米非司酮聯(lián)合米索前列醇協(xié)同利凡諾在瘢痕子宮引產(chǎn)中的臨床研究

王國(guó)緯 董智力 李巖 王國(guó)敬 王同娜

·論著·

米非司酮聯(lián)合米索前列醇協(xié)同利凡諾在瘢痕子宮引產(chǎn)中的臨床研究

王國(guó)緯 董智力 李巖 王國(guó)敬 王同娜

目的比較米非司酮聯(lián)合米索前列醇協(xié)同利凡諾在16～28周瘢痕子宮引產(chǎn)與單用利凡諾引產(chǎn)的成效。方法要求終止妊娠的16～28周瘢痕子宮孕婦120例，將其分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組給予利凡諾聯(lián)合米非司酮配伍米索前列醇，對(duì)照組單一給予利凡諾，比較2組引產(chǎn)效果(總產(chǎn)程、產(chǎn)后出血量、引產(chǎn)成功率、組織殘留率、清宮率)、藥物不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組成功率、出血量、宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間、總產(chǎn)程等相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論米非司酮聯(lián)合米索前列醇協(xié)同利凡諾三聯(lián)給藥用于瘢痕子宮中孕期引產(chǎn)效果明顯優(yōu)于單純使用利凡諾用于瘢痕子宮中孕期引產(chǎn)，值得進(jìn)一步研究及推廣。

米非司酮；米索前列醇；利凡諾；瘢痕子宮引產(chǎn)

中孕引產(chǎn)的困難是由中期妊娠的生理特點(diǎn)所決定，尤其孕周較小者，子宮有手術(shù)史者，子宮肌肉敏感性較差，不易引產(chǎn)，隨著孕周的增加，子宮敏感性增高，引產(chǎn)相對(duì)容易，中期妊娠者胎盤已形成，患者機(jī)體內(nèi)孕酮水平與前列腺素水平相對(duì)平衡，普通的流產(chǎn)藥物很難達(dá)到有效宮縮，而此時(shí)患者機(jī)體內(nèi)宮頸條件差，以致宮頸擴(kuò)張效果不盡人意，進(jìn)行引產(chǎn)時(shí)可能發(fā)生各種并發(fā)癥且后果嚴(yán)重[1]。近些年來(lái)隨著醫(yī)療水平的提高，瘢痕子宮孕婦增多， 產(chǎn)前診斷技術(shù)水平的不斷完善以及各種社會(huì)因素的影響，導(dǎo)致近年來(lái)中期妊娠引產(chǎn)率一直較高。因瘢痕子宮者引產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)宮縮過(guò)強(qiáng)而宮口不開(kāi)，胎兒可自子宮瘢痕處或陰道后穹窿處排出，而如何使瘢痕子宮孕婦安全有效的引產(chǎn)亦成各位婦產(chǎn)科醫(yī)生急需解決的問(wèn)題，大多數(shù)地區(qū)終止瘢痕子宮中期妊娠的方法較單一，如單用利凡諾羊膜腔穿刺注入的方法，其引產(chǎn)成功率為90%以上，但此法從注藥到胎兒、胎盤娩出需較長(zhǎng)時(shí)間，且具有較高清宮率，且引產(chǎn)時(shí)其宮縮不是自發(fā)宮縮，宮頸管尚未成熟，且宮頸擴(kuò)張具有較長(zhǎng)的潛伏期，若對(duì)機(jī)體中尚未成熟的宮頸進(jìn)行持續(xù)宮縮作用，使產(chǎn)程延長(zhǎng)[2]，致子宮瘢痕破裂、大出血、宮頸水腫、裂傷，生產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，甚至中轉(zhuǎn)剖宮取胎術(shù)，更甚者導(dǎo)致子宮切除。引產(chǎn)后陰道流血量較多，胎盤、胎膜殘留率較高，再次清宮增加瘢痕子宮產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。給患者身心造成不良影響，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，我院近幾年來(lái)結(jié)合已經(jīng)成熟的技術(shù)突破傳統(tǒng)，不斷創(chuàng)新，試驗(yàn)總結(jié)出了利用米非司酮配伍米索前列醇協(xié)同利凡諾羊膜腔穿刺引產(chǎn)技術(shù)，彌補(bǔ)了單一用藥引產(chǎn)的不足。本文將我院120例瘢痕子宮中期引產(chǎn)的病例總結(jié)分析，為臨床提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2012年1月至2017年1月來(lái)我院因胎兒畸形或計(jì)劃外懷孕自愿要求進(jìn)行引產(chǎn)的120例瘢痕子宮中期妊娠孕婦進(jìn)行研究分析，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。2組孕婦均無(wú)急慢性肝腎疾病、急性生殖道炎癥、生殖道嚴(yán)重畸形、貧血、發(fā)熱、心功能不全、凝血功能障礙等米非司酮、米索前列醇及利凡諾禁忌證，2組均通過(guò)B超核實(shí)孕周，并進(jìn)行羊水定位穿刺，術(shù)前詳細(xì)的全身檢查包括體溫、血壓、脈搏、子宮大小與停經(jīng)月份是否相符、陰道清潔度等情況，輔助檢查血常規(guī)、血型、凝血功能、肝腎功能、乙丙肝、梅毒、艾滋病、心電圖等檢查無(wú)異常，年齡18～36歲，平均(27.83±2.28)歲；孕周16～28周，平均孕周為(22.18±1.68)周。2組均有剖宮產(chǎn)術(shù)史或有子宮切開(kāi)手術(shù)史，都為單胎妊娠，無(wú)引產(chǎn)禁忌證。2組平均年齡、孕周、產(chǎn)次比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組基本資料比較 n=60

