2型糖尿病患者腫瘤標(biāo)志物水平及其影響因素研究

蔣 斌，沈山梅，金 露，田 甜，孫 夢，畢 艷，朱大龍

·論著·

2型糖尿病患者腫瘤標(biāo)志物水平及其影響因素研究

蔣 斌1，2，沈山梅3*，金 露3，田 甜3，孫 夢3，畢 艷3，朱大龍3

目的探討2型糖尿病(T2DM)患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及其影響因素。方法選取2014—2015年于南京市浦口區(qū)中醫(yī)院及南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者208例為研究對象。檢測糖化血清清蛋白、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鐵蛋白(SF)水平。饅頭餐試驗(yàn)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 hINS)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 hC-P)水平。結(jié)果T2DM患者中，CA125異常占2.9%(6/204)，CA199異常占14.7%(30/204)，AFP異常占1.0%(2/202)，CEA異常占2.5%(5/202)，CA72-4異常占11.6%(23/199)，CA153異常占2.5%(5/202)，CA242異常占8.5%(17/199)，CA50異常占3.0%(6/199)，CYFRA21-1異常占7.5%(15/199)，NSE異常占6.0%(12/199)，SF異常占5.4%(11/202)。>60歲者CEA、CA153、CYFRA21-1水平高于≤60歲者(P<0.05)；病程>10年者CEA、CA153水平高于≤10年者，SF水平低于≤10年者(P<0.05)；HbA1c>7.0%者CA199、CEA、CA242、CA50、SF水平高于≤7.0%者(P<0.05)；FPG為<7.0、7.0～10.0、>10.0 mmol/L的T2DM患者CA199、CA72-4、CA242、CA50、SF水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>8.90者CA199水平高于≤8.90者(P<0.05)；胰島素分泌指數(shù)(HOMA-HBCI)為<20.25、20.25～35.93、35.94～83.03、>83.03的T2DM患者CA199、SF水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多因素線性回歸分析顯示，胰島素用藥史〔β=-16.275,95%CI(-33.729,-1.179)〕、HbA1c〔β=3.495,95%CI(1.663，8.653)〕、HDL-C〔β=-48.374,95%CI(-85.373,-11.374)〕、HOMA-IR〔β=1.107,95%CI(0.309,1.906)〕、HOMA-HBCI〔β=-0.419,95%CI(-0.955,-0.194)〕是T2DM患者CA199水平的影響因素(P<0.05)。結(jié)論T2DM患者會出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物水平的異常升高，腫瘤標(biāo)志物水平與血糖控制水平、胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能有關(guān)，胰島素抵抗、血糖水平控制不良是CA199水平升高的危險因素，而高HDL-C、胰島細(xì)胞功能是CA199水平升高的保護(hù)因素。

糖尿病，2型；腫瘤標(biāo)記,生物學(xué)；胰島素抗藥性；脂蛋白類,HDL；血紅蛋白A,糖基化

我國糖尿病患病率快速增長，調(diào)查顯示，20歲以上人群糖尿病患病率為9.7%[1]。糖尿病和惡性腫瘤均屬于常見的慢性疾病。研究提示，2型糖尿病(T2DM)與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增高有關(guān)[2]，糖尿病患者發(fā)生多種惡性腫瘤的風(fēng)險增加，提示二者發(fā)病可能相關(guān)[3],血糖水平升高可以預(yù)測多種癌癥的發(fā)生[4]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測是惡性腫瘤的常用篩查手段。臨床發(fā)現(xiàn)T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平升高的情況較為常見，然而經(jīng)過檢查并未發(fā)現(xiàn)存在惡性腫瘤。T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平良性升高的特點(diǎn)及機(jī)制尚不明確，推測可能與高血糖、胰島素抵抗及胰島細(xì)胞受損有關(guān)。為此，本研究觀察T2DM患者多種血清腫瘤標(biāo)志物水平，分析T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平升高的特點(diǎn)及影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014—2015年于南京市浦口區(qū)中醫(yī)院及南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者208例為研究對象，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；既往有胰腺、膽囊病史、惡性腫瘤病史者；糖尿病嚴(yán)重急性并發(fā)癥者。

