桑葉黃酮類和生物堿類成分在正常和糖尿病大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

張立雯　季濤　宿樹(shù)蘭　尚爾鑫　郭盛　郭建明　錢大瑋　段金廒

[摘要]采用UPLCTQMS同時(shí)測(cè)定糖尿病模型大鼠和空白大鼠血漿中蘆丁、異槲皮苷、紫云英苷、山柰酚、槲皮素、綠原酸、隱綠原酸、新綠原酸、DNJ、fagomine 10種有效成分，并計(jì)算其在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以闡明桑葉黃酮類及生物堿類在正常和糖尿病模型大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。以高糖高脂飼料結(jié)合尾靜脈注射四氧嘧啶的方法復(fù)制糖尿病模型，大鼠灌胃給予桑葉黃酮類及生物堿類成分的提取物后不同時(shí)間點(diǎn)取血漿，血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白，以UPLCTQMS測(cè)定血漿中桑葉10種成分的血藥濃度，采用DAS 20軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，槲皮素和山柰酚灌胃0333 h達(dá)到峰值，說(shuō)明大鼠口服桑葉黃酮類成分后吸收和分布較為迅速；服藥后4 h，兩者第2次達(dá)到峰濃度，說(shuō)明其在腸道內(nèi)的停留時(shí)間較長(zhǎng)；DNJ和fagomine在胃腸道能較快地吸收入血，血藥濃度在0667 h達(dá)到峰值，提示兩者進(jìn)入大鼠體循環(huán)后可快速分布。在模型組大鼠體內(nèi)新綠原酸、隱綠原酸、槲皮素、山柰酚、蘆丁的Cmax和AUC0–t降低，新綠原酸、隱綠原酸t(yī)1/2縮短，而槲皮素、山柰酚、蘆丁的t1/2延長(zhǎng)；綠原酸、紫云英苷、異槲皮苷、fagomine在模型動(dòng)物體內(nèi)Cmax升高，紫云英苷、fagomine的t1/2延長(zhǎng)，提示在正常生理狀態(tài)與模型病理狀態(tài)下機(jī)體對(duì)藥物有效成分的吸收存在一定的差異。

[關(guān)鍵詞]桑葉； 黃酮類； 生物堿類； 糖尿??； 藥動(dòng)學(xué)

[Abstract]To study the pharmacokinetic effect of Mori Folium flavones and alkaloids in normal and diabetic rats An UPLCTQMS method was developed for the simultaneous determination of rutin， isoquercitrin， astragalin， kaempferol， quercetin， chlorogenic acid， cryptochlorogenic acid， neochlorogenic acid， DNJ and fagomine in plasma of rats The diabetic rat model was induced through intravenous injection with alloxan and highfat diet Samples of plasma of rats were obtained at different time points， after the rats were administrated with Mori Folium flavones and alkaloids After the deproteinization with acetonitrile， the concentrations of Mori Foliam constituents in rats at different time points were detected by UPLCTQMS method， and pharmacokinetic parameters were calculated by DAS 20 software The results showed that quercetin and kaempferol reached peak at 0333 h， indicating that Mori Folium flavonoid constituents were absorbed and distributed quickly At about 4 h after administration， both of them reached the peak concentrations for the second time， suggesting that they stayed in intestine for a long time DNJ and fagomine in gastrointestinal tract can be quickly absorbed into blood， and the concentration in plasma reached peak after 0667 h， suggesting that both of them could be rapidly distributed in the systemic circulation of rats Cryptochlorogenic acid， neochlorogenic acid， quercetin， kaempferol and rutin were found to have a higher Cmax and AUC0t in normal rats than those in diabetic rats The t1/2values of cryptochlorogenic acid and neochlorogenic acid were shorter in diabetic rats， while quercetin， kaempferol and rutin had a longer t1/2value in diabetic rats Chlorogenic acid， astragalin， isoquercitrin， fagomine had a higher Cmax in diabetic rats， and the t1/2values of astragalin and fagomine were longer， which suggested differences in absorption of active ingredients under normal and diabetic conditions.endprint

