卡培他濱聯(lián)合多西他賽對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及預(yù)后的影響

王 博 王 宇 胡少軍 田 寅

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，佳木斯 154002)

卡培他濱聯(lián)合多西他賽對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及預(yù)后的影響

王 博 王 宇 胡少軍 田 寅

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，佳木斯 154002)

目的探討卡培他濱聯(lián)合多西他賽對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的影響，分析其治療可能作用機(jī)制。方法收集2012年1月～2014年6月收治的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者216例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各108例，對(duì)照組給予多西他賽治療，觀察組給予卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療，比較兩組近期療效、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、不良反應(yīng)、生存率。結(jié)果觀察組疾病控制率88.89%明顯高于對(duì)照組70.37%(χ2=11.416,P<0.01)；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)明顯低于對(duì)照組(t=14.684,16.726,16.733,4.508,P<0.05,P<0.01)；兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.37% vs 26.85%)(χ2=1.258,P>0.05)；隨訪12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月，觀察組生存率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.70% vs 70.37%,62.96% vs 55.56%,40.74% vs 30.56%)(χ2=1.976,1.227,2.442,P>0.05)。結(jié)論卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療有助于提高臨床療效，且安全可靠，可能與降低患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量有關(guān)。

乳腺癌；肝轉(zhuǎn)移；卡培他濱；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

乳腺癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，盡管治療方法不斷發(fā)展與進(jìn)步，但5年內(nèi)仍有20%～60%乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中晚期腺癌肝轉(zhuǎn)移超過(guò)50%[1]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移者中位生存時(shí)間為24～33個(gè)月，治療目的在于抑制腫瘤進(jìn)展、盡可能延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高患者生存質(zhì)量[2]?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶制劑，聯(lián)合多西他賽是治療晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的常用方案[3]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者多從有效性、安全性展開(kāi)研究，本文采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，探討卡培他濱聯(lián)合多西他賽對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及預(yù)后的影響，旨在分析其可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有完整病歷資料者；(2)均為原發(fā)性腫瘤，且經(jīng)病理學(xué)確診；(3)肝轉(zhuǎn)移病灶無(wú)局部治療史者；(4)卡氏身體功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分70～90分；(5)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他惡性腫瘤者；(2)體質(zhì)過(guò)敏者；(3)中途退出者。

1.1.2研究對(duì)象 收集2012年1月～2014年6月收治的符合上述條件的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者216例為研究對(duì)象，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)KY2014-20)，告知研究事項(xiàng)后所有患者均簽署知情同意書(shū)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各108例。對(duì)照組：年齡26～72歲，平均(46.75±5.21)歲；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌82例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，髓樣癌6例，混合性癌12例；絕經(jīng)前76例，絕經(jīng)后32例。觀察組：年齡27～74歲，平均(47.12±5.30)歲；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌84例，浸潤(rùn)性小葉癌6例，髓樣癌4例，混合性癌14例；絕經(jīng)前80例，絕經(jīng)后28例。兩組患者年齡、病理類型、時(shí)間等資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1化療方案 對(duì)照組給予多西他賽(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244，規(guī)格1 ml∶20 mg)75 mg/m2靜脈滴注，第1天；觀察組給予卡培他濱(正大天睛藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格0.5 g×12 s)聯(lián)合多西他賽治療，卡培他濱1 000 mg/m2，早晚口服，第1天至第14天，21 d為一個(gè)療程[4]。共治療6個(gè)療程。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1近期療效 參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，有效率(ORR)為完全緩解、部分緩解所占總例數(shù)百分比，疾病控制率(DCR)為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定所占總例數(shù)百分比。

1.2.2.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 治療前，治療后，采用患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)含量，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子包括VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3。

1.2.3.3不良反應(yīng) 參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，統(tǒng)計(jì)分析兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制與手足綜合征發(fā)生率。

1.2.3.4生存情況 所有患者均獲得隨訪，末次隨訪時(shí)間為2016年12月30日。隨訪時(shí)間24～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月，統(tǒng)計(jì)分析兩組總體生存率(乳腺癌肝轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪時(shí)間)。

2 結(jié)果

2.1近期療效 兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組疾病控制率88.89%明顯高于對(duì)照組70.37%(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)因子 治療前，兩組血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF均明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF明顯低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)4例，骨髓抑制13例，手足綜合征5例；觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)7例，骨髓抑制16例，手足綜合征6例。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.37% vs 26.85%)(χ2=1.258,P>0.05)。

2.4總體生存率 隨訪期間，觀察組12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月生存率略高于對(duì)照組，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.70% vs 70.37%,62.96% vs55.56%,40.74% vs 30.56%)(χ2=1.976,1.227,2.442,P>0.05)。見(jiàn)圖1。

表1兩組晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者近期療效比較[n(%)]

Tab.1Comparisonofrecentcurativeeffectofadvancedbreastcancerpatientswithlivermetastasisbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCRPRSDPDORRDCRObservationgroup1088(7.41)58(53.70)30(27.78)12(11.11)66(61.11)96(88.89)Controlgroup1084(3.70)50(46.30)22(20.37)32(29.63)54(50.00)76(70.37)χ22.26911.416P0.0650.000

GroupsTimeVEGF-A(pg/ml)VEGF-C(pg/ml)VEGFR-3(pg/ml)HGF(ng/ml)ObservationgroupBeforetherapy105.36±13.12742.42±65.36796.12±82.411.25±0.52Aftertherapy57.45±6.34456.25±50.24412.36±43.540.30±0.24ControlgroupBeforetherapy104.20±12.12740.65±60.52792.35±80.321.23±0.50Aftertherapy72.14±8.24578.36±56.85524.36±54.250.45±0.30t1,P10.675,0.2580.207,0.6820.340,0.5640.288,0.654t2,P234.169,0.00036.075,0.00042.789,0.00017.238,0.000t3,P322.734,0.00020.312,0.00028.764,0.00013.902,0.000t4,P414.684,0.00016.726,0.00016.733,0.0004.058,0.015

Note：t1,P1.Comparision before therapy between two groups ;t2,P2.Comparison before and after therapy of observation group；t3,P3.Comparison before and after therapy of control group；t4,P4.Comparison after therapy between two groups.