1.2 用藥方法 觀察組患者排空膀胱后，取平臥位，B超監(jiān)測(cè)定位后，術(shù)野消毒后在其羊膜腔內(nèi)注射100 mg 利凡諾(青海制藥廠有限公司)，囑患者床上休息5～10 min，觀察有無(wú)藥物反應(yīng)，間隔2 h后給予75 mg 米非司酮(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)口服，之后間隔12 h再次進(jìn)行75 mg米非司酮口服，服藥前后禁食2 h，羊膜腔內(nèi)注射利凡諾24 h后經(jīng)陰道后穹窿給予米索前列醇(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)25 μg陰道放置，如宮頸條件差者，間隔6 h再次經(jīng)陰道后穹窿給予米索前列醇25 μg陰道放置，對(duì)照組按照上述方法單一給予利凡諾100 mg羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)術(shù)，用藥后觀察2組體溫、脈搏、血壓、胃腸道反應(yīng)，宮縮、產(chǎn)程進(jìn)展、陰道出血及分娩后胎盤、胎膜完整性情況；利凡諾羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)術(shù)后均給予口服抗生素抗感染，引產(chǎn)成功后繼續(xù)給予口服抗生素預(yù)防感染，均給予縮宮素(上海禾豐制藥有限公司)肌內(nèi)注射20 U，口服益母草(北京長(zhǎng)城制藥廠)或新生兒化顆粒(江蘇仁壽藥業(yè)有限公司)等促進(jìn)子宮收縮藥物促進(jìn)子宮收縮。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄2組引產(chǎn)過(guò)程中宮縮發(fā)動(dòng)的時(shí)間、產(chǎn)程進(jìn)展、總產(chǎn)程時(shí)間、胎盤娩出時(shí)間、胎盤、胎膜殘留率、引產(chǎn)成功率、產(chǎn)后2 h出血量，有無(wú)發(fā)熱、寒顫、胃腸道等不良反應(yīng)及產(chǎn)后有無(wú)感染等情況，將記錄結(jié)果給予統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出結(jié)論。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 引產(chǎn)者自利凡諾100 mg成功注射至羊膜腔后72 h內(nèi)胎兒、胎盤娩出則認(rèn)為患者成功引產(chǎn)，反之表示引產(chǎn)失敗，中轉(zhuǎn)剖宮取胎術(shù)亦為引產(chǎn)失敗。

2 結(jié)果

2.1 2組引產(chǎn)效果比較 觀察組引產(chǎn)時(shí)間、總產(chǎn)程較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，組織殘留率2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。產(chǎn)后出血量觀察組少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，對(duì)照組有1例引產(chǎn)失敗，轉(zhuǎn)為剖宮取胎術(shù)，2組均無(wú)產(chǎn)后感染的情況。見(jiàn)表2。

表2 2組引產(chǎn)結(jié)果比較 n=60

2.2 藥物不良反應(yīng) 觀察組引產(chǎn)患者進(jìn)行米非司酮后口服，出現(xiàn)胃腸反應(yīng)6例，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，均未給予臨床治療措施而自行恢復(fù)；觀察組給予米索前列醇片陰道后穹窿放置后，出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱3例，其中1例體溫達(dá)39℃，給予對(duì)癥處理后癥狀緩解。對(duì)照組患者引產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)2例產(chǎn)程過(guò)程中發(fā)熱，體溫均在38℃左右，未超過(guò)38.5℃，未特殊處理，胎兒娩出后體溫下降；3例強(qiáng)直性宮縮伴惡心嘔吐反應(yīng)，給予鹽酸哌替啶注射液100 mg肌內(nèi)注射或地西泮注射液10 mg靜脈緩慢注射后患者上述癥狀均有所緩解或消失。