1.2 方法 入院時測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。次日空腹采血，離心10 min(離心力1 200×g)，檢測糖化血清清蛋白、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鐵蛋白(SF)水平?；颊呔Ｒ?guī)行腹部彩超和胸部DR檢查，可疑腫瘤患者進(jìn)一步行CT、MRI、胃鏡、腸鏡檢查。擇日行饅頭餐試驗(yàn)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 hINS)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 hC-P)水平。

糖化血清清蛋白的檢測采用化學(xué)修飾酶法(美國Beckman，AU5421)；HbA1c的檢測采用離子交換高壓液相分離法(日本Tosoh)；TG的檢測采用GPO-PAP法(美國Beckman，AU5421)；TC的檢測采用化學(xué)修飾酶法(美國Beckman，AU5421)；LDL-C的檢測采用選擇性可溶化法(美國Beckman，AU5421)；HDL-C的檢測采用化學(xué)修飾酶法(美國Beckman，AU5421)；CA125、AFP、CEA、SF的檢測采用化學(xué)發(fā)光法(西門子ADVIA centaur XP)；CA199、CA72-4、CA153、CYFRA21-1、NSE、胰島素及C肽的檢測采用電化學(xué)發(fā)光法(德國Roche cobas e601)；CA242、CA50的檢測采用化學(xué)發(fā)光法(深圳新產(chǎn)業(yè)maglumi 4000 plus)；血糖的檢測采用葡萄糖氧化酶法(美國Beckman，AU5421)。

腫瘤標(biāo)志物參考范圍：CA125為0～30.20 U/ml，CA199為0～39.00 U/ml，AFP為0～10.00 μg/L，CEA為0～10.00 μg/L，CA72-4為0～6.90 U/ml，CA153為0～25.00 U/ml，CA242為0～25.00 U/ml，CA50為0～3.30 μg/L，CYFRA21-1為0～4.00 μg/L，NSE為0～16.30 μg/L，SF為22.00～322.00 μg/L。

胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的評估根據(jù)穩(wěn)態(tài)模式評估法公式計算，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5，胰島素分泌指數(shù)(HOMA-HBCI)=20×FINS/(FPG-3.5)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 T2DM患者中，CA125異常占2.9%(6/204)，CA199異常占14.7%(30/204)，AFP異常占1.0%(2/202)，CEA異常占2.5%(5/202)，CA72-4異常占11.6%(23/199)，CA153異常占2.5%(5/202)，CA242異常占8.5%(17/199)，CA50異常占3.0%(6/199)，CYFRA21-1異常占7.5%(15/199)，NSE異常占6.0%(12/199)，SF異常占5.4%(11/202)。腫瘤標(biāo)志物異?；颊呓?jīng)進(jìn)一步檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)。T2DM患者基本情況見表1。

2.2 不同年齡T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 ≤60歲與>60歲的T2DM患者CA125、CA199、AFP、CA72-4、CA242、CA50、NSE、SF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；>60歲者CEA、CA153、CYFRA21-1水平高于≤60歲者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 不同病程的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 病程≤10年與>10年的T2DM患者CA125、CA199、AFP、CA72-4、CA242、CA50、CYFRA21-1、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病程>10年者CEA、CA153水平高于≤10年者，SF水平低于≤10年者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 不同HbA1c的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 HbA1c≤7.0%與>7.0%的T2DM患者CA125、AFP、CA72-4、CA153、CYFRA21-1、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HbA1c>7.0%者CA199、CEA、CA242、CA50、SF水平高于≤7.0%者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 不同F(xiàn)PG的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 不同F(xiàn)PG的T2DM患者CA125、AFP、CEA、CA153、CYFRA21-1、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CA199、CA72-4、CA242、CA50、SF水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中，F(xiàn)PG為7.0～10.0 mmol/L者CA50水平高于<7.0 mmol/L者；FPG>10.0 mmol/L者CA199、CA72-4、CA50水平高于<7.0、7.0～10.0 mmol/L者，CA242、SF水平高于<7.0 mmol/L者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

