常規(guī)藥物治療。

1.4 療效觀察 采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)評價病人心絞痛的改善情況。SAQ量表包括5方面：軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度、疾病認(rèn)知程度等。該量表包括19項內(nèi)容，得分越高，說明病人生活質(zhì)量和機體功能狀態(tài)越好[8]。

1.5 血液標(biāo)本采集及指標(biāo)檢測 治療前后分別抽取病人清晨空腹肘靜脈血10 mL。5 mL靜脈血經(jīng)肝素抗凝，采血2 h內(nèi)采用FASCO-93型全自動血流變快測儀檢測血流變指標(biāo)，包括：全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率等。剩余5 mL靜脈血經(jīng)3 000 r/min離心10 min(離心半徑：12.5 cm)，分離血清。紅細(xì)胞萃取于用0.1%肝素抗凝血。采用雙抗體夾心ELISA法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL-1)和IL-6水平，試劑盒購于Ramp;D公司，操作按說明書進行。抗氧化試劑盒由上海放射免疫分析技術(shù)研究所提供，按說明書操作檢測紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)，血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。

1.6 隨訪 所有病人均接受3個月隨訪。主要評估治療后3個月內(nèi)發(fā)生的不良心血管事件人數(shù)(包括再次入院、心衰、惡性心律失常、血栓事件、死亡等)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人心絞痛改善情況比較 治療后兩組病人心絞痛均有不同程度改善，表現(xiàn)為SAQ得分較治療前明顯升高(Plt;0.01)；試驗組SAQ得分更高，較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.01)。詳見表1。

組別n治療前治療后對照組5655.41±8.1164.32±10.231)試驗組3255.87±8.6472.18±10.251)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.01。

2.2 兩組病人血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療后兩組病人全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白質(zhì)、血小板聚集率等均改善(Plt;0.01)；但紅細(xì)胞壓積變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后試驗組血液流變學(xué)改善與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.01)。詳見表2。

組別n 全血高切黏度(mPa·s) 治療前治療后 全血低切黏度(mPa·s) 治療前治療后 血漿黏度(mPa·s) 治療前治療后對照組567.05±1.185.42±1.121)17.84±4.2113.21±3.561)1.82±0.571.43±0.411)試驗組327.08±1.194.01±1.101)2)17.68±4.877.76±2.121)2)1.79±0.561.11±0.381)2)組別 纖維蛋白質(zhì)(g/L) 治療前治療后 紅細(xì)胞壓積(%) 治療前治療后 血小板聚集率(%) 治療前治療后對照組6.73±1.544.52±1.331)46.22±14.6544.12±11.4759.31±18.8742.02±15.131)試驗組6.84±1.672.86±1.241)2)47.61±15.2142.86±12.3860.24±22.2533.12±16.241)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.01。

2.3 兩組病人血清炎癥因子比較 缺血性心肌病發(fā)生后，病人血清水平炎癥因子水平升高。治療后兩組病人炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6明顯降低(Plt;0.01)；治療后試驗組優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。詳見表3。

組別n TNF-α(ng/L) 治療前治療后 IL-1(ng/L) 治療前治療后 IL-6(ng/L) 治療前治療后對照組5635.31±10.4122.34±8.721)21.12±8.5415.42±7.241)83.45±34.7854.43±22.161)試驗組3236.11±9.8716.54±7.881)2)22.45±9.0410.41±6.331)2)85.71±35.4132.21±17.471)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.05。

2.4 兩組病人機體氧化應(yīng)激水平比較 治療前，所有病人血清氧化應(yīng)激水平較高。治療后兩組病人氧化應(yīng)激水平下降，主要表現(xiàn)為SOD水平明顯升高，MDA水平顯著下降，紅細(xì)胞GSH-px活性增強(Plt;0.05)。試驗組較對照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.01)。詳見表4。

組別n MDA(mmol/L) 治療前治療后 SOD(U/mL) 治療前治療后 GSH-px(NU/gHb) 治療前治療后對照組5615.86±6.5210.12±4.841)64.72±22.87105.77±38.751)71.51±13.2487.54±14.421)試驗組3216.12±7.117.42±3.881)2)67.45±24.53142.52±39.521)2)73.44±13.4299.32±14.461)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.01。

