不明原因發(fā)熱的病因及診斷方法研究進(jìn)展

李 彤，王榮英，賀振銀，王金艷，王雅依，王 倩，趙穩(wěn)穩(wěn)

·新進(jìn)展·

不明原因發(fā)熱的病因及診斷方法研究進(jìn)展

李 彤，王榮英*，賀振銀，王金艷，王雅依，王 倩，趙穩(wěn)穩(wěn)

不明原因發(fā)熱(FUO)的經(jīng)典定義是指：體溫≥38.3 ℃，病程≥3周，經(jīng)過1周較全面的住院檢查后，仍不能明確診斷者。FUO的病因診斷始終是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題，合理運(yùn)用傳統(tǒng)與新興的診查技術(shù)將會對FUO的診斷大有裨益。本文對FUO的可能病因及診斷方法的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，在FUO診療過程中，詳細(xì)的病史采集、深入細(xì)致的體格檢查仍然是基礎(chǔ)，應(yīng)合理選擇診斷方法，侵入性檢查尤其要慎重選擇。盡管醫(yī)學(xué)研究不斷進(jìn)步和發(fā)展，仍有一部分發(fā)熱患者未能找到病因，作為臨床醫(yī)師應(yīng)盡量明確或盡力縮小可能的診斷范圍。

原因不明發(fā)熱；診斷，鑒別；綜述

發(fā)熱是患者就診的常見原因，在大多數(shù)情況下，發(fā)熱具有自限性或能找到明確病因，進(jìn)而可被快速治愈。但在實(shí)際臨床工作中，仍有一部分發(fā)熱患者病程綿長，病情反復(fù)，嚴(yán)重影響其正常生活。盡管現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)手段眾多，但面對不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)的患者，如何盡快明確病因，仍然是擺在臨床工作者面前的棘手問題。而關(guān)于這一問題的研究，世界各國學(xué)者們從未停止過腳步。

1 FUO的定義

1961年，PETERSDORF等[1]首次對FUO的概念進(jìn)行闡述：反復(fù)發(fā)熱，體溫≥38.3 ℃，病程≥3周，經(jīng)過1周較全面的住院檢查后，仍不能明確診斷者。該定義中，對體溫的限定，旨在排除西方較多見的習(xí)慣性體溫過高者；對病程的限定，旨在排除數(shù)量龐大的自限性短期發(fā)熱疾病，諸如上呼吸道感染等；對檢查時間的限定，則是基于當(dāng)時的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)水平而言。隨著技術(shù)的發(fā)展，很多檢查在門診就可以完成，于是PETERSDORF[2]又對FUO的定義進(jìn)一步完善，將1周內(nèi)較全面的門診檢查也納入其中。1991年DURACK等[3]在1961年FUO定義的基礎(chǔ)上進(jìn)行了部分修改，將完備檢查的時間縮短為3 d。但很多學(xué)者對這一修改提出異議，原因是各地診療水平和檢驗(yàn)條件參差不齊，某些地區(qū)3 d時間不足以完成全部相關(guān)檢查。1998年我國發(fā)熱性疾病研討會上提出了針對中國國情的FUO定義：體溫≥38.5 ℃，病程超過2～3周，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，仍不能明確診斷者[4]。這一定義更適合我國實(shí)際情況，也常被國內(nèi)文獻(xiàn)引用，但國際上仍將1961年的FUO定義視為經(jīng)典。

2 FUO的病因

FUO是醫(yī)學(xué)界最難診斷的疾病之一，據(jù)報道其可能病因超過200種[5]。為便于臨床診療及管理，常將FUO的病因歸納為5大類，分別是：感染性疾病、腫瘤性疾病、免疫性疾病、其他原因和診斷不明，其中前3大類是FUO的主要致病原因。王凱等[6]回顧性分析327例FUO病例，感染性疾病226例，其中首位原因是結(jié)核感染(包括肺內(nèi)結(jié)核及肺外結(jié)核)，占33.2%(75/226)，其次為細(xì)菌感染，占29.2%(66/226)；腫瘤性疾病31例，以血液系統(tǒng)惡性腫瘤為主，其中淋巴瘤居首位，占51.6%(16/31)；免疫性疾病48例，其中成人Still病排在首位，占35.4%(17/48)，其他常見的還包括干燥綜合征、多發(fā)性皮肌炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

