咽喉部馬爾尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王英歌,林 熹,李志春,李麗煒,程金妹

咽喉部馬爾尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王英歌1,林 熹1,李志春1,李麗煒2,程金妹1

目的提高臨床醫(yī)師對(duì)馬爾尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎的認(rèn)識(shí)及診斷水平。方法對(duì)1例青年男性患者馬爾尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎的診療經(jīng)過進(jìn)行分析、討論并復(fù)習(xí)中外文獻(xiàn)。結(jié)果咽喉部馬爾尼菲青霉感染通過咽喉部?？茩z查、痰培養(yǎng)找到馬爾尼菲青霉生長(zhǎng)，病理活檢證實(shí)；卡氏肺孢子菌肺炎通過胸部CT征象及卡氏肺孢子菌(PC)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)陽性確診。馬爾尼菲青霉感染合并PCP治療選用伊曲康唑、SMZ/TMP同時(shí)口服碳酸氫鈉，療效滿意。結(jié)論對(duì)反復(fù)咽喉部潰瘍難以愈合的患者建議痰培養(yǎng)、局部組織活檢及肺部影像學(xué)檢查，盡早明確診斷，恰當(dāng)治療。

馬爾尼菲青霉；馬爾尼菲青霉病；卡氏肺孢子菌； 卡氏肺孢子菌肺炎

馬爾尼菲青霉(Penicilliummarneffei，Pm)是 1956年從越南野生中華竹鼠肝臟分離出并命名的青霉菌屬中唯一的溫度雙向型真菌。主要流行于東南亞各國(guó)及中國(guó)南方地區(qū)，竹鼠是其自然宿主[1]。馬爾尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)[2]是由Pm引起的一種真菌感染性疾病。感染途徑可以通過竹鼠糞便污染的土壤進(jìn)行傳播，人可通過呼吸道、消化道以及皮膚損傷而感染該菌。Pm為條件致病菌，免疫功能低下者尤其艾滋病患者易感染致病?？ㄊ戏捂咦泳?Pneumocystiscarinii，Pc)是一種條件致病性真核微生物，是人獸共患病，可感染人和其它哺乳動(dòng)物的肺組織，引起肺孢子菌肺炎(Pneumocystiscariniipneumonia，PCP)，主要發(fā)生于免疫功能低下的人群[3]。馬爾尼菲青霉病具有死亡率高，診斷困難，而合并卡氏肺孢子菌肺炎者則病情更復(fù)雜且治療更困難，現(xiàn)就本院成功收治1例咽喉部馬爾尼菲青霉感染合并卡氏肺孢子菌肺炎的青年男性非艾滋病患者結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，23歲，以“咽痛伴聲嘶1年，加重20天”于2014年01月08日入院?；颊?年來無明顯誘因出現(xiàn)咽痛伴聲音嘶啞，呈持續(xù)性，伴痰多、咽部不適、異物感，無發(fā)熱、無吞咽及呼吸困難，無咳嗽、胸悶等不適。多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療(具體用藥不詳)，癥狀無好轉(zhuǎn)。近20 d咽痛、聲嘶逐漸加重，吞咽時(shí)疼痛加劇，痰中帶血絲，再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以抗感染(頭孢哌酮+舒巴坦鈉)、止痛等住院治療20 d，仍無好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治，就診我院。發(fā)病來，飲食、二便無明顯異常，體重?zé)o減輕。既往史：無特殊。個(gè)人史：否認(rèn)冶游史、否認(rèn)吸毒、同性戀等不良癖好，否認(rèn)輸血史。

2 診療經(jīng)過

2.1入院查體 咽喉粘膜充血，懸雍垂、雙側(cè)腭舌弓、扁桃體、腭咽弓見大面積潰瘍，表面為灰褐色，右側(cè)軟腭近懸雍垂處見灰褐色肉芽樣新生物；咽后壁、舌根部潰瘍形成。雙側(cè)頸部觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，右側(cè)明顯，大的直徑約1.0cm。電子鼻咽喉鏡：鼻咽部、口咽部、喉咽部大面積潰瘍，會(huì)厭軟骨破壞，會(huì)厭變形，游離緣消失，僅殘留根部，表面見潰瘍性新生物，雙側(cè)梨狀窩見大面積潰瘍，雙聲帶充血，運(yùn)動(dòng)尚可(圖1)。