[Key words]Mori Folium； flavones； alkaloids； diabetic； pharmacokinetic

糖尿病是一種由于胰島素分泌下降或胰島素抵抗而引起以糖代謝紊亂為主要特征的一類代謝性疾病，表現(xiàn)為高血糖和糖尿，糖尿病及其并發(fā)癥已成為威脅人類健康主要疾病之一。桑葉為?？芃oraceae桑屬植物桑Morus alba L的干燥葉，其性寒、味甘苦，是臨床上治療糖尿病的常用中藥之一?，F(xiàn)代研究表明，桑葉中主要的藥效成分為生物堿類、黃酮類、多糖類成分[14]。其所含以1脫氧野尻霉素（DNJ）為主的生物堿類成分可通過(guò)與α葡萄糖苷酶上的位點(diǎn)結(jié)合，抑制酶水解體內(nèi)二糖，延緩葡萄糖吸收，顯著降低餐后血糖水平；桑葉黃酮?jiǎng)t具有較顯著的抗氧化作用，能夠清除自由基保持胰島β細(xì)胞的完整性以及抑制蛋白非酶糖基化作用等，從而防治糖尿病及其并發(fā)癥[58]。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并提出解釋這些動(dòng)態(tài)規(guī)律的數(shù)學(xué)關(guān)系式的學(xué)科。它可定量地說(shuō)明體內(nèi)藥物濃度與生物效應(yīng)的關(guān)系、藥物結(jié)構(gòu)與藥理作用的關(guān)系及藥物代謝途徑和作用機(jī)制等[9]。從藥物代謝動(dòng)力學(xué)角度對(duì)桑葉中多種成分在大鼠體內(nèi)的體內(nèi)代謝過(guò)程進(jìn)行研究，可以直觀地掌握其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，對(duì)揭示其作用機(jī)制具有重要意義。本研究通過(guò)比較正常和糖尿病模型大鼠灌胃桑葉黃酮與生物堿組分后血漿中有效成分的藥動(dòng)學(xué)特征，以期為闡明桑葉防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

1材料

11動(dòng)物SPF級(jí)SD大鼠50只，雄性，體質(zhì)量220～250 g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXK（蘇）20140001。大鼠分籠飼養(yǎng)，置于溫度（25±2） ℃、濕度50%～60%的飼養(yǎng)室，每日光照8 h，飲水為高溫滅菌水，飼料為常規(guī)飼料，動(dòng)物均自由飲水、進(jìn)食。

12試藥及儀器乙腈（色譜純，Tedia）；甲酸（色譜純，Merck）；亮氨酸腦啡肽購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；超純水（自制，過(guò)022 μm濾膜）；甲醇（色譜純，江蘇漢邦科技有限公司）；枸櫞酸鈉（天津市生物化學(xué)制藥廠），其余試劑均為分析純。蘆?。ㄅ?hào)LGNR5N9L，純度≥98%）、異槲皮苷（批號(hào)Y076120325）、紫云英苷（批號(hào)Z020120312）、綠原酸（批號(hào)110753201314）、新綠原酸（批號(hào)MUST14043010）、隱綠原酸（批號(hào)MUST14041410）、DNJ（批號(hào)T021120611）、內(nèi)標(biāo)克拉霉素對(duì)照品（批號(hào)130356200403）均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院。桑葉黃酮提取物、桑葉生物堿提取物均由實(shí)驗(yàn)室自制[10]。

Waters UPLC AcquityTM系統(tǒng)；BEH C18色譜柱（21 mm×50 mm，17 μm）；Xevo TMTQ 質(zhì)譜儀（美國(guó)Waters公司），配有 ESI 離子源和MassLynx 41質(zhì)譜工作站軟件；EPED超純水機(jī)（南京易普易達(dá)科技發(fā)展有限公司）；Startorius BT1250電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）；TDL240B離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）。