2.6 不同HOMA-IR的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 HOMA-IR≤8.90與>8.90的T2DM患者CA125、AFP、CEA、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、NSE、SF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HOMA-IR>8.90者CA199水平高于≤8.90者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表6)。

2.7 不同HOMA-HBCI的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 不同HOMA-HBCI的T2DM患者CA125、AFP、CEA、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CA199、SF水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中，HOMA-HBCI為<20.25者CA199水平高于35.94～83.03、>83.03者，HOMA-HBCI為35.94～83.03者SF水平高于HOMA-HBCI為20.25～35.93者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表7)。

表1 T2DM患者基本情況(n=208)Table 1 Baseline characteristics of T2DM patients

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，AFP=甲胎蛋白，CEA=癌胚抗原，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，SF=鐵蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，2 hINS=餐后2 h胰島素，F(xiàn)C-P=空腹C肽，2 hC-P=餐后2 h C肽，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-HBCI=胰島素分泌指數(shù)；a表示數(shù)據(jù)有缺失

表2 不同年齡T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 2 Comparison of levels of tumor markers in T2DM patients in different age

注：a為t值

表3 不同病程的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較〔M(P25,P75)〕Table 3 Comparison of levels of tumor markers in T2DM patients in different courses of T2DM

表4 不同HbA1c的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 4 Comparison of levels of tumor markers in T2DM patients in different HbA1c levels

注：a為t值

表5 不同F(xiàn)PG的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 5 Comparison of levels of tumor markers in T2DM patients in different FPG levels

注：與<7.0 mmol/L者比較，aP<0.05；與7.0～10.0 mmol/L者比較，bP<0.05;c為F值

表6 不同HOMA-IR的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較〔M(P25,P75)〕Table 6 Comparison of levels of tumor markers in T2DM patients in different HOMA-IR levels

注：HOMA-IR的劃分依據(jù)第75百分位數(shù)

2.8 血清CA199水平影響因素的多因素線性回歸分析 以CA199水平為因變量，以年齡、病程、胰島素用藥史(賦值：無=0，有=1)、BMI、FPG、糖化血清白蛋白、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、FC-P、HOMA-IR、HOMA-HBCI為自變量行多因素線性回歸分析。結(jié)果顯示，胰島素用藥史、HbA1c、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-HBCI是T2DM患者CA199水平的影響因素(P<0.05，見表8)。

表7 不同HOMA-HBCI的T2DM患者腫瘤標(biāo)志物水平比較〔M(P25，P75)〕Table 7 Comparison of levels of tumor markers in T2DM patients in different HOMA-HBCI levels

注：HOMA-HBCI的劃分依據(jù)四分位數(shù)；與<20.25者比較，aP<0.05;與20.25～35.93者比較，bP<0.05

表8 T2DM患者血清CA199水平影響因素的多因素線性回歸分析
Table8 Multivariate linear regression analysis on the influencing factors for CA199 level in T2DM patients

變量βSE95%CIβ′t值P值胰島素用藥史-16 2758 308(-33 729，-1 179)-0 487-1 9590 046HbA1c3 4952 455(1 663，8 653)0 5241 4230 024HDL?C-48 37417 611(-85 373，-11 374)-0 820-2 7470 013HOMA?IR1 1070 403(0 309，1 906)0 2312 7450 007HOMA?HBCI-0 4190 188(-0 955，-0 194)0 126-2 2170 038

