烏司他丁聯(lián)用奧曲肽治療小兒術(shù)后炎性腸梗阻的療效及對(duì)血清炎性因子的影響

陳永滿 孫立寶 徐渭賢 董金明 苗家園

·論著·

烏司他丁聯(lián)用奧曲肽治療小兒術(shù)后炎性腸梗阻的療效及對(duì)血清炎性因子的影響

陳永滿 孫立寶 徐渭賢 董金明 苗家園

目的觀察烏司他丁與奧曲肽聯(lián)用治療小兒術(shù)后炎性腸梗阻的臨床效果及對(duì)患兒血清炎性因子水平的影響。方法接受腹部手術(shù)并診斷為術(shù)后炎性腸梗阻的56例患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組28例。在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以奧曲肽進(jìn)行治療，觀察組予以烏司他丁聯(lián)用奧曲肽進(jìn)行治療。對(duì)比2組臨床療效，比較2組腹部癥狀緩解時(shí)間、肛門排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)比較2組患兒治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。結(jié)果觀察組治療效果好于對(duì)照組，其總有效率與與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組肛門排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間及腹部癥狀緩解時(shí)間均比對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；治療前，2組血清TNF-α、IL-6、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，治療后，2組血清TNF-α、IL-6、CRP水平較治療前明顯下降(Plt;0.05)，且觀察組下降水平相比對(duì)照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論烏司他丁與奧曲肽聯(lián)用治療小兒術(shù)后炎性腸梗阻臨床效果顯著，能夠明顯促進(jìn)患兒胃腸功能恢復(fù)，顯著降低患兒血清炎性因子水平，進(jìn)一步提升了治療效果。

烏司他丁；奧曲肽；炎性腸梗阻；炎性因子

小兒腹部手術(shù)后由于手術(shù)創(chuàng)傷或腹腔內(nèi)炎癥會(huì)導(dǎo)致腸壁發(fā)生炎性水腫和滲出，這些并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致炎性腸梗阻[1]，多出現(xiàn)于腹部手術(shù)后1～2周內(nèi)，是腹部手術(shù)常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率約為10%[2]。小兒術(shù)后炎性腸梗阻若處理不當(dāng)可引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如腸外瘺、腹腔殘余感染、短腸綜合征等[3]，嚴(yán)重危害患兒健康。針對(duì)術(shù)后炎性腸梗阻的病理特點(diǎn)，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)可保守治療，以避免不必要的手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥。血清炎性因子在術(shù)后炎性腸梗阻的疾病進(jìn)程中是敏感的觀察指標(biāo)，對(duì)病情的變化、藥物治療的效果都有準(zhǔn)確的診斷意義[4]。烏司他丁通過抑制胰蛋白酶活性，進(jìn)而可以控制炎性介質(zhì)對(duì)臟器功能的損傷，保護(hù)機(jī)體組織，烏司他丁抑制胰酶的作用目前已被廣泛用于治療各種手術(shù)侵襲所引起的并發(fā)癥[5]。本研究回顧性分析唐山市婦幼保健院小兒外科收治的56例接受腹部手術(shù)且術(shù)后診斷為炎性腸梗阻患兒的臨床資料，旨在觀察烏司他丁聯(lián)用奧曲肽治療小兒術(shù)后炎性腸梗阻的臨床效果，同時(shí)分析其對(duì)患兒血清炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014至2016年唐山市婦幼保健院診斷為術(shù)后炎性腸梗阻的患兒56例，所有患兒經(jīng)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查并結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行確診。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將56例患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組28例。觀察組中，男18例，女10例；年齡3～12歲，平均年齡(5.56±1.90)歲；闌尾切除術(shù)22例，右半結(jié)腸切除術(shù)6例；術(shù)后腸梗阻發(fā)生時(shí)間5～14 d，平均時(shí)間(7.72±2.20)d。對(duì)照組中，男15例，女13例；年齡2.5～10歲，平均年齡(5.20±1.35)歲；闌尾切除術(shù)23例，右半結(jié)腸切除術(shù)5例；術(shù)后腸梗阻發(fā)生時(shí)間5.5～13 d，平均時(shí)間(7.17±1.24)d。2組患兒的臨床基本資料有可比性。