2方法

21造模方法大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組20只、糖尿病模型組30只。正常對(duì)照組大鼠普通飼料喂養(yǎng)，模型組大鼠以高糖高脂飼料（為普通飼料基礎(chǔ)上添加10%豬油、10%蔗糖、5%蛋黃粉和05%膽固醇）喂養(yǎng)。喂養(yǎng)6周后，模型組尾靜脈注射四氧嘧啶，對(duì)照組注射等劑量的生理鹽水作為對(duì)照。1周后檢測(cè)造模組大鼠空腹血糖（FBG）水平，F(xiàn)BG≥100 mmol·L-1，表明造模成功。

22血漿樣本收集將造模成功大鼠隨機(jī)分為2組。實(shí)驗(yàn)前1天禁食12 h，不禁水，給藥8 h后統(tǒng)一進(jìn)食。將桑葉生物堿1025 mg、黃酮3348 mg溶解在5 mL水中，按01 mL/100 g灌胃給藥。蘆丁、異槲皮苷、紫云英苷、山柰酚、槲皮素、綠原酸、隱綠原酸、新綠原酸的給藥劑量依次為1852，415，708，768，463，2612，3334，2144 mg·kg-1，DNJ，fagomine的給藥劑量分別為6454，968 mg·kg-1。給藥后于5，10，20，40 min及1，2，4，6，8，10，12 h取血1 mL，置于肝素鈉抗凝管中，3 500 r·min-1離心15 min，分離血漿，-80 ℃冷凍保存。

23血漿樣品處理精密吸取200 μL血漿樣品，依次加入內(nèi)標(biāo)克拉霉素工作液 10 μL、甲醇600 μL，渦旋2 min，13 000 r·min-1離心10 min，吸取上清液在37 ℃水浴上氮?dú)獯蹈伞堅(jiān)?00 μL流動(dòng)相復(fù)溶，渦旋2 min，13 000 r·min-1離心10 min后，取上清用于分析。

24對(duì)照品溶液的配制取蘆丁、異槲皮苷、紫云英苷、山柰酚、槲皮素、綠原酸、隱綠原酸、新綠原酸、DNJ、fagomine對(duì)照品適量，精密稱量，用80%甲醇溶解配制成儲(chǔ)備溶液。取上述儲(chǔ)備液適量，置于10 mL量瓶中，加80%甲醇稀釋至刻度，配制成混合對(duì)照品溶液，將上述混合對(duì)照品溶液稀釋成不同質(zhì)量濃度：蘆丁0145～145 μg·L-1、異槲皮苷0082～820 μg·L-1、紫云英苷0075～149 μg·L-1、山柰酚0063～126 μg·L-1、槲皮素0329～160 μg·L-1、綠原酸0007～145 μg·L-1、隱綠原酸 0142～142 μg·L-1、新綠原酸0164～82 μg·L-1、DNJ 0016～82 μg·L-1、fagomine 0018～86 μg·L-1；取內(nèi)標(biāo)克拉霉素和氯霉素適量，精密稱量后80%甲醇溶解配制成不同質(zhì)量濃度的內(nèi)標(biāo)工作液。

25液相色譜和質(zhì)譜條件黃酮類成分分析色譜條件：流動(dòng)相A為01%甲酸水溶液，流動(dòng)相B為乙腈溶液。梯度洗脫：0～1 min，95%A；1～15 min，95%～93%A；15～5 min，93%A；5～55 min，93%～85%A；55～11 min，85%A；11～12 min，85%～5%A；12～13 min，5%A；13～14 min，5%～95%A。生物堿類成分分析色譜條件：流動(dòng)相A為5 mmol·L-1甲酸銨+5 mmol·L-1乙酸銨+02%甲酸水溶液，流動(dòng)相B為乙腈溶液。梯度洗脫：0～4 min，10%～22%A；4～9 min，22%～30%A；9～12 min，30%～5%A；12～13 min，5%～10%A。柱溫35 ℃，流速04 mL· min-1，進(jìn)樣量5 μL。質(zhì)譜條件：離子源ESI源；檢測(cè)方式為正、負(fù)離子檢測(cè)；掃描方式為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）。毛細(xì)管電壓30 kV，離子源溫度150 ℃，脫溶劑氣溫度550 ℃，錐孔電壓30 V。數(shù)據(jù)處理采用Masslynx及DAS 20軟件。各成分的質(zhì)譜參數(shù)見(jiàn)表1。endprint