2.5 不良心血管事件比較 所有病人隨訪3個月，對照組24例發(fā)生不良心血管事件，無死亡事件；試驗組6例發(fā)生不良心血管事件，無死亡事件。兩組不良心血管事件發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。

3 討 論

缺血性心肌病在祖國醫(yī)學(xué)屬“胸痹” “心悸”等范疇，因此，中醫(yī)治療以補益心氣、養(yǎng)心安神為主，并輔以活血利水[9]。消栓腸溶膠囊是中藥制劑，主要藥物包括黃芪、地龍、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍等。消栓腸溶膠囊可補氣活血、消瘀通絡(luò)。方中黃芪大補元氣，可抑制血栓素合成，降低血小板聚集，改善血液流變學(xué)；地龍疏通經(jīng)絡(luò)，可有效激活纖溶酶，溶解血栓及動脈硬化斑塊，軟化血管；當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花等活血化瘀，瘀血祛，則經(jīng)絡(luò)通，氣血遍行周身[10]。

SAQ是由美國學(xué)者Spertus研制的評估冠心病病人特異性功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的自測量表，在國內(nèi)外已證實有較高的信度、效度和反應(yīng)度[8]，已廣泛應(yīng)用于冠心病病人生活質(zhì)量的評價研究[11]。本研究證實，接受消栓腸溶膠囊治療后病人SAQ評分明顯升高，心絞痛癥狀緩解，且發(fā)作次數(shù)及程度減弱，推測可能與該藥有較強的抗血小板聚集及改善血液流變學(xué)相關(guān)，因此需測定病人體內(nèi)的血液流變學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果可知，消栓腸溶膠囊可降低全血高/低切黏度及血漿黏度、抑制血小板聚集率等，可能與所含較多活血化瘀藥物相關(guān)。這些藥物可抑制血栓素合成，減少血小板聚集，甚至有一定的抗凝作用。單純抗血小板作用未能完全解釋其良好的治療效果，因此認(rèn)為其可能與其他保護機制有關(guān)。

缺血性心肌病是由動脈粥樣硬化引起的心肌缺血缺氧繼而發(fā)生心肌廣泛變性、壞死、纖維化及功能障礙。故機體為持續(xù)炎癥狀態(tài)及伴有大量氧化應(yīng)激[12]，因此需檢測病人體內(nèi)的炎癥及氧化應(yīng)激水平。本研究證實，所有病人治療前存在明顯的炎癥及氧化應(yīng)激。消栓腸溶膠囊能大幅度降低機體炎癥水平，如炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6等；同時降低機體的氧化應(yīng)激水平，表現(xiàn)為SOD水平明顯升高，MDA水平顯著下降，紅細(xì)胞GSH-px活性增強。常規(guī)治療在一定程度上減輕上述損害，但消栓腸溶膠囊作用更明顯。由此可知，消栓腸溶膠囊的心血管保護不僅與抗血小板作用有關(guān)，同時也和抗炎、抗氧化密切相關(guān)。隨訪期間未見明顯不良事件發(fā)生，說明消栓腸溶膠囊是安全有效的。

綜上所述，缺血性心肌病是多因素共同作用結(jié)果，與血液流變學(xué)、炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡、壞死等。消栓腸溶膠囊能緩解心絞痛，提高缺血性心肌病病人生活質(zhì)量，這可能與改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減輕炎癥及降低氧化應(yīng)激密切相關(guān)。臨床上應(yīng)用消栓腸溶膠囊是安全有效的，值得進一步研究具體機制。

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2016-11-15)

(本文編輯 薛妮)

R541 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.031

1672-1349(2017)20-2608-03

湖北省天門市第一人民醫(yī)院(湖北天門 431700)

萬書平，E-mail：wanshuping2014@163.com

信息：汪凜，陳禮學(xué)，夏旭輝，等.消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用機制分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2608-2610.