臨床研究表明，感染性疾病一直是FUO致病的最主要因素，其中結(jié)核感染呈上升趨勢[1]，肺外結(jié)核發(fā)生率遠(yuǎn)高于肺內(nèi)結(jié)核，但由于肺外結(jié)核臨床表現(xiàn)多樣，常發(fā)生漏診或誤診，故應(yīng)引起足夠重視。在發(fā)展中國家，諸如傷寒、瘧疾和阿米巴肝膿腫這些感染性疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家。

腫瘤性疾病中，最常表現(xiàn)為FUO的為淋巴瘤，且這一表現(xiàn)與淋巴瘤的快速進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[7]。其中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是FUO的一個重要原因，也是多臟器功能衰竭的重要原因之一。以FUO為首發(fā)癥狀的結(jié)腸癌患者相對較少，事實(shí)上其中50%仍與感染相關(guān)[8]。

免疫性疾病在FUO的病因構(gòu)成中占有重要地位。在發(fā)展中國家最常見的是成人Still病，其次為血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，而在發(fā)達(dá)國家中，血管炎排首位[9]。成人Still病沒有特異的臨床表現(xiàn)和檢查，主要通過排除感染、腫瘤及其他自身免疫性疾病，有時需要重復(fù)檢查。

FUO的其他原因包括血腫、肺栓塞、藥物熱、人工熱、Crohn病和甲狀腺功能亢進(jìn)等。隨著在疾病診療過程中的不斷探索與總結(jié)，越來越多以發(fā)熱為表現(xiàn)形式的疾病被人們認(rèn)識。炎癥性腸病是FUO的罕見致病因素，其中與發(fā)熱關(guān)系最密切的應(yīng)屬Crohn病，但ESIYOK等[10]通過結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，并借助結(jié)腸鏡檢查及組織病理學(xué)手段研究發(fā)現(xiàn)，臨床中尚有部分潰瘍性結(jié)腸炎患者也是以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。隨著醫(yī)生能力的不斷提高與醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的飛速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱與越來越多的疾病之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。

3 FUO的診斷方法

FUO病因繁雜，在診療過程中，應(yīng)當(dāng)更謹(jǐn)慎地分析與整合從病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料及侵入性檢查中得到的信息[11]。

3.1 病史采集和體格檢查 詳細(xì)的病史采集是建立FUO患者初步診斷的基石。在病史采集過程中應(yīng)注意細(xì)節(jié)，包括患者測量體溫的方式和溫度計(jì)置入的位置(口腔、腋窩、直腸、其他間隙)，以后每次測量體溫時均應(yīng)采用同種方式，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。

典型的熱型表現(xiàn)對FUO的病因診斷有著明顯的提示意義，如稽留熱常見于大葉性肺炎等；弛張熱常見于風(fēng)濕熱、重癥肺結(jié)核及化膿性炎癥等；間歇熱常見于瘧疾、急性腎盂腎炎等；波狀熱常見于布魯桿菌病等；回歸熱常見于霍奇金淋巴瘤等。典型的熱型表現(xiàn)受到眾多因素的制約，諸如患者及家屬對發(fā)熱的認(rèn)知程度和按時記錄的依從性；臨床中抗生素的廣泛應(yīng)用以及解熱藥或糖皮質(zhì)激素的使用，使得某些疾病的特征性熱型變得不典型或不規(guī)則；熱型也與不同個體反應(yīng)的強(qiáng)弱有關(guān)，如老年人休克型肺炎時可僅有低熱或無發(fā)熱，而不具備肺炎的典型熱型。盡管如此，熱型作為診斷的線索之一，應(yīng)引起臨床工作者的重視，對于FUO患者要盡可能詳細(xì)詢問熱型特點(diǎn)，以求全面分析病情。