26方法學(xué)考察對(duì)所建的方法進(jìn)行專屬性實(shí)驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量限、精密度與準(zhǔn)確度、提取回收率與基質(zhì)效應(yīng)、穩(wěn)定性考察。

3結(jié)果

31專屬性考察取空白血漿、空白血漿加混合對(duì)照品和大鼠給藥1 h后的血漿樣品，按23項(xiàng)下方法處理后進(jìn)行UPLCTQMS檢測(cè)，考察方法的專屬性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)蘆丁、異槲皮苷、紫云英苷、山柰酚、槲皮素、綠原酸、隱綠原酸、新綠原酸、DNJ、fagomine及內(nèi)標(biāo)克拉霉素的測(cè)定不會(huì)造成干擾，方法專屬性良好。各成分典型MRM色譜圖見(jiàn)圖1。

32標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量限取空白血漿120 μL，加入不同質(zhì)量濃度的混合對(duì)照品溶液30 μL，按23項(xiàng)下方法處理后進(jìn)行UPLCTQMS檢測(cè)，以被測(cè)化合物與內(nèi)標(biāo)的峰面積之比（y）與質(zhì)量濃度（x）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程，同時(shí)按信噪比（S/N）=10計(jì)算被測(cè)化合物的定量限，見(jiàn)表2。

33精密度與準(zhǔn)確度考察取空白血漿120 μL，加入不同質(zhì)量濃度混合對(duì)照品溶液30 μL，配制成高、中、低濃度的質(zhì)控樣品，按樣品處理方法處理后進(jìn)行UPLCTQMS檢測(cè)，每個(gè)濃度進(jìn)行6樣本分析，結(jié)果進(jìn)行方差分析，考察方法的精密度與準(zhǔn)確度，見(jiàn)表3。

34提取回收率與基質(zhì)效應(yīng)取空白血漿120

A空白血漿；B空白血漿中加入對(duì)照品和內(nèi)標(biāo)；C大鼠灌胃1h后血漿樣品；1蘆??；2異槲皮苷；3氯霉素（黃酮類內(nèi)標(biāo)）；4克拉霉素（黃酮類內(nèi)標(biāo)）；5紫云英苷；6新綠原酸；7隱綠原酸；8綠原酸；9槲皮素；10山柰酚；11氯霉素（生物堿類內(nèi)標(biāo)）；12克拉霉素（生物堿類內(nèi)標(biāo)）；13DNJ；14fagomine。

μL，加入不同質(zhì)量濃度的混合對(duì)照品溶液30 μL，配制成各成分高、中、低質(zhì)控樣品，按樣品處理方法處理后進(jìn)行UPLCTQMS檢測(cè)，記錄峰面積；此外取空白血漿150 μL，沉淀蛋白后復(fù)溶用含有相同質(zhì)量濃度的混合對(duì)照品的流動(dòng)相，進(jìn)樣并記錄峰面積。以2次峰面積之比計(jì)算提取回收率。

取空白血漿150 μL，沉淀蛋白吹干后用含低、中、高濃度混合對(duì)照品的流動(dòng)相復(fù)溶，檢測(cè)并記錄峰面積；復(fù)溶用流動(dòng)相直接進(jìn)樣，進(jìn)樣并記錄相應(yīng)的峰面積。以2次峰面積之比考察基質(zhì)效應(yīng)，見(jiàn)表4。

35穩(wěn)定性考察考察各成分的高、中、低質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品在不同條件下的穩(wěn)定性（n=5）。結(jié)果顯示，樣品在室溫條件下放置12 h（RE-523%～813%）、冷藏條件4 ℃放置24 h（RE-1032%～98%），穩(wěn)定性良好。樣品凍融3次后仍能保持穩(wěn)定（RE-125%～66%），在-80 ℃保存20 d后穩(wěn)定性良好（RE-135%～952%）。