3 討論

研究表明，多種惡性腫瘤與T2DM有密切關(guān)系[6]。T2DM患者胰腺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌等發(fā)病率高于無糖尿病人群[7-8]。而胰腺癌與糖尿病的關(guān)系尤為密切，研究顯示，30%～40%的胰腺癌患者合并糖尿病[9]，部分患者甚至以糖尿病為最早期表現(xiàn)[10]。美國糖尿病學(xué)會和美國癌癥學(xué)會曾聯(lián)合發(fā)表聲明，指出糖尿病患者有多發(fā)癌癥的風(fēng)險[11]。國內(nèi)一項(xiàng)隊(duì)列研究提示，糖尿病患者腫瘤發(fā)生的風(fēng)險是無糖尿病人群的1.68倍[12]。我國正在進(jìn)行的T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)研究(REACTION Study)基線數(shù)據(jù)表明，T2DM患者惡性腫瘤(包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌)患病風(fēng)險均明顯升高[13]。目前認(rèn)為，糖尿病易患惡性腫瘤與多種因素有關(guān)，包括胰島素抵抗、高血糖、胰島素樣生長因子、炎性因子、瘦素、脂聯(lián)素等。臨床已廣泛開展血清腫瘤標(biāo)志物的測定，在惡性腫瘤的早期診斷和療效的判斷中發(fā)揮了重要作用。但是，多數(shù)血清腫瘤標(biāo)志物并非特異性腫瘤相關(guān)抗原，其在多種良性非腫瘤性疾病，特別是某些慢性疾病中存在異常表達(dá)[14]。國內(nèi)研究表明，T2DM患者血清CA199水平與HbA1c呈正相關(guān)[15]，國外也有研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c、HOMA-IR與CA199水平相關(guān)，且獨(dú)立于性別、年齡、BMI[16-17]。

對于腫瘤標(biāo)志物在T2DM患者中的表達(dá)特點(diǎn)及其影響因素的研究較少。本研究顯示，部分T2DM患者CA125、CA199、CEA、CA153、CYFRA21-1、NSE等多種腫瘤標(biāo)志物水平升高。不同HbA1c、FPG、HOMA-IR、HOMA-HBCI的患者CA199水平存在差異，且CA199異常率較高。多因素線性回歸分析顯示，CA199水平與HbA1c呈正相關(guān)，而與胰島素用藥史呈負(fù)相關(guān)，提示經(jīng)過胰島素治療，血糖水平控制較好的患者CA199水平相對較低；同時，CA199水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，而與HDL-C、HOMA-HBCI呈負(fù)相關(guān)，考慮與血糖水平控制較好的患者脂代謝情況也隨之改善有關(guān)，提示HDL-C除了是T2DM患者冠心病的重要保護(hù)因子外，或許也是其罹患腫瘤的保護(hù)因子，其機(jī)制可能與高密度脂蛋白(HDL)可對抗細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL)引起的氧化損傷，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，減輕體內(nèi)的慢性低度炎癥有關(guān)[18]。

T2DM是常見的內(nèi)分泌代謝疾病，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，多伴有血脂異常，而高血糖、高血脂又對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生“糖毒性”“脂毒性”，進(jìn)入惡性循環(huán)，不但使胰腺功能受損，而且能誘發(fā)胰島β細(xì)胞凋亡，使T2DM進(jìn)一步加重。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在胰島β細(xì)胞慢性炎性病變，胰腺組織的正常細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致組織破壞、細(xì)胞變性壞死，遂被脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織替代，淀粉樣物質(zhì)沉積于胰島內(nèi)形成玻璃樣變[19]，而高血糖狀態(tài)下這種病理改變可能進(jìn)一步加重，致使有核細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白成分(包括CA199)大量釋放入血。胰島素對胰腺外分泌功能有營養(yǎng)作用，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)膽囊收縮素受體數(shù)目，即胰島素缺乏可導(dǎo)致胰腺外分泌功能受損，并通過胰腺導(dǎo)管釋放CA199[20]。另外，有研究認(rèn)為，T2DM患者存在類似HbA1c升高的非酶促途徑，在高血糖狀態(tài)下，Lewis物質(zhì)的寡糖基序列與唾液酸(SA)、葡萄糖產(chǎn)生非酶促反應(yīng)，一個SA以及一個葡萄糖分子分別接上Lewis血型物質(zhì)的非還原端與還原端，從而導(dǎo)致CA199水平升高[21]。