病史采集的要點(diǎn)還應(yīng)包括起病癥狀、病情演變，尤其要關(guān)注新發(fā)生或新消失的癥狀和體征，以及一些伴隨癥狀和體征，許多疾病的診斷均會由此得到線索。發(fā)熱伴寒戰(zhàn)常見于感染性疾病，如大葉性肺炎、急性膽囊炎、急性腎盂腎炎、瘧疾等；發(fā)熱伴皮疹、關(guān)節(jié)腫痛常見于免疫性疾??；發(fā)熱伴貧血、消瘦常提示腫瘤、血液病或結(jié)核。此外，發(fā)熱時間與FUO的病因診斷之間也存在一定的關(guān)聯(lián)性，淋巴瘤患者常為凌晨(0：00～6：00)發(fā)熱，下午(13：00～18：00)發(fā)熱提示感染性疾病的可能性較大，夜間(18：00～24：00)發(fā)熱提示免疫性疾病的可能性較大，感染性心內(nèi)膜炎患者則表現(xiàn)為發(fā)熱時間的絕對不規(guī)律，而引起該現(xiàn)象的原因目前尚不明確。同時應(yīng)當(dāng)重視常見病中非常規(guī)的臨床表現(xiàn)，這常是疾病診斷的關(guān)鍵。必要時還需對病史進(jìn)行反復(fù)采集，詢問患者的家屬及朋友，甚至與不同的醫(yī)生交流，以便獲取更真實(shí)、更完整的病史資料，從中得到的信息常會暗示某些疾病的診斷，如家屬或朋友中有活動性結(jié)核患者，要注意除外結(jié)核；在非洲旅行或工作過的發(fā)熱患者要注意瘧疾；有牛羊接觸史時要除外布魯桿菌感染；有瓣膜性心臟病者要注意感染性心內(nèi)膜炎；近期手術(shù)史提示可能存在手術(shù)部位感染或手術(shù)材料導(dǎo)致的感染等。

患者對于病情的不典型表述，以及帶有迷惑性的局部查體表現(xiàn)，均將使分辨癥狀、體征與疾病之間的相關(guān)性變得異常艱難，但病史采集和體格檢查仍要做到盡可能認(rèn)真、系統(tǒng)和詳細(xì)。要全面掌握現(xiàn)病史、既往史、輸血史及用藥史等，應(yīng)注意檢查口腔、甲狀腺、直腸、前列腺及血管雜音這些常易被忽略的內(nèi)容。如感染過結(jié)核的患者，自訴既往結(jié)核未經(jīng)正規(guī)治療，這就將極大地增加其目前患結(jié)核相關(guān)性疾病的概率。

3.2 輔助檢查 國內(nèi)外關(guān)于確診FUO所必需的檢查項(xiàng)目尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但臨床實(shí)踐證明，至少應(yīng)包含血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)、細(xì)菌培養(yǎng)、風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)檢查、結(jié)核病相關(guān)檢查、胸部X線片和腹部超聲等。

3.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 隨著醫(yī)學(xué)知識的豐富及醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的迅猛發(fā)展，很多更有優(yōu)勢的檢驗(yàn)指標(biāo)被發(fā)掘，各種指標(biāo)的合理聯(lián)合將會對FUO的診斷大有裨益。非特異性炎癥指標(biāo)如血清降鈣素原(PCT)、內(nèi)毒素、CRP等炎性因子水平在體外檢測方便、快捷，能夠克服血培養(yǎng)檢測結(jié)果滯后等缺點(diǎn)。但藥敏試驗(yàn)以及血培養(yǎng)檢測在臨床診斷細(xì)菌性感染疾病中的價值仍是不可替代的。

PCT由于其穩(wěn)定性好，不受機(jī)體免疫狀態(tài)影響等優(yōu)勢，成為目前評估感染的最佳實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用于鑒別細(xì)菌與病毒的感染，判斷感染嚴(yán)重性及評估預(yù)后。當(dāng)嚴(yán)重細(xì)菌和真菌感染、膿毒血癥、多器官功能衰竭時，血清PCT水平顯著升高，而在局部或病毒感染時水平正常或輕微升高。值得注意的是危重患者出現(xiàn)輕度PCT升高，達(dá)到1 μg/L左右時，要警惕是否存在侵襲性真菌感染[12]。若治療有效，則PCT水平會迅速下降，但若數(shù)值持續(xù)不降，則提示炎癥尚處于活動期。

CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，能反映疾病的嚴(yán)重程度及病情轉(zhuǎn)歸，常作為炎癥診斷的生物學(xué)指標(biāo)。雖然嚴(yán)重細(xì)菌感染時CRP升高尤為顯著，但其靈敏度不高，因此應(yīng)用價值有限。有臨床研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清CRP水平明顯升高，且升高程度與病情嚴(yán)重度、關(guān)節(jié)破壞度均呈正相關(guān)[13]。有學(xué)者認(rèn)為，CRP也是區(qū)分腫瘤良惡性的極敏感指標(biāo)，對惡性腫瘤的早期診斷和鑒別有一定臨床價值[14]。