圖1 (A)懸雍垂、軟腭潰瘍壞死(B) 會(huì)厭軟骨破壞，粘膜表面潰瘍壞死Fig.1 (A)Large ucles on uvula and soft palate. (B) Destruction epiglottic cartilage with anabrotic mucosal

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)：WBC 8.1×109/L、NEUT% 79.5%↑、LM% 12.8↓、HB 149g/L、PLT 358×109/ L↑， HIV抗體篩查及復(fù)查均陰性，免疫學(xué)檢查：外周血總T細(xì)胞：79%正常，輔助/誘導(dǎo)記憶T細(xì)胞：28.3%↓，細(xì)胞毒/抑制T細(xì)胞：35.6%↑，CD4/CD8比值0.77↓(比例倒置)， B細(xì)胞：6.3%↓。痰真菌培養(yǎng)鑒定+藥敏：馬爾尼菲青霉生長(zhǎng)。連續(xù)3 d痰標(biāo)本肺孢子菌-PCR檢查(PCP-PCR)示：卡氏肺孢子蟲(陽性)(圖2)。痰細(xì)菌培養(yǎng)：未見細(xì)菌生長(zhǎng)，3次痰涂片：未見結(jié)核桿菌，結(jié)核抗體檢測(cè)：陰性。

2.3影像學(xué)檢查 頸部1.5TMRI(MR0199221)：會(huì)厭、杓狀會(huì)厭襞彌漫增厚，雙側(cè)梨狀窩變淺，炎癥性病變？伴右頜下、頸部多發(fā)淋巴結(jié) (圖3)。

肺部薄層CT(CT0453405)：1.雙肺多發(fā)磨玻璃影，考慮炎癥，建議治療后復(fù)查。2.右肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，建議隨訪。3.左肺上葉肺氣囊(如圖4)。

1-3連續(xù)3第標(biāo)本；4：陰性對(duì)照；5-8為1-4的重復(fù)1-3 sputum samples in continuousthree days;4:Negdve control;5-8 were repetition of 1-4圖2 患者痰液標(biāo)本卡氏肺孢子巢式PCR擴(kuò)增電泳圖Fig.2 Agarose gel electrophoresis of Nested PCR products of PCP in patient’s sputum samples

圖3 MRI-(A) 軟腭飽滿增厚 (B)喉腔組織增厚Fig.3 Neck MRI showed incrassation of soft palate and throat tissue

圖4 (A)雙肺磨玻璃狀高密度影，左肺上葉囊狀透亮影 (B)雙肺磨玻璃影，左肺結(jié)節(jié)影 Fig.4 Chest CT showed ground-glass opacityeffusion,emphysema in left lung and left pulmonary nodule

2.4病理檢查 (鼻咽部)(S201401000)粘膜固有層內(nèi)大量上皮樣組織細(xì)胞增生，伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，結(jié)合免疫組化及特殊染色結(jié)果，考慮真菌感染，組織胞漿菌感染可能。(喉部)慢性炎性肉芽組織伴壞死及多核巨細(xì)胞反應(yīng)，小血管壁纖維素樣變性壞死，結(jié)合免疫組化及特殊染色結(jié)果，考慮真菌感染，組織胞漿感染可能。免疫組化：TM(+),PAS(+),六胺銀(+),粘液卡紅(+),抗酸(-)(如圖8、9)。

A：粘膜固有層內(nèi)大量上皮樣組織細(xì)胞增生及多核巨細(xì)胞反應(yīng)(HE×200) B：肉芽組織伴壞死及多核巨細(xì)胞反應(yīng)，TM (+) , PAS (+) , GMS (+), Mc(+), AFB(-)(IHC×400)A:Haematoxylin and eosin (HE)：a large amount of epithelioid histiocyte cells and multinucleated giant cells in lamina propria (magnification×200);B: immunohistochemistry(IHC) and special staining:TM (+), PAS (+), GMS (+), Mc(+), AFB(-)(magnification×400)圖5 病理-A 病理-BFig.5 Biopsy of nasopharynx and larynx

2.5入院診斷 1、咽喉部馬爾尼菲青霉感染2、卡氏肺孢子菌肺炎

2.6治療方案 1、補(bǔ)液、止痛對(duì)癥、支持治療；2、伊曲康唑(斯皮仁諾)0.22qd口服30 d，磺胺甲惡唑/甲氧芐啶(SMZ/TMP)4片 tid 30 d，碳酸氫鈉 0.3 tid 30 d，聯(lián)合治療；3、每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。