SF是體內(nèi)鐵儲存的主要形式，參與多種生理病理過程，并可選擇性儲存于胰島細(xì)胞內(nèi)，鐵超載可引起氧化應(yīng)激，從而引起細(xì)胞損傷，包括脂質(zhì)氧化，產(chǎn)生的氧自由基直接破壞大分子而損傷細(xì)胞，或通過激活細(xì)胞內(nèi)大量應(yīng)激敏感信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而間接損傷細(xì)胞，二者共同作用引起胰島β細(xì)胞的損傷，進(jìn)一步引起胰島β細(xì)胞凋亡[22]。國外研究發(fā)現(xiàn)，鐵超載可以引起胰島素敏感性下降，SF明顯升高者胰島素抵抗明顯[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同HOMA-HBCI的T2DM患者CA199、SF水平存在差異。T2DM患者的高胰島素血癥、胰島素樣生長因子和體內(nèi)慢性炎癥可能是連接糖尿病和腫瘤的紐帶[24]，二者可能存在相關(guān)的發(fā)病機(jī)制[25]，且T2DM患者存在免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、免疫監(jiān)視功能減弱，進(jìn)而誘發(fā)惡性腫瘤。研究顯示，二甲雙胍治療可降低癌癥的風(fēng)險，可能與二甲雙胍改善胰島素抵抗作用有關(guān)。二甲雙胍作為腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，可能通過激活一磷酸腺苷(AMP)，提高胰島素敏感性，降低胰島素水平，抑制細(xì)胞生長，甚至誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤發(fā)生[26]。由于本組納入樣本量有限，尚未對不同降糖方案的患者進(jìn)行相關(guān)分析，有待今后收集更多的病例進(jìn)一步研究。

本研究表明，T2DM患者可以存在多種血清腫瘤標(biāo)志物水平的升高，尤以CA199突出，CA199水平與血糖、血脂控制情況相關(guān)。有研究報道1例血糖控制較差的糖尿病患者CA199水平高達(dá)1 196.71 U/ml，但臨床檢查未見腫瘤，1個月后復(fù)查CA199降至參考范圍[27]。提示在發(fā)現(xiàn)CA199等腫瘤標(biāo)志物水平升高時，如B超、CT等影像學(xué)檢查未見異常，則首先控制血糖水平達(dá)標(biāo)，在血糖水平控制良好后進(jìn)行復(fù)查，如腫瘤標(biāo)志物無明顯下降或持續(xù)升高，則應(yīng)提高警惕，進(jìn)一步檢查，以免漏診惡性腫瘤。認(rèn)識到該規(guī)律，有助于臨床決策以及進(jìn)行合理醫(yī)患溝通，減少盲目檢查，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源浪費(fèi)，同時減少患者不必要的心理負(fù)擔(dān)。國外有研究認(rèn)為，T2DM患者CA199的診斷切點(diǎn)為57.1 U/ml[28]，高于目前的參考范圍上限。

綜上所述，T2DM患者會出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物水平的異常升高，腫瘤標(biāo)志物水平與血糖控制水平、胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能有關(guān)，胰島素抵抗、血糖水平控制不良是CA199水平升高的危險因素，而高HDL-C、胰島細(xì)胞功能是CA199水平升高的保護(hù)因素。本研究由于條件所限，僅進(jìn)行橫斷面調(diào)查研究，對患者血糖水平控制后的腫瘤標(biāo)志物動態(tài)變化未能進(jìn)一步隨訪，有待今后加以完善。

作者貢獻(xiàn)：蔣斌、沈山梅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋，并撰寫論文；蔣斌、金露、田甜、孫夢進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；蔣斌、金露進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；蔣斌進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；沈山梅、畢艷負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；沈山梅、朱大龍對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

[1]YANG W，LU J，WENG J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362(12)：1090-1101.DOI：10.1056/NEJMoa0908292.

[2]RENEHAN A，SMITH U，KIRKMAN M S.Linking diabetes and cancer：a consensus on complexity[J].Lancet，2010，375(9733)：2201-2202.DOI：10.1016/S0140-6736(10)60706-4.

[3]NOVOSYADLYY R，LEROITH D.Hyperinsulinemia and type 2 diabetes：impact on cancer[J].Cell Cycle，2010，9(8)：1449-1450.DOI：10.4161/cc.9.8.11512.

[4]MASUR K，VETTER C，HINZ A，et al.Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration，adhesion and proliferation[J].Br J Cancer，2011，104(2)：345-352.DOI：10.1038/sj.bjc.6606050.