1.2 治療方法 2組患兒均接受術(shù)后炎性腸梗阻對(duì)癥保守治療，包括禁食、禁水、胃腸減壓、抗生素治療、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡、胃腸外營養(yǎng)支持等[6]。在上述治療基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組患兒奧曲肽(北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20161039，規(guī)格：1 ml∶0.1 mg)進(jìn)行治療，劑量2.5 μg/kg，皮下注射，1次/d，持續(xù)治療7 d；給予觀察組患兒烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格：10萬U)聯(lián)合奧曲肽進(jìn)行治療，烏司他丁10萬U溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)治療7 d，奧曲肽用法用量同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床療效：治愈：臨床癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查均恢復(fù)至正常狀態(tài)；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腸鳴音正常，腹部立位X線片無可見液氣平面；顯效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腹部立位X線片可見少量液氣平面；無效：臨床癥狀和體征無改善，實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查無變化。臨床治療總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)胃腸功能：腹部癥狀緩解時(shí)間、肛門排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。(3)治療前后血清炎性因子水平：于治療前后早晨空腹抽取2組患者肘靜脈血3 ml，以1 500 r/min離心20 min，仔細(xì)分取上層血清，置于-20℃保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒購自美國Ramp;D公司，分析儀器采用Spectra全自動(dòng)酶標(biāo)儀(奧地利TECAN公司)，均嚴(yán)格按照試劑盒及儀器說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床治療效果比較 觀察組臨床治療總有效率為92.86%，對(duì)照組臨床治療總有效率為82.14%，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床治療效果分析 n=28,例(%)

2.2 2組患兒胃腸功能恢復(fù)時(shí)間比較 觀察組患兒腹部癥狀緩解時(shí)間、肛門排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表2。

組別腹部癥狀緩解時(shí)間肛門排氣時(shí)間腸鳴音恢復(fù)時(shí)間住院時(shí)間觀察組6.74±2.206.39±1.035.90±0.829.80±2.24對(duì)照組8.13±1.558.02±0.727.75±1.0512.73±3.85t值4.4805.5706.1209.910P值0.0370.0300.0240.010

2.3 2組患兒治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，2組患兒血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后，2組患兒血清炎性因子水平較治療前明顯下降(Plt;0.05)，且觀察組患兒血清TNF-α、IL-6、CRP水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

組別TNF-α(ng/ml)治療前治療后IL-6(pg/ml)治療前治療后CRP(mg/ml)治療前治療后觀察組88.29±23.7265.90±13.8672.90±14.3420.73±12.8511.03±2.245.57±0.37對(duì)照組87.20±24.9575.30±12.5473.82±15.8235.94±13.2010.92±3.018.72±0.56t值1.0107.7801.22010.3401.1405.730P值0.0890.0200.0830.0050.0800.029

3 討論

炎性腸梗阻是由于腹部手術(shù)創(chuàng)傷、腹腔炎癥導(dǎo)致腸壁組織水腫，炎性細(xì)胞浸潤進(jìn)而釋放大量細(xì)胞壞死因子，纖維素增多并最終導(dǎo)致腸管、腹膜廣泛粘連，腸道蠕動(dòng)受限而形成[7]。一般接受腹部手術(shù)的患者生理功能下降，手術(shù)創(chuàng)傷使機(jī)體免疫功能受到一定損害，更易發(fā)生術(shù)后炎性腸梗阻。術(shù)后炎性腸梗阻的發(fā)病與患兒自身的免疫功能有關(guān)，所以發(fā)生絞窄性腸梗阻的概率很小，一般都采取保守治療的方法，當(dāng)然，保守治療的正確與否，對(duì)患兒的預(yù)后至關(guān)重要，從患兒的免疫機(jī)制進(jìn)行循證學(xué)研究[8]，有助于探討更符合患兒自身免疫狀態(tài)的治療方案。