內(nèi)毒素在細(xì)菌快速生長或死亡時裂解出來，可引起機(jī)體發(fā)熱，末梢血管擴(kuò)張，通透性增高，血壓下降，嚴(yán)重時可導(dǎo)致播散性血管內(nèi)凝血和多臟器功能衰竭，甚至危及患者生命。因此，早期檢測內(nèi)毒素水平對感染性疾病有重要臨床價值。有研究顯示，血漿內(nèi)毒素對細(xì)菌感染診斷的靈敏度和特異度高于血清CRP及PCT[15]。

血清鐵蛋白(SF)亦是一種急性時相反應(yīng)蛋白，其水平升高不僅是鐵負(fù)荷增加的表現(xiàn)，還常提示存在感染或非感染性疾病，諸如風(fēng)濕性疾病及腫瘤等。VANWAGNER等[16]研究指出，SF在細(xì)菌感染和病毒感染時均可升高，且能維持?jǐn)?shù)周。國外研究表明，SF可作為風(fēng)濕性疾病活動度及治療效果的監(jiān)測指標(biāo)[17]。此外，SF與腫瘤的預(yù)后也有密切關(guān)系。MEANY等[18]和YAMAZAKI等[19]研究顯示，神經(jīng)母細(xì)胞瘤及惡性淋巴瘤患兒的SF水平越高則預(yù)后越差。

ESR與CRP、SF相比，水平升高和降低均較慢，因此可對慢性疾病的感染情況進(jìn)行更好地監(jiān)測，在疾病診斷、觀察疾病活動性以及評估治療效果方面均能起到較好的輔助作用[20]。感染是引起ESR增高的首位原因，第2位原因是結(jié)締組織病，同時ESR還可作為急性白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤的診斷和遠(yuǎn)期隨訪指標(biāo)。

乳酸脫氫酶(LDH)是一種糖酵解酶，存在于機(jī)體所有組織細(xì)胞的胞質(zhì)中，在心肌、骨骼肌和腎臟中含量豐富，其中以腎臟含量最高。LDH對風(fēng)濕性疾病幾乎沒有診斷價值，血LDH測定值<485.5 U/L時，診斷為感染性疾病的可能性較大，血LDH測定值>892.5 U/L時診斷為惡性腫瘤的可能性較大[21]。

謝婷等[21]回顧性分析了154例FUO住院患兒，對CRP、SF、ESR及LDH聯(lián)合檢測在FUO病因診斷價值應(yīng)用進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)血清CRP和ESR在感染組、風(fēng)濕組、腫瘤組中均升高，其中風(fēng)濕組升高最明顯；血清 LDH 在腫瘤組中升高最明顯；SF在風(fēng)濕組和腫瘤組中均明顯升高。由此可見，由于FUO病因復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，臨床中多指標(biāo)的聯(lián)合檢測對于FUO的診斷價值要明顯優(yōu)于單一指標(biāo)，隨著病情的演變與進(jìn)展，還應(yīng)及時復(fù)查，動態(tài)觀察相關(guān)指標(biāo)的變化。

近年來，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)在臨床中的應(yīng)用價值正逐漸被發(fā)掘。T-SPOT.TB在成年人FUO患者的診斷中有著較好的靈敏度(82.14%)和特異度(83.33%)，具有較為理想的陰性預(yù)測值(96.00%)，但其陽性預(yù)測值偏低(48.94%)[22]，因此其排除結(jié)核病的作用較診斷結(jié)核病的作用大，而且T-SPOT.TB結(jié)果陽性與活動性結(jié)核感染密切相關(guān)。以往對T-SPOT.TB、QuantiFERON-TB Gold與結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)3種試驗(yàn)方法相比較的研究指出，在接種了卡介苗的個體中，T-SPOT.TB和QuantiFERON-TB Gold的陽性率比PPD低，且T-SPOT.TB的不確定結(jié)果率明顯低于QuantiFERON-TB Gold和PPD[23]，可見T-SPOT.TB這一新興方法更有助于結(jié)核病的診斷。

3.2.2 影像學(xué)檢查 綜合分析病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查中的異常發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)擬診疾病進(jìn)一步安排相關(guān)影像學(xué)檢查。

胸部X線片由于費(fèi)用低廉，風(fēng)險小，常被廣泛應(yīng)用于FUO的病因初篩。胸部X線片可顯示肺部感染引起的實(shí)質(zhì)性病變，以及>3 mm的小型腫瘤。但由于本身成像的局限性，導(dǎo)致其診斷價值相對較小。