[5]World Health Organization.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus[R].Geneva：World Health Organization,1999.

[6]盧瑜，方勇，王青青，等.糖尿病與惡性腫瘤關(guān)系的回顧性臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(3)：183-187.DOI：10.3760/ema.j.issn.1000-6699.2010.03.003.

LU Y，F(xiàn)ANG Y，WANG Q Q，et al.A retrospective-analysis of the correlation between diabetes mellitus and cancer[J].Chinese Journal of Endocrinology Metabolism，2010，26(3)：183-187.DOI：10.3760/ema.j.issn.1000-6699.2010.03.003.

[7]WIDEROFF L，GRIDLEY G，MELLEMKJAER L，et al.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark[J].J Natl Cancer Inst，1997，89(18)：1360-1365.DOI：10.1093/jnci/89.18.1360.

[8]DANKNER R，BOFFETTA P，BALICER R D，et al.Time-dependent risk of cancer after a diabetes diagnosis in a cohort of 2.3 million adults[J].Am J Epidemiol，2016，183(12)：1098-1106.DOI：10.1093/aje/kwv290.

[9]田力，曾繁利，季德剛，等.胰腺癌與糖尿病相關(guān)性分析[J].中華肝膽外科雜志，2012，18(7)：508-511.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2012.07.005.

TIAN L，ZENG F L，JI D G，et al.Relationship between pancreatic cancer and diabetes mellitus[J].Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery，2012，18(7)：508-511.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2012.07.005.

[10]李兆申.胰腺癌早期診斷研究的現(xiàn)狀與展望[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，34(1)：7-9.DOI：10.3321/j.issn：0577-7402.2009.01.002.

LI Z S.The current status and prospect of early diagnosis for pancreatic carcinoma[J].Medical Journal of Chinese People′s Liberation Army，2009，34(1)：7-9.DOI：10.3321/j.issn：0577-7402.2009.01.002.

[11]GIOVANNUCCI E，HARLAN D M，ARCHER M C，et al.Diabetes and cancer：a consensus report[J].CA Cancer J Clin，2010，60(4)：207-221.DOI：10.3322/caac.20078.

[12]胡如英，龔巍巍，王蒙，等.2型糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的隊(duì)列研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2015，36(12)：1384-1386.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.12.014.

HU R Y，GONG W W，WANG M，et al.Association between type 2 diabetes mellitus and risk of cancers：a cohort study[J].Chinese Journal of Epidemiology，2015，36(12)：1384-1386.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.12.014.

[13]寧光.糖尿病在中國——來自REACTION研究的發(fā)現(xiàn)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31(10)：839-842.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2015.10.002.

NING G.Diabetes in China-findings from the REACTION study[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2015，31(10)：839-842.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2015.10.002.

[14]孫荷，周國忠，葉飛，等.部分腫瘤標(biāo)志物在常見慢性病患者中的異常表達(dá)[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41(6)：61-63.DOI：10.3969/j.issn.1673-548X.2012.06.019.

SUN H，ZHOU G Z，YE F，et al.Abnormal expression of some tumor biomarkers in patients with common chronic diseases[J].Journal of Medical Reaserch，2012，41(6)：61-63.DOI：10.3969/j.issn.1673-548X.2012.06.019.

[15]于浩泳，包玉倩，張磊，等.住院糖尿病患者CA199水平與血糖控制程度的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(6)：394-396.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2010.06.010.

YU H Y，BAO Y Q，ZHANG L，et al.Relation between the level of serum CA199 and glucose control in inpatients with diabetes[J].National Medical Journal of China，2010，90(6)：394-396.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2010.06.010.

[16]UYGUR-BAYRAMICLI O，DABAK R，ORBAY E，et al.Type 2 diabetes mellitus and CA199 levels[J].World J Gastroenterol，2007，13(40)：5357-5359.DOI：10.3748/wjg.v13.i40.5357.

[17]ESTEGHAMATI A，HAFEZI-NEJAD N，ZANDIEH A，et al.CA 199 is associated with poor glycemic control in diabetic patients：role of insulin resistance[J].Clin Lab，2014，60(3)：441-447.DOI：10.7754/Clin.Lab.2013.121243.