確診術(shù)后早期炎性腸梗阻一般根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合X線腹部攝片可發(fā)現(xiàn)多個(gè)液平面基本能把握，如果通過腹部CT掃描可見腸壁增厚，粘連成團(tuán)，這些數(shù)據(jù)匯總就可以更加明確診斷了[9]。當(dāng)然，術(shù)后早期仍要積極排除腹腔內(nèi)其他疾病，包括腸扭轉(zhuǎn)、吻合口狹窄、腸套疊等機(jī)械因素和續(xù)發(fā)于腹腔內(nèi)或腹膜后感染以及電解質(zhì)紊亂等原因造成的麻痹性梗阻及腸壞死的可能。一般根據(jù)腹部手術(shù)后早期(1～2周內(nèi))出現(xiàn)腸梗阻，即使術(shù)后早期有過短暫排氣、排便，但進(jìn)食后再出現(xiàn)梗阻，且癥狀逐漸加重的患兒，結(jié)合臨床表現(xiàn)如腹脹、嘔吐、肛門停止排氣排便，應(yīng)及時(shí)考慮到該病的發(fā)生。臨床確診的手段以腹部立位平片、B超、CT等影像學(xué)檢查為主，消化道造影對(duì)診斷和治療方案的選擇有很大意義，給患兒口服碘水造影劑80 ml，分別于4、8、16、24 h攝片觀察造影劑到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間，到達(dá)的越晚，確診的意義越大，而在24 h內(nèi)造影劑能到達(dá)升結(jié)腸者，完全可以保守治療[10]。

確診為術(shù)后炎性腸梗阻的患兒若非出現(xiàn)腸絞窄及腸壞死等嚴(yán)重的并發(fā)癥一般不宜采用手術(shù)治療，腹腔內(nèi)廣泛炎癥和腸粘連是本病的病理特點(diǎn)，且很少發(fā)生絞窄，這是保守治療的理論依據(jù)[11]。炎性腸梗阻往往是腸管漿膜面發(fā)生廣泛滲出，組織損傷，不宜盲目手術(shù)，否則強(qiáng)行解除梗阻，會(huì)加重腸管炎性滲出，加重粘連，甚至因?yàn)樘幱趪?yán)重的炎癥和粘連階段，梗阻部位不易確定，不僅手術(shù)難度增大，而且會(huì)加重腸壁損傷和滲血，嚴(yán)重的由于患兒腸壁愈合能力差及腸蠕動(dòng)功能短時(shí)間內(nèi)不能恢復(fù)等原因，導(dǎo)致梗阻癥狀進(jìn)一步加重，甚至還可能造成短腸綜合征、腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。另外炎性腸梗阻本身并無腸管狹窄或阻斷等機(jī)械性梗阻因素，手術(shù)治療不能恢復(fù)其通暢[13]。如果治療措施合理，一旦炎癥消退，滲出減少，腸道功能恢復(fù)正常，腸蠕動(dòng)增加，腸梗阻就會(huì)自然解除。因此，小兒術(shù)后炎性腸梗阻的治療宜首選保守治療，經(jīng)過嚴(yán)格、規(guī)范的保守治療，大多數(shù)均能得到有效的治療，避免了再次手術(shù)造成的機(jī)械性損傷，又避免了增加術(shù)后麻痹性因素的刺激，減少了腸道功能恢復(fù)的障礙。

奧曲肽作用靶點(diǎn)是消化酶系統(tǒng)，通過抑制消化道激素釋放而減少消化液的合成與分泌，消化液分泌減少必然抑制消化道的蠕動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)腸黏膜對(duì)消化液的吸收，這樣對(duì)改善患兒腸道缺血癥狀有利，還降低腸黏膜通透性，并保護(hù)腸黏膜屏障功能，大大減少細(xì)菌、毒素吸收和移位，對(duì)腸黏膜起保護(hù)和修復(fù)作用，從而阻斷腸梗阻形成與發(fā)展的惡性循環(huán)[14]。臨床研究表明，奧曲肽微量泵輸入治療早期炎性腸梗阻后，腹脹緩解時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、氣液平面消失時(shí)間、自主排氣時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。

烏司他丁是從健康人的尿液中提取得到的一種精制糖蛋白，是近年來臨床研究較多的熱點(diǎn)藥物，該藥物能夠較好的清除氧自由基，能夠抑制機(jī)體炎性介質(zhì)的釋放，因此在多種疾病與損傷中能夠較好的保護(hù)機(jī)體，同時(shí)該藥物對(duì)于胰蛋白酶等多種酶類具有抑制作用，不僅能夠抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，避免炎性因子對(duì)器官組織產(chǎn)生的損害，還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體損傷所導(dǎo)致的免疫異常，改善微循環(huán)[15]。烏司他丁通過競爭性或非競爭性抑制等多種形式與多種酶的位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，特別是小兒術(shù)后早期炎性腸梗阻，可誘發(fā)全身炎癥綜合征(SIRS)，有研究表明，烏司他丁可以使SIRS患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)TNF-α、 IL-6、 IL-8、CPR得到明顯改善，臨床指標(biāo)體溫、呼吸、心率得到明顯改善[16]。烏司他丁控制SIRS炎性介質(zhì)釋放與其分子構(gòu)成有關(guān)[17]，其前體Pal和IM對(duì)中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶和組織蛋白酶非常敏感，炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，彈性蛋白酶和組織蛋白酶會(huì)脫離烏司他丁的前體，釋放出的烏司他丁抑制組織蛋白酶、彈性蛋白酶的活性，成為具有抗炎活性的游離態(tài)烏司他丁。游離的烏司他丁分子量小，可以穩(wěn)定溶酶體膜，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺。特別是烏司他丁經(jīng)過腎小球時(shí)容易濾出，半衰期短，代謝過程迅速，不會(huì)影響機(jī)體后續(xù)的修復(fù)過程[18]，防止白細(xì)胞的過度激活，減輕白細(xì)胞對(duì)組織的損害，從而改善微循環(huán)的衰竭狀態(tài)，對(duì)器官起到了保護(hù)作用。