2.7療效轉(zhuǎn)歸 治療后1個(gè)月患者“咽痛、聲嘶”改善。電子鼻咽喉鏡：口咽部潰瘍漸愈合，右側(cè)軟腭近懸雍垂處見肉芽增生, 喉腔潰瘍趨于愈合，杓會(huì)厭襞見偽膜生成(圖6)。治療后兩個(gè)月患者“咽痛、聲嘶”明顯改善，電子鼻咽喉鏡：咽部潰瘍完全愈合，肉芽消失，喉腔粘膜光滑，杓間區(qū)肉芽增生，雙聲帶略水腫，杓間區(qū)見肉芽，雙聲帶運(yùn)動(dòng)良好(圖7)。治療后半年患者：“咽痛、聲嘶”消失，電子鼻咽喉鏡：鼻咽、口咽部、杓會(huì)厭襞、室?guī)?、聲帶粘膜光滑，杓間區(qū)少許瘢痕,雙聲帶運(yùn)動(dòng)良好(圖8)。

圖6 (A)口咽部潰瘍漸愈合，右側(cè)軟腭近懸雍垂肉芽(B)喉腔潰瘍愈合，杓會(huì)厭襞見偽膜Fig.6 Electron-nasopharyngolaryngoscopy scans showed one month after:A: Ulcer healing in oropharynx, granulomas formation in the right of soft palate close to uvula;B: Ulcer healing in laryngeal, pseudomembrane formation on the aryepiglottic folds

圖7 (A) 喉腔粘膜光滑，杓間區(qū)肉芽增生(B)雙聲帶略水腫，杓間區(qū)見肉芽Fig.7 Electron-nasopharyngolaryngoscopy scans showed two months after:A: Laryngeal membrane renovated to be smooth;B: Slightly edema vocal cord moved well with granulation tissue in spatula area.

圖8 (A)雙聲帶表明光滑，杓間區(qū)少許瘢痕(B)杓會(huì)厭襞、室?guī)?、聲帶光?聲帶運(yùn)動(dòng)良好Fig.8 Laryngoscopy scans showed six months after:A: Vocal cords were smooth and arytenoids portion had cicatrix;B:Vocal cords moved well with smooth membrane in aryepiglottic fold, ventricular fold, and vocal cords.

3 討 論

馬爾尼菲是青霉中唯一的呈溫度雙相型的致病菌，是一種罕見的致病菌[4-5]。馬爾尼菲青霉病是由馬爾尼菲青霉感染引起的侵襲性真菌病，本病多見于免疫缺陷或免疫功能抑制者，健康者罕見。隨著HIV感染者日見增多，此病報(bào)道也逐年增加[6]。盧朝輝等[7]檢索Medline:自1972年至2003年,文獻(xiàn)中報(bào)道的馬爾尼菲青霉感染約有20余例,其中20世紀(jì)80年代后期報(bào)道的多為艾滋病患者合并感染。2015年謝雅利等[8]以“馬爾尼菲青霉”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫，以“Penicilliummarneffei”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，共檢索出2 083篇文獻(xiàn)，HIV陰性者91例，其中45例有基礎(chǔ)疾病。作者檢索2016年至今中外文獻(xiàn)109篇，HIV陰性PSM患者103例。表明PSM在HIV陰性患者中發(fā)病率有增加趨勢(shì)。PSM可為局限型或播散型，常累及肺、肝臟、皮膚、淋巴結(jié)等多組織和器官，具有起病隱匿、來勢(shì)兇險(xiǎn)、易播散、預(yù)后差、病死率高的特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，局部膿腫形成，淺表淋巴結(jié)及肝脾腫大，可有溶骨性損害。PM所致的肺炎國(guó)內(nèi)外報(bào)道不多，影像表現(xiàn)各異[7]。李宏軍[9]報(bào)道6例艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌肺炎的CT表現(xiàn)，6例病變均呈多個(gè)大小不等的空洞成群聚集，呈近似蜂窩樣改變，洞壁厚薄不均，邊緣清楚。空洞之間可有炎癥滲出而致分界不清。雙肺分布無特征性。縱隔淋巴結(jié)明顯增大。其中1例動(dòng)態(tài)觀察顯示空洞閉合及出現(xiàn)多發(fā)新空洞，并合并卡氏肺孢子菌感染。