36藥時(shí)曲線樣品檢測(cè)后記錄相應(yīng)數(shù)據(jù)，代入當(dāng)天的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血藥濃度，繪制平均血藥濃度時(shí)間曲線，見(jiàn)圖2。從圖2可知，與空白組相比，模型組大鼠灌胃桑葉黃酮類組分后，3個(gè)酚酸成分的藥時(shí)曲線均不同。其中模型組大鼠新綠原酸與隱綠原酸的最大血藥濃度高于空白組，兩者的達(dá)峰時(shí)間比空白組短；綠原酸在空白組的峰值比模型組高，兩者的達(dá)峰時(shí)間無(wú)顯著性差異。5個(gè)黃酮類成分槲皮素、山柰酚、紫云英苷、異槲皮苷、蘆丁在空白組的最大血藥濃度均高于模型組，其中槲皮素與山柰酚2種成分出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。桑葉生物堿類成分DNJ和fagomine在空白組的最大血藥濃度與模型組相比無(wú)顯著性差異。

37主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)用DAS 20軟件對(duì)空白組與模型組大鼠血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行智能化分析，采用非房室模型方法計(jì)算統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表5。其中，Cmax為最大血藥濃度，tmax為藥物達(dá)到最高血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間，AUC0–t為吸收相對(duì)數(shù)量，三者均為藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的指標(biāo)；t1/2為藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡后，血藥濃度消除一半所需的時(shí)間，即消除半衰期，是表達(dá)藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)，能夠反映消除器官功能的變化，與人體的病理/生理狀態(tài)有關(guān)；CL/F為單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值，即藥物的清除率。

結(jié)果表明，在模型組大鼠體內(nèi)新綠原酸、隱綠原酸、槲皮素、山柰酚、蘆丁的Cmax降低，AUC0–t亦降低；新綠原酸、隱綠原酸t(yī)1/2縮短，而槲皮素、山柰酚、蘆丁t1/2延長(zhǎng)；綠原酸、紫云英苷、異槲皮苷、fagomine在模型動(dòng)物體內(nèi)Cmax升高，紫云英苷、fagomine的t1/2延長(zhǎng)，提示在正常生理狀態(tài)和模型病理狀態(tài)下機(jī)體對(duì)藥物有效成分的吸收產(chǎn)生變化，糖尿病狀態(tài)下有機(jī)酸類成分更容易快速吸收，生物堿類成分DNJ變化不明顯，而fagomine顯示出更容易吸收，其Cmax和AUC0–t均高于正常組，且在機(jī)體內(nèi)停留時(shí)間

4討論

應(yīng)用UPLCTQMS法建立了同時(shí)測(cè)定大鼠灌胃桑葉生物堿與黃酮后血漿中10種有效成分的定量分析方法，并且計(jì)算了其在正常及糖尿病模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，槲皮素和山柰酚灌胃0333 h后達(dá)到峰值，說(shuō)明大鼠口服桑葉黃酮組分后吸收和分布迅速。灌胃4 h左右后，2種成分血藥濃度第2次達(dá)到峰值，表明其在腸道內(nèi)的代謝時(shí)間較長(zhǎng)，可能為存在肝腸循環(huán)，導(dǎo)致血藥濃度的再次升高，這與之前的研究報(bào)道一致[1113]。雙峰現(xiàn)象的出現(xiàn)，說(shuō)明槲皮素和山柰酚2種成分在腸道內(nèi)存在重吸收現(xiàn)象。血漿中兩者的第1個(gè)吸收高峰出現(xiàn)可能為桑葉黃酮組分中原始的葡糖苷酸，而其半衰期消除時(shí)間較長(zhǎng)可能是存在肝腸循環(huán)所致。但由于桑葉黃酮組分含多種成分，它們之間的相互作用可能會(huì)使其吸收、分布、代謝等轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)發(fā)生變化。