本研究表明，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療小兒術(shù)后炎性腸梗阻臨床效果顯著，其療效明顯優(yōu)于奧曲肽單藥治療，能夠明顯促進(jìn)患兒胃腸功能恢復(fù)，顯著降低患兒血清炎性因子水平，進(jìn)一步提升了治療效果。然而，本研究納入的樣本量相對(duì)較少，且觀察時(shí)間較短，仍需大樣本量的長期隨訪對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步佐證。

1 孔白泉,張勇,王曙明,等.小兒術(shù)后早期炎癥性腸梗阻的診斷及治療.臨床小兒外科雜志,2009,8:35-36.

2 馮奇,張麗輝,陳子民,等.小兒腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻的診治分析.海南醫(yī)學(xué),2013,24:1987-1989.

3 肖東,李蘇伊,劉欣,等.小腸ED導(dǎo)管在小兒術(shù)后早期炎性腸梗阻的應(yīng)用價(jià)值.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,42:504-506.

4 汪晨.小兒腹部術(shù)后早期炎性腸梗阻的診治分析.中外健康文摘，2011,8：53-54.

5 賀東陽.烏司他丁治療腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷術(shù)后早期炎性腸梗阻126例.福建醫(yī)藥雜志,2012,34:180-181.

6 卓浩,董功航,郝俊,等.烏司他丁治療炎性腸梗阻的療效.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2013,14:44-45.

7 馬留學(xué).術(shù)后早期炎性腸梗阻的診療進(jìn)展.中國臨床醫(yī)學(xué)，2009，16:889.

8 盧恒.小兒術(shù)后早期炎性腸梗阻診治分析.貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005,30：543-545.

9 黎介壽.認(rèn)識(shí)術(shù)后早期炎癥性腸梗阻的特性.中國實(shí)用外科雜志，1998,18:387-388.

10 李幼生，黎介壽.再論術(shù)后早期腸梗阻.中國實(shí)用外科雜志,2006,26:38-39.

11 吳道宏.后早期炎性腸梗阻27例的臨床特點(diǎn)及診治分析.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3:28-29.

12 陳江,方孫陽,吳志明.泛影葡胺治療術(shù)后早期炎性腸梗阻的療效分析.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2015,31:1657-1659.

13 梁啟新,汪曉明,于慶生.奧曲肽治療惡性腸梗阻早期炎癥的臨床療效及安全性評(píng)價(jià).中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32:603-605.

14 楊振華.大劑量奧曲肽微量泵輸入治療術(shù)后早期炎性腸梗阻的臨床療效分析.實(shí)用藥物與臨床,2014,17:927-929.

15 劉云書,陳世松.烏司他丁對(duì)炎性腸梗阻患者炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控作用.放射免疫學(xué)雜志,2012,25:98-99.

16 夏金堂,林帆,溫敏杰,等.烏司他丁在腹部術(shù)后早期炎癥性腸梗阻的應(yīng)用.河北醫(yī)學(xué),2003,9:594-595.

17 王開磊.烏司他丁在神經(jīng)外科的應(yīng)用進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011,28:649-651.

18 蔣國洪，馮旭明.烏司他丁防治全身炎性反應(yīng)綜合征的研究進(jìn)展.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17:19-20.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.027

項(xiàng)目來源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(編號(hào)：20171338)

063000 河北省唐山市婦幼保健院小兒外科

R 725.742

A

1002-7386(2017)22-3461-03

2017-05-11)