PCP是典型的機(jī)會(huì)性感染病原體，在健康人的肺泡中也有寄生，當(dāng)宿主出現(xiàn)免疫缺陷時(shí)易發(fā)病。最多見于艾滋病患者，PCP的患病率在艾滋病患者中為75%，被認(rèn)為是艾滋病標(biāo)志性疾病[3]。在2017年歐洲PCP多中心研究中，發(fā)現(xiàn)PCP的中位年齡為55歲，男女比例為1.83∶1，患者中艾滋病(36.9%)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤(19.7%)、腎移植(13.3%)和其他原因?qū)е旅庖呷毕莸?25.3%)，4.8%的病例無明顯誘因。PCP的典型表現(xiàn)為三聯(lián)征(發(fā)熱、干咳和呼吸困難)，可伴有呼吸急促、鼻翼扇動(dòng)和紫紺等,癥狀進(jìn)行性加重,單純吸氧不能緩解,未經(jīng)治療的患者病死率幾乎為100%。PCP肺部聽診多無異常，影像學(xué)主要表現(xiàn)為彌漫性小葉浸潤(rùn)呈網(wǎng)狀及網(wǎng)結(jié)狀改變，并沿小葉中心分布，CT檢查病變小葉呈磨玻璃狀。病變從雙下肺開始，逐漸向上蔓延，最后成為彌漫性病變[11]。宋偉等[12]研究4病例，將艾滋病合并PCP的常規(guī)胸部X線表現(xiàn)分為5類：間質(zhì)型，雙肺彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)；肺泡型，表現(xiàn)為氣腔實(shí)變，呈絮狀滲出性改變或肺實(shí)變；間質(zhì)肺泡型，具有上述兩種征象，表現(xiàn)為雙肺間質(zhì)彌漫性浸潤(rùn)；蜂窩型，表現(xiàn)為被粗網(wǎng)格分割的直徑>1cm的含氣囊腔；肺氣囊型，PCP感染早期表現(xiàn)為直徑>1 cm的薄壁含氣腔。影像學(xué)目前是診斷PCP的有力手段，病原學(xué)檢查是確診PCP的主要依據(jù)。一般收集患者的痰液離心取沉渣涂片鏡檢，病原學(xué)診斷方法的標(biāo)本采集、染色及鏡檢技術(shù)要求較高，大多患者采集標(biāo)本不理想，很難查到滋養(yǎng)體，故其靈敏度受到了限制。PCP-PCR提高了PCP診斷的敏感性和特異性，PCR不僅可用于診斷PCP，還可以檢出亞臨床型感染和播散性肺外感染[13]。

艾滋病患者合并PCP較多，艾滋病患者合并PSM也有不少報(bào)道[6-9]。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，曾報(bào)道1例艾滋病PSM患者合并PCP感染[8]，但在非艾滋病感染人群中PSM患者合并PCP未見報(bào)道。本例為青年男性，23歲，福建三明人，否認(rèn)煙酒及其它不良嗜好，否認(rèn)冶游史，否認(rèn)家族史，否認(rèn)疫區(qū)生活及旅游史，否認(rèn)長(zhǎng)期大量抗生素及糖皮質(zhì)激素使用史。免疫學(xué)檢查提示免疫功能低下，原因不明。臨床表現(xiàn)主要為咽痛、咽部異物感，吞咽困難，聲嘶、痰中帶血，均為局部癥狀；?？茩z查：口咽部、鼻咽部、喉咽部見大面積潰瘍，局部見肉芽組織生成。PSM具有2種臨床表現(xiàn)：局限性和播散性，局限性PSM 即病原菌僅局限在入侵部位。主要引起3種病理變化：肉芽腫、化膿性炎癥、無反應(yīng)性壞死性炎癥[14]。此患者屬于局限性PSM，表現(xiàn)為咽喉部壞死性炎癥和肉芽腫。