[18]MéNDEZ MORA J L,ORTEGA CALVO M,CAYUELA DOMNGUEZ A，et al.CA 19.9 and HDL-C holesterol behaviour in a sporadic colorectal carcinoma sample[J].An Med Interna，2004，21(5)：227-230.

[19]李英梅，夏稻子，馬秀麗，等.糖尿病患者胰腺的超聲組織定征研究[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2006，22(3)：436-438.DOI：10.3321/j.issn：1003-3289.2006.03.033.

LI Y M，XIA D Z，MA X L，et al.Study of ultrasonic tissue characterization of the pancreas in diabetic patients[J].Chinese Journal of Medical Imaging Technology，2006，22(3)：436-438.DOI：10.3321/j.issn：1003-3289.2006.03.033.

[20]高海娜,唐勇,何學(xué)峰,等.2型糖尿病合并胰島素瘤一例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(29)：3634-3637.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.29.027.

GAO H N,TANG Y,HE X F,et al.Insulinoma combined with type 2 diabetes mellitus：a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(29)：3634-3637.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.29.027.

[21]趙琪，黃學(xué)文，郄中宏，等.糖尿病患者血清中CA19-9水平與唾液酸及Lewis血型的關(guān)系[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2008，26(2)：137-139.

ZHAO Q，HUANG X W，QIE Z H，et al.Relationship between levels of serum CA19-9，sialic acid and Lewis blood group in diabetic patients[J].Chinese Journal of Clinical Laboratory Science,2008，26(2)：137-139.

[22]MACDONALD M J，COOK J D，EPSTEIN M L，et al.Large amount of(apo)ferritin in the pancreatic insulin cell and its stimulation by glucose[J].FASEB J，1994，8(10)：777-781.

[23]JIANG R，MANSON J E，MEIGS J B，et al.Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women[J].JAMA，2004，291(6)：711-717.DOI：10.1001/jama.291.6.711.

[24]SANDHU M S，DUNGER D B，GIOVANNUCCI E L.Insulin，insulin-like growth factor-I(IGF-I)，IGF binding proteins，their biologic interactions，and colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst，2002，94(13)：972-980.DOI：10.1093/jnci/94.13.972.

[25]GODSLAND I F.Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer[J].Clin Sci(Lond)，2009，118(5)：315-332.DOI：10.1042/cs20090399.

[26]CHUNG H H，MOON J S，YOON J S，et al.The relationship between metformin and cancer in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab J，2013，37(2)：125-131.DOI：10.4093/dmj.2013.37.2.125.

[27]童林萍.血糖控制不佳的糖尿病患者一過性非腫瘤性CA199和CEA明顯升高1例報告[J].中國糖尿病雜志，2013，21(11)：1046-1047.DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2013.11.024.

TONG L P.A diabetic patient with poorly controlled glucose had transient non-neoplastic，significantly elevated levels of CA199 and CEA：a case report[J].Chinese Journal of Diabetes，2013，21(11)：1046-1047.DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2013.11.024.

[28]GUL K，NAS S，OZDEMIR D，et al.CA 19-9 level in patients with type 2 diabetes mellitus and its relation to the metabolic control and microvascular complications[J].Am J Med Sci，2011，341(1)：28-32.DOI：10.1097/MAJ.0b013e3181f0e2a0.

2016-12-10；

2017-06-15)

(本文編輯：吳立波)

LevelsofTumorMarkersandAssociatedFactorsinType2DiabetesMellitus

JIANGBin1,2，SHENShan-mei3*,JINLu3,TIANTian3,SUNMeng3,BIYan3,ZHUDa-long3

1.MedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210093,China2.DepartmentofEndocrinology,NanjingPukouHospitalofTCM,Nanjing211800,China3.DepartmentofEndocrinology,NanjingDrumTowerHospital，theAffiliatedHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China