超聲因其沒有輻射、價廉且便于操作而被廣泛應(yīng)用于評估腹部及盆腔病變。盆腹腔超聲能簡單報告出發(fā)熱的原因，如膿腫形成、淋巴瘤和腎上腺腫瘤等。但值得注意的是，超聲報告的準(zhǔn)確性依賴于操作者的技術(shù)水平及患者的配合程度，同時也受到肥胖和腸積氣等因素的影響[12]。

在FUO診斷過程中，應(yīng)當(dāng)合理利用胸部CT和腹部CT。當(dāng)胸部X線片有異常發(fā)現(xiàn)時，需利用胸部CT進(jìn)一步明確診斷。胸部CT能夠發(fā)現(xiàn)小型腫瘤，常提示可能存在惡性腫瘤、真菌感染或結(jié)核病等，例如：淋巴瘤、組織胞質(zhì)菌病等常表現(xiàn)為肺門部或縱隔處的腫瘤。腹部CT的靈敏度較高，為71%～100%，其能辨別盆腹腔膿腫及增生的淋巴結(jié)，并可輔助定位以行進(jìn)一步組織病理學(xué)檢查[24]。MRI是縮小FUO診斷范圍的二線檢查手段，常用于可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或骨盆炎性疾病的診查。

超聲、CT和MRI這些影像學(xué)技術(shù)有兩大明顯缺陷：其一，其著重顯示的是組織解剖結(jié)構(gòu)變化，因此對疾病早期的提示作用較弱，相反諸如瘢痕、組織纖維化和其他良性病變則會因其解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化而顯示為假陽性結(jié)果，進(jìn)而干擾診斷；其二，其僅能評估身體的有限部分，而真正隱藏著發(fā)熱根源的部位卻常被漏查。

因此，能彌補(bǔ)以上兩大缺陷的核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在FUO的診斷過程中扮演越來越重要的角色。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)不僅能進(jìn)行全身掃描，還可以利用示蹤劑如氟-18標(biāo)記脫氧葡萄糖(18F-FDG)等從炎癥早期開始追蹤炎癥發(fā)展的全過程，不必等到解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，但其不足之處在于，僅能定位可能存在感染或腫瘤的部位，而不能明確是何種原因?qū)е碌陌l(fā)熱。18F-FDG PET/CT作為PET和CT的融合圖像，不但能夠提示異常葡萄糖代謝增高灶，而且可以利用CT精確定位微小病變，提供詳細(xì)的形態(tài)學(xué)信息，進(jìn)而提高診斷準(zhǔn)確度。18F-FDG PET/CT可以發(fā)現(xiàn)肺部的全部病灶，對肺部病灶的診斷具有明顯優(yōu)勢；其雖然無法發(fā)現(xiàn)微小血管炎病灶，但能夠明確顯示大血管炎。18F-FDG PET/CT對FUO診斷的靈敏度和準(zhǔn)確度由高到低依次為惡性腫瘤、感染性疾病、免疫性疾病[25]。

雖然18F-FDG PET/CT對惡性腫瘤和感染性疾病診斷的靈敏度較高，但是鑒別診斷缺乏特異性，由于兩種疾病在臨床治療和預(yù)后上截然不同，因此發(fā)熱原因的鑒別具有重大意義。SUVmax作為反映局部病灶18F-FDG攝取程度的半定量指標(biāo)，是18F-FDG PET/CT最重要的參數(shù)，對良、惡性病灶的鑒別有一定提示作用，臨床上常將SUVmax>2.5作為惡性病變的判定標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)18F-FDG PET/CT中存在18F-FDG異常攝取增高灶〔SUVmax為(7.7±3.5)〕，尤其是病灶累及全身多部位且無明顯臨床感染證據(jù)時，考慮發(fā)生惡性腫瘤的可能性大。在綜合FUO患者的發(fā)熱特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合18F-FDG PET/CT檢查，對惡性腫瘤診斷的靈敏度及準(zhǔn)確度均能達(dá)到100%[25]。