PSM的治療分為一般治療，包括全身營(yíng)養(yǎng)支持、提高免疫力治療及原發(fā)疾病的治療。PSM如未得到早期的診斷和適當(dāng)?shù)闹委?，死亡率高達(dá)91.3%[15]。宋偉南等[16]藥敏試驗(yàn)證明：馬爾尼菲青霉對(duì)兩性霉素B及伊曲康唑最為敏感，可控制和臨床治愈。目前治療PCP一線用藥是復(fù)方磺胺甲基異惡唑(每片SMZ/TMP含SMZ 420 mg，TMP 80 mg)[17]。在艾滋病并發(fā)PCP有效率為80%～95%，而非艾滋病的PCP患者有效率為60%-80%[18]。SMZ/TMP療效好、價(jià)格低和易得到，療程為3～4周。該藥有胃腸道反應(yīng)，肝、腎功能損害，發(fā)熱、皮疹等副作用，用藥期間同時(shí)口服碳酸氫鈉堿化尿液，多飲水，定期復(fù)查肝腎功能。

本例咽喉部馬爾尼菲青霉病合并卡氏肺孢子菌肺炎確診后，用對(duì)馬爾尼菲青霉菌敏感的伊曲康唑(斯皮仁諾)和針對(duì)卡氏肺孢子菌敏感的SMZ/TMP治療，療程一個(gè)月。一個(gè)月后患者癥狀改善，復(fù)查肝腎功能未見異常，半年后患者癥狀消失，查體正常，肝腎功能未見異常，因患者拒絕肺部CT復(fù)查，未得到治療后肺部CT復(fù)查結(jié)果。隨訪三年無咽部及肺部癥狀復(fù)發(fā)，目前患者工作生活正常。

馬爾尼菲青霉病合并卡氏肺孢子菌肺炎為罕見病，非艾滋病患者肺外侵犯尤其以咽喉部感染為主要癥狀就診的未見報(bào)道。此病易誤診、漏診，而患者的預(yù)后與能否盡早診斷及盡快合理科學(xué)治療密切相關(guān)。臨床醫(yī)師遇到反復(fù)咽部感染、潰瘍長(zhǎng)期不愈合或伴有咳嗽的患者，應(yīng)警惕馬爾尼菲青霉感染的可能，如果患者合并反復(fù)咳嗽、咳痰，考慮卡氏肺孢子菌肺炎的可能，建議肺部CT掃描，分泌物培養(yǎng)，組織活檢等，必要時(shí)行PCR，ELISA等實(shí)驗(yàn)室檢查，請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診盡早明確診斷，恰當(dāng)治療，以防誤診、漏診。

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TreatmentofpharynxandlarynxPenicilliummarneffeiinfectioncomplicatedwithPneumocystiscariniipneumonia:acasereportandliteraurereview

WANG Ying-ge1, LIN Xi1, LI Zhi-chun1, LI Li-wei2, CHENG Jin-mei1

(1.DepartmentofOtorhinolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity;FujianOtorhinolaryngologyInstitute,Fuzhou350000,China;2.DepartmentofOtorhinolaryngology,FujianPutianXiuyuDistrictHospital,Putian351100,China)

In order to increase awareness of infection ofPenicilliummarneffeicombined withPneumocystiscariniipneumonia, we analysed and discussed the diagnosis and treatment of aP.marneffeicombined withPneumocystiscariniipneumonia and reviewed relevant literaure. Pharynx and larynxP.marneffeiinfection uozhes logy and molecullar was confirmed by physical examination, sputum culture and biopsy.Pneumocystiscariniipneumonia was diagnosed by CT findings and tested positive by PCR forP.carinii(PC). After antifungal treatment, the patient’s symptoms and signs showed significant improvement. In conclusion, to achieve early diagnosis and appropriate treatment, sputum culture, biopsy and chest radiograph are suggested for pharynx and larynx recurrent ulcer which is difficult to heal.

Penicilliummarneffei; Penicilliosis marneffei;Pneumocystiscarinii;P.cariniipneumonia

Cheng Jin-mei, Email: chengjinmei0687@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.10.010

福建醫(yī)科大學(xué)教授科研基金(js06048)資助

程金妹，Email: chengjinmei0687@sina.com

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科 福建省耳鼻咽喉研究所，福州 350005；

2.福建莆田秀嶼區(qū)醫(yī)院耳鼻咽喉科，莆田 351100

382

A

1002-2694(2017)10-0903-05

Supported by the Professor Research Founclation of Fujian Medical University(No.js06048)

2017-04-05編輯張智芳