ObjectiveTo investigate the levels of serum tumor markers and associated factors in type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsTwo hundred and eight patients with T2DM who

inpatient treatment in Department of Endocrinology,Nanjing Pukou Hospital of TCM,and Department of Endocrinology,Nanjing Drum Tower Hospital，the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,were selected as the participants of study.The serum albumin,glycosylated hemoglobin(HbA1c),triglyceride(TG),total cholesterol(TC),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and serum tumor markers,such as CA125,CA199,alpha fetoprotein(AFP),carcino-embryonic antigen(CEA),CA72-4,CA153,CA242,CA50,CYFRA21-1,neuron-specific enolase(NSE) and serum ferritin(SF) levels were detected.In the steamed bun meal tolerance test,the levels of fasting plasma glucose(FPG),2 h postprandial plasma glucose(2 hPG),fasting insulin(FINS),2 h postprandial insulin(2 hINS),fasting C-peptide(FC-P),2 h postprandial C-peptide(2 hC-P) were detected.ResultsAmong the 208 patients,there were 6 cases of abnormal CA125(2.9%),30 cases of abnormal CA199(14.7%),2 cases of abnormal AFP(1.0%),5 cases of abnormal CEA(2.5%),23 cases of abnormal CA72-4(11.6%),5 cases of abnormal CA153(2.5%),17 cases of abnormal CA242(8.5%),6 cases of abnormal CA50(3.0%),15 cases of abnormal CYFRA21-1(7.5%),12 cases of abnormal NSE(6.0%) and 11 cases of abnormal SF(5.4%).The levels of CEA,CA153 and CYFRA21-1 were higher in patients aged>60 years old than in those aged ≤60 years old(P<0.05);patients with the course of T2DM>10 years had higher levels of CEA and CA153 but lower SF levels than those with the course of T2DM ≤10 years(P<0.05);the levels of CA199,CEA,CA242,CA50 and SF were higher in patients with HbA1c>7.0% than in those with HbA1c≤7.0%(P<0.05);there were statistically significant differences in the levels of CA199,CA72-4,CA242,CA50 and SF among T2DM patients with FPG<7.0,7.0-10.0 and>10.0 mmol/L(P<0.05);the level of CA199 in patients with HOMA-IR>8.90 was higher than that in those with HOMA-IR≤8.90(P<0.05);there were statistically significant differences in the levels of CA199 and SF among patients with HOMA-HBCI <20.25,20.25-35.93,35.94-83.03 and>83.03(P<0.05).Multivariate linear regressions analysis showed that the medication history of INS〔β=-16.275,95%CI(-33.729,-1.179)〕,HbA1c〔β=3.495,95%CI(1.663，8.653)〕,HDL-C〔β=-48.374,95%CI(-85.373,-11.374)〕,HOMA-IR〔β=1.107,95%CI(0.309,1.906)〕 and HOMA-HBCI〔β=-0.419,95%CI(-0.955,-0.194)〕 were associated factors of CA199 levels in T2DM patients(P<0.05).ConclusionThe abnormally increased levels of a variety of tumor markers,found in T2DM patients,are related to the FPG levels under control,insulin resistance and islet cell function.Insulin resistance and poor blood glucose control are the risk factors of the increased CA199 level,while high HDL-C and islet cell function are its protective factors.

Diabetes mellitus,type 2；Tumor markers,biological；Insulin resistance；Lipoproteins,HDL；Hemoglobin A,glycosylated

江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科(代謝病學(xué))

(XK201105)；江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目(YB2015072)；南京市衛(wèi)生青年人才第一層次人才培養(yǎng)工程(南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展資金資助)；南京市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心資助項(xiàng)目；南京市浦口區(qū)社會發(fā)展與科技項(xiàng)目(S2014-10)

1.210093江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院

2.211800江蘇省南京市浦口區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科

3.210008江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：沈山梅，教授，博士生導(dǎo)師；E-mail：shanmeishen@126.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.002

蔣斌，沈山梅，金露，等.2型糖尿病患者腫瘤標(biāo)志物水平及其影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(32)：3983-3990.[www.chinagp.net]

JIANG B，SHEN S M,JIN L,et al.Levels of tumor markers and associated factors in type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2017，20(32)：3983-3990.

*Correspondingauthor：SHENShan-mei，Professor，Doctoralsupervisor；E-mail：shanmeishen@126.com