圖1 兩組隨訪期間生存率曲線Fig.1 Follow-up survival curve between two groups

3 討論

轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療首選藥物為紫杉類、蔥環(huán)類藥物，由于此類藥物多作為一線用藥，再次應(yīng)用可能出現(xiàn)耐藥性，因此二線用藥多選擇卡培他濱、鉑類等細(xì)胞毒性藥物或靶向治療藥物。晚期乳腺癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為肺、肝等，其中乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者治療效果較差[7]?？ㄅ嗨麨I是一種口服細(xì)胞毒性制劑，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，可有效抑制細(xì)胞分裂及腫瘤細(xì)胞DNA合成，而且主要相關(guān)代謝酶均在肝臟，其在腫瘤細(xì)胞與肝細(xì)胞藥物濃度明顯高于其他正常組織細(xì)胞，用于治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者效果更佳[8，9]。相關(guān)研究表明，卡培他濱治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移具有毒性較少的特點(diǎn)，單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用有效率為28%～75%[10，11]。

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)有關(guān)[12]。VEGF是一種強(qiáng)效、特異血管生成因子，能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移提供必要的生存基礎(chǔ)[13]。相關(guān)研究表明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3均呈異常高表達(dá)狀態(tài)[14,15]。HGF是由間質(zhì)細(xì)胞合成并分泌的一種生長(zhǎng)因子，其受體C-Met是原癌基因c-met的產(chǎn)物，兩者結(jié)合可促進(jìn)上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞的分裂、遷移[16]。也有研究認(rèn)為，HGF在刺激腫瘤細(xì)胞侵襲與遷移上呈明顯的劑量依賴性關(guān)系[17]?？ㄅ嗨麨I口服后，能迅速在肝臟細(xì)胞組織轉(zhuǎn)化，作用于腫瘤細(xì)胞與肝細(xì)胞，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂、新生血管生成、殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[18]。本研究中，在基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前提下，觀察組血清VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-3、HGF含量均明顯低于對(duì)照組，提示卡培他濱聯(lián)合多西他賽有助于降低乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量。

卡培他濱常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制與手足綜合征，本文研究中，兩組不良反應(yīng)多為輕-中度，且比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究表明，卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高總體生存率。本文研究中，隨訪12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月，觀察組生存率分別為78.70%、62.96%、40.74%，均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本對(duì)象選擇有關(guān)。

本文研究結(jié)果表明，卡培他濱聯(lián)合多西他賽有助于提高乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者近期療效，且安全可靠，可能與降低血清VEGF、HGF含量有關(guān)。本文研究局限性有二：一是缺乏對(duì)卡培他濱聯(lián)合多西他賽可能作用機(jī)制的深入分析，二是樣本對(duì)象來(lái)源于同一家醫(yī)院，可能存在地域上的偏倚，這均有待于后續(xù)研究作進(jìn)一步研究。

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[收稿2017-06-28]

(編輯 張曉舟)

Effectsofcapecitabineanddocetaxelonvascularendothelialgrowthfactor,hepatocytegrowthfactorandprognosisinpatientswithlivermetastasisofbreastcancer

WANGBo，WANGYu，HUShao-Jun，TIANYin.

OncologyDepartment，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity，Jiamusi154002，China

Objective:To investigate the effects of capecitabine and docetaxel on vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in patients with liver metastasis of breast cancer,and to analyze the possible mechanism of its treatment.MethodsA total of 216 patients with liver metastasis of breast cancer from January 2012 to June 2014 were enrolled,and the patients were randomly divided into observation group and control group with 108 cases in each group,and the control group was treated with docetaxel,and the observation group was treated with capecitabine combined with docetaxel.The short-term efficacy,vascular endothelial growth factor,hepatocyte growth factor,adverse reaction and survival rate were compared between the two groups.ResultsThe rate of disease control in the observation group was 88.89%,which was higher than that in the control group 70.37% (χ2=11.416,P<0.01). Vascular endothelial growth factor VEGF-A,VEGF-C,VEGFR-3 and hepatocyte growth factor (HGF) were significantly lower than those in the control group (t=14.684,16.726,16.733,4.508,P<0.05,P<0.01).There was no significant difference in adverse reactions between the two groups (20.37% vs 26.85%) (χ2=1.258,P>0.05).After the patients were followed up for 12 months,24 months,and 36 months,the survival rate of the observation group was higher than that of the control group,but the difference was not statistically significant (78.70% vs 70.37%,62.96% vs 55.56%,40.74% vs 30.56%) (χ2=1.976,1.227,2.442,P>0.05).ConclusionCapecitabine combined with docetaxel treatment is helpful to improve the clinical efficacy,and safe and reliable.It may be related to the decrease of serum vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in patients.

Breast cancer;Liver metastasis;Capecitabine;Vascular endothelial growth factor;Hepatocyte growth factor

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.022

R737.9

A

1000-484X(2017)11-1706-04

王 博(1971年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤方向的研究。

及指導(dǎo)教師：周 昱(1969年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤方向研究，E-mail：zhouyu731@126.com。