18F-FDG PET/CT檢查的局限性主要體現(xiàn)在泌尿系統(tǒng)疾病和非實(shí)體病灶炎性疾病。由于18F-FDG通過泌尿系統(tǒng)排泄，因此會影響泌尿系統(tǒng)內(nèi)病灶的觀察，且一些病毒感染、菌血癥及免疫性疾病無明確實(shí)體病灶，會導(dǎo)致18F-FDG PET/CT無法準(zhǔn)確定位。18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果還受到臨床治療措施的制約，尤其是當(dāng)FUO患者使用激素控制發(fā)熱時，將造成病灶對18F-FDG攝取降低，進(jìn)而出現(xiàn)假陰性。因此在應(yīng)用18F-FDG PET/CT診斷FUO的過程中，詳盡的病史采集和臨床信息對提高準(zhǔn)確率至關(guān)重要。

雖然18F-FDG PET/CT仍無法對FUO的病因進(jìn)行準(zhǔn)確定性，但其應(yīng)用價值主要在于全身顯像對病灶的定位作用，以此指導(dǎo)相關(guān)檢查的進(jìn)一步完善，并最終明確發(fā)熱原因，這是18F-FDG PET/CT作為全身顯像區(qū)別于其他影像學(xué)檢查的重要優(yōu)勢，因此將其運(yùn)用于FUO的早期診斷會成為未來的發(fā)展趨勢。

3.2.3 侵入性檢查 當(dāng)上述檢查均較為明確地指向某一部位、組織或器官的病變時，侵入性檢查就成為確診的關(guān)鍵一環(huán)。隨著經(jīng)皮活組織檢查技術(shù)的逐漸成熟，傳統(tǒng)的剖腹探查術(shù)已基本不用于FUO的診斷。

淋巴結(jié)活檢術(shù)是最常見的侵入性檢查。對于存在淋巴結(jié)腫大的患者，可通過淋巴結(jié)活檢術(shù)進(jìn)行確診，完整組織切除活檢的可靠性優(yōu)于針吸穿刺術(shù)。應(yīng)優(yōu)先選取的是宮頸后淋巴結(jié)、肱骨內(nèi)上髁淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)，應(yīng)盡量避免選取頸前淋巴結(jié)、腋前線附近淋巴結(jié)及腹股溝淋巴結(jié)，因?yàn)椴±斫Y(jié)果常提示這些部位的淋巴結(jié)是非特異性的。淋巴結(jié)活檢術(shù)對淋巴瘤、弓形蟲病、結(jié)核等疾病有確診意義。

如果病變侵及骨髓，常通過骨髓活檢進(jìn)行確診。骨髓活檢多用于診斷白血病、淋巴瘤、粟粒性結(jié)核、播散性組織胞質(zhì)菌病及傷寒等。在亞急性感染性心內(nèi)膜炎及傷寒引起的發(fā)熱中，當(dāng)血培養(yǎng)為陰性時，骨髓活檢及骨髓液培養(yǎng)可能為陽性。

3.3 FUO的臨床診斷思維 病因診斷是FUO診治的重點(diǎn)，也是難點(diǎn)，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，導(dǎo)致FUO的疾病譜仍在不斷地被發(fā)掘與拓展。盡管導(dǎo)致FUO的病因繁多，但在實(shí)際病因診斷過程中仍應(yīng)優(yōu)先考慮常見病及多發(fā)病。一直以來，國內(nèi)外學(xué)者均試圖制定一套診斷FUO的標(biāo)準(zhǔn)化流程，但最終以失敗告終，多數(shù)學(xué)者認(rèn)同F(xiàn)UO的診斷過程必須因人而異。若將FUO的診斷流程形象地比喻為一座金字塔(見圖1)，那么全面系統(tǒng)、反復(fù)多次的病史采集和深入細(xì)致的體格檢查無疑是金字塔廣闊而牢固的根基，在夯實(shí)基礎(chǔ)后，要合理地選擇實(shí)驗(yàn)室檢查為擬診提供依據(jù)，隨著病情的演變與進(jìn)展，要動態(tài)觀察相關(guān)指標(biāo)的變化以期縮小診斷范圍。針對以上兩個步驟中的異常發(fā)現(xiàn)，安排相應(yīng)影像學(xué)檢查，除了傳統(tǒng)的超聲、胸部X線片、CT及MRI外，18F-FDG PET/CT作為一種可以全身掃描、全程追蹤并且準(zhǔn)確率高的新興檢查手段，尤其是對惡性腫瘤的診斷價值，已得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可。經(jīng)皮活組織檢查術(shù)具有很高的確診意義，但由于其具有侵入性，選用時應(yīng)尤為慎重，要盡量選擇特異度高的部位進(jìn)行操作。嚴(yán)格依照金字塔的步驟逐層遞進(jìn)排查，是尋找FUO病因唯一的也是最可靠的途徑。