3 討論

近幾年來(lái)環(huán)境污染日益嚴(yán)重，導(dǎo)致出生缺陷增多，隨著患者產(chǎn)前保健意識(shí)的增高，產(chǎn)前診斷水平的不斷提高，對(duì)胎兒宮內(nèi)情況檢查更加準(zhǔn)確，提倡優(yōu)生優(yōu)育，致使引產(chǎn)率居高不下，目前我國(guó)孕產(chǎn)婦中瘢痕子宮人數(shù)眾多，隨著我國(guó)計(jì)劃生育政策的改變，二胎政策的放開(kāi)，高齡產(chǎn)婦的增多，引產(chǎn)人群勢(shì)必增多，如何能安全有效的為瘢痕子宮孕產(chǎn)婦引產(chǎn)成為婦產(chǎn)科醫(yī)生急需解決的問(wèn)題。中孕引產(chǎn)的困難是由中期妊娠的生理特點(diǎn)所決定，(1)孕周較小，子宮肌肉對(duì)藥物不敏感，(2)中期妊娠宮頸不成熟，而瘢痕子宮引產(chǎn)者由于子宮存在手術(shù)史，引產(chǎn)過(guò)程中易發(fā)生宮縮過(guò)強(qiáng)而宮口不開(kāi)，子宮瘢痕破裂的危險(xiǎn)。

利凡諾為吖啶雜環(huán)類化合物之一，是一種強(qiáng)力殺菌劑，其作用機(jī)制為對(duì)離體及在體子宮均能使子宮肌收縮頻率、幅度及張力增加，隨妊娠月份增加，子宮對(duì)利凡諾敏感性越明顯。利凡諾用于中孕引產(chǎn)是因他能引起子宮節(jié)律性收縮、殺死胎兒(藥物經(jīng)胎兒吸收后損害其心、肝、腎致中毒死亡)及致胎盤變形、壞死的結(jié)果[3]。 米索前列醇是一種前列腺素E類藥物，能夠有效降解宮頸結(jié)締組織中膠原纖維，對(duì)存儲(chǔ)在人體細(xì)胞中的膠原蛋白酶及彈力蛋白酶進(jìn)行釋放，通過(guò)前列腺素E受體或?qū)m頸膠原纖維酶進(jìn)行激活，可利用較短時(shí)間達(dá)到軟化宮頸的目的[4]。研究表明，米索前列醇除上述作用外，還可有效對(duì)宮頸內(nèi)口神經(jīng)末稍的反射作用進(jìn)行阻斷，使迷走神經(jīng)興奮性下降，預(yù)防患者進(jìn)行引產(chǎn)后發(fā)生人工流產(chǎn)綜合征等并發(fā)癥。但米索前列醇必須與米非司酮配伍用于中期妊娠引產(chǎn)，嚴(yán)禁單獨(dú)使用此藥物。 米非司酮屬于孕激素受體拮抗劑之一，能夠達(dá)到較強(qiáng)的抗孕酮作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞滲入宮頸，分泌趨化因子，使膠原分解加強(qiáng)，促進(jìn)宮頸軟化、擴(kuò)張，類似于自然分娩生理過(guò)程的宮頸形態(tài)變化[5,6]。

利凡諾羊膜腔內(nèi)注射因操作簡(jiǎn)單、廉價(jià)、安全、有效而廣泛用于臨床，利凡諾能使蛻膜組織及滋養(yǎng)層細(xì)胞變性和壞死，從而導(dǎo)致胎盤血供障礙，使胎兒缺血、缺氧，再加上藥物的毒性作用，可造成胎兒死亡，另外利凡諾能使蛻膜細(xì)胞變性、壞死時(shí)細(xì)胞內(nèi)源酶體發(fā)生崩解，釋放大量磷脂酶，后者作用于甘油磷脂，形成花生四烯酸，然后引起子宮收縮導(dǎo)致流產(chǎn)[7]。但利凡諾引起的子宮收縮和宮頸擴(kuò)張不同步，從而使宮縮不協(xié)調(diào)導(dǎo)致產(chǎn)程延長(zhǎng)，引產(chǎn)者痛苦大，不全流產(chǎn)率高[8]，甚至導(dǎo)致子宮先兆破裂或子宮破裂，尤其對(duì)于瘢痕子宮或其他有子宮手術(shù)史的孕婦不安全。米非司酮是一種拮抗孕激素受體的甾體類藥物，在與孕酮并存時(shí)通過(guò)與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體而引起強(qiáng)效抗孕激素效應(yīng)，即有較強(qiáng)的抗孕酮作用[9]，妊娠期米非司酮作用于合體滋養(yǎng)細(xì)胞的同時(shí)更直接作用于子宮螺旋能使動(dòng)脈的供血功能，使胎盤血供不足，影響妊娠的維持。米非司酮較強(qiáng)的抗孕酮作用，使蛻膜細(xì)胞變性、壞死、刺激內(nèi)源性前列腺素的釋放，以促進(jìn)子宮收縮、軟化和松弛宮頸[10]。構(gòu)成宮頸的主要成分的結(jié)締組織以膠原為主，米非司酮亦可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞滲入宮頸，分泌趨化因子，使膠原分解加強(qiáng)，合成減弱，進(jìn)而促進(jìn)宮頸軟化、擴(kuò)張。米索前列醇是前列腺素的衍生物，能使宮頸纖維組織軟化，抑制子宮頸膠原的合成，也可以興奮子宮肌，引起子宮平滑肌的收縮[11,12]，增強(qiáng)子宮張力及宮內(nèi)壓作用，從而達(dá)到擴(kuò)張和軟化子宮頸的作用，對(duì)孕期子宮均有良好的促宮頸成熟及擴(kuò)張宮頸的作用，米索前列醇陰道給藥，經(jīng)陰道黏膜吸收，直接作用于靶器官，無(wú)肝臟首過(guò)消除效應(yīng)，陰道給藥動(dòng)力學(xué)研究顯示，其生物利用度比口服提高3倍，陰道給藥較口服效果好，副作用少[13]，且米索前列醇片價(jià)格低廉，可以重復(fù)給藥。米非司酮及米索前列的促宮頸成熟等作用恰好彌補(bǔ)了單用利凡諾引產(chǎn)的缺陷[14]。

我院目前利用米非司酮配伍米索前列醇陰道放置協(xié)同利凡諾羊膜腔穿刺引產(chǎn)技術(shù)用于中孕期瘢痕子宮引產(chǎn)，彌補(bǔ)了單一用藥引產(chǎn)的不足。較單一使用利凡諾羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)術(shù)可促進(jìn)宮頸及早成熟，較早引起宮縮，增加宮縮強(qiáng)度，縮短產(chǎn)程，縮短住院時(shí)間，降低組織殘留率，降低清宮率，減輕引產(chǎn)者痛苦，減輕引產(chǎn)者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，此法具有價(jià)廉經(jīng)濟(jì)，方法簡(jiǎn)便，安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，且引產(chǎn)后患者不良反應(yīng)發(fā)生率較小，有效減少患者引產(chǎn)完成后體內(nèi)胎盤、胎膜殘留情況，最終降低其引產(chǎn)后發(fā)生清宮率及感染率，尤其是降低瘢痕子宮患者引產(chǎn)中中轉(zhuǎn)剖宮取胎術(shù)及引產(chǎn)后進(jìn)行清宮的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[15,16]。利凡諾為一種外科消毒劑，有一定的腐蝕作用，我們研究還發(fā)現(xiàn)，米非司酮配伍米索前列醇陰道放置協(xié)同利凡諾羊膜腔穿刺引產(chǎn)術(shù)的引產(chǎn)者胎盤、胎膜較新鮮，彈性較好，不易斷，娩出較完整，而單一使用利凡諾羊膜腔內(nèi)注射的引產(chǎn)者胎盤、胎膜質(zhì)脆，無(wú)彈性，易斷，胎盤、胎膜殘留率較高，這與米非司酮配伍米索前列醇陰道放置協(xié)同引產(chǎn)的作用及引產(chǎn)時(shí)間有關(guān)，所以說(shuō)利用米非司酮配伍米索前列醇陰道放置協(xié)同利凡諾羊膜腔穿刺引產(chǎn)術(shù)是一種值得臨床推廣應(yīng)用的中期妊娠引產(chǎn)方法。

總之，米非司酮配伍米索前列醇協(xié)同利凡諾用于中孕期瘢痕子宮引產(chǎn)，療效較確切、安全，易被引產(chǎn)者接受，降低各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生，避免剖宮取胎術(shù)及因嚴(yán)重子宮破裂導(dǎo)致的子宮切除術(shù)[17]，減少患者的身體及心理創(chuàng)傷，為患者保留生育功能，特別是對(duì)于未生育孩子或有再次生育要求的患者，意義重大[18]。此方法值得臨床進(jìn)一步研究及應(yīng)用。

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2017-05-24)