圖1 FUO診斷流程Figure 1 Diagnosis procedure of FUO

4 治療和預(yù)后

FUO一直以來均是診斷難題，在明確診斷后，治療上并不復(fù)雜。在明確診斷FUO之前，應(yīng)避免過早應(yīng)用退熱藥或抗生素治療，因其有可能會掩蓋患者的臨床表現(xiàn)，進(jìn)而延誤診治。在面對難以確診卻危及生命的FUO患者時，應(yīng)謹(jǐn)慎采取經(jīng)驗(yàn)療法。目前，僅有很少一部分疾病的經(jīng)驗(yàn)療法得到了國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可，例如對高度懷疑結(jié)核感染卻無陽性檢查結(jié)果的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療，對血培養(yǎng)陰性的可疑感染性心內(nèi)膜炎患者采取經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，對有視力喪失風(fēng)險的可疑顳動脈炎患者進(jìn)行激素治療等。FUO患者的預(yù)后取決于潛在疾病，最終診斷越晚，預(yù)后越差。但值得慶幸的是，F(xiàn)UO患者的整體預(yù)后較為樂觀，5年病死率約為3.2%，有超過半數(shù)的患者其發(fā)熱癥狀有自愈傾向[4]。

5 小結(jié)

病程綿長的FUO，是對患者身心的摧殘，如何盡快明確病因，是對臨床工作者能力的巨大考驗(yàn)。雖然FUO疾病譜仍在被不斷發(fā)掘與拓展，但探究病因的過程永遠(yuǎn)離不開詳細(xì)的病史采集，深入細(xì)致的體格檢查，對實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查技術(shù)的合理整合與運(yùn)用，以及對侵入性檢查的慎重選擇。通過各種辦法、手段，還是會存在一部分FUO病因不明，但臨床工作者仍應(yīng)盡量明確或盡力縮小可能的診斷范圍。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、PubMed；檢索時間：建庫至2017年2月；中文檢索詞：不明原因發(fā)熱、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描、綜述，英文檢索詞：fever of unknown origin、PET、review；導(dǎo)入NoteExpress,查重后根據(jù)標(biāo)題和摘要選取與不明原因發(fā)熱相關(guān)文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：李彤、王榮英、賀振銀進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王榮英、賀振銀進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李彤進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理、撰寫論文；李彤、王榮英、賀振銀、王金艷、王雅依、王倩、趙穩(wěn)穩(wěn)進(jìn)行論文的修訂；王榮英對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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2017-04-21；

2017-07-01)

(本文編輯：張小龍)

RecentAdvancesintheCausesandDiagnosticMethodsofFeverofUnknownOrigin

LITong，WANGRong-ying*，HEZhen-yin，WANGJin-yan，WANGYa-yi，WANGQian，ZHAOWen-wen

DepartmentofGeneralPractice，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China

The classical definition of fever of unknown origin(FUO)is that a fever is equal to or greater than 38.3 ℃ for at least 3 weeks and failed to reach a diagnosis despite 1 week of inpatient investigation.Although FUO remains one of the most difficult diagnostic challenges in medicine, reasonably using traditional and newly emerging techniques will greatly contribute to the diagnosis of it.We reviewed the possible causes and the latest advances in the diagnosis methods of FUO, and based on this, proposed that, detailed medical history collection and intensive physical examination are still the basis of the diagnosis and treatment of FUO;the diagnostic methods, especially the invasive method, should be cautiously and reasonably chosen;despite continuous advances and developments have been achieved in medicine, the causes of FUO in some patients are still unidentified, so the physician should do his best to identify or at least narrow the possible diagnoses.

Fever of unknown origin；Diagnosis，differential；Review

河北省衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20160562)

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院全科醫(yī)療科

*通信作者：王榮英，主任醫(yī)師，教授；E-mail：wangrongyingjz@163.com

R 597

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.038

李彤，王榮英，賀振銀，等.不明原因發(fā)熱的病因及診斷方法研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(32)：4081-4085，4090.[www.chinagp.net]

LI T，WANG R Y，HE Z Y，et al.Recent advances in the causes and diagnostic methods of fever of unknown origin[J].Chinese General Practice，2017，20(32)：4081-4085，4090.

*Correspondingauthor：WANGRong-ying，Chiefphysician，Professor；E-mail：wangrongyingjz@163.com