大鼠灌胃桑葉生物堿組分后，DNJ和fagomine在胃腸道能較快地吸收入血，血藥濃度在0667 h即達(dá)峰值，說(shuō)明兩者進(jìn)入大鼠體循環(huán)后可快速分布并發(fā)揮藥效，隨后快速?gòu)捏w內(nèi)消除；6 h時(shí)兩者的血藥濃度約為峰濃度的1/20，提示兩者不易在體內(nèi)蓄積，這與文獻(xiàn)報(bào)道的DNJ的體內(nèi)過(guò)程基本一致[1416]。

此外，糖尿病大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與正常大鼠存在差異。在糖尿病大鼠口服桑葉黃酮組分后，有機(jī)酸類成分容易快速吸收；生物堿類成分中DNJ無(wú)明顯變化，而fagomine更易吸收，且在機(jī)體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)于正常組，更有利于疾病的治療。由此可見(jiàn)，糖尿病狀態(tài)可以使機(jī)體對(duì)藥物有效成分的吸收產(chǎn)生影響，其原因可能是相關(guān)的藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能和表達(dá)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致糖尿病模型大鼠藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變[1718]。根據(jù)以上特性可為探求桑葉有效成分的吸收規(guī)律提供依據(jù)，為桑葉在糖尿病治療領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。endprint

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zhang Y， Ren C， Lu G， et al. Antidiabetic effect of mulberry leaf polysaccharide by inhibiting pancreatic islet cell apoptosis and ameliorating insulin secretory capacity in diabetic rats [J]. Int Immunopharmacol， 2014， 22（1）：248.

[2]Li Y， Ji D， Zhong S， et al. Hypoglycemic effect of deoxynojirimycinpolysaccharide on high fat diet and streptozotocininduced diabetic mice via regulation of hepatic glucose metabolism[J]. Chem Biol Interact， 2015， 225：70.

[3]Liu C， Xiang W， Yu Y， et al. Comparative analysis of 1deoxynojirimycin contribution degree to αglucosidase inhibitory activity and physiological distribution in Morus alba L[J]. Ind Crop Prod， 2015， 70：309.

[4]Ma D， Jiang Z， Xu S， et al. Effects of flavonoids in Morus indica on bood lipids and glucose in hyperlipidemiadiabetic rats[J]. Chin Herb Med， 2012， 4（4）：314.

[5]原愛(ài)紅， 馬駿， 蔣曉峰， 等 桑葉中糖苷酶抑制活性組分的篩選[J]. 中國(guó)中藥雜志， 2006， 31（3）：223.

[6]Shang Q， Xiang J F， Tang Y L Screening αglucosidase inhibitors from mulberry extracts via DOSY and relaxationedited NNR[J]. Talanta， 2012， 97：362.

[7]Young R K， Jong S L， Ki R L， et al. Effects of mulberry ethanol extracts on hydrogen peroxideinduced oxidative stress in pancreatic βcells[J]. Int J Mol Med， 2014， 33（1）：128.

[8]Jarinyaporn N， Patchareewan P， Veerapol K， et al. Antihyperglycemic， antioxidant and antiglycation activities of mulberry leaf extract in streptozotocininduced chronic diabetic rats[J]. Plant Foods Hum Nutr， 2009， 64（2）：116.

[9]Ieiri I Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidiabetic drugsfrom the viewpoints of drug transporters and metabolic enzymes[J]. Nihon Rinsho， 2015， 73（3）：358.

[10]季濤， 張麗麗， 黃曉晨， 等 基于代謝組學(xué)的桑葉多組分治療糖尿病的作用機(jī)制研究[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2015（7）：830.

[11]Crespy V， Morand C， Manach C， et al. Part of quercetin absorbed in the small intestine is conjugated and further secreted in the intestinal lumen[J]. Am J Physiol， 1999， 277（1）：G120.

[12]李芳， 楊培民， 曹廣尚 白花蛇舌草黃酮類成分大鼠在體腸吸收研究[J]. 中草藥， 2015（2）：240.

[13]田楊， 蔣學(xué)華， 于佳， 等 山柰酚大鼠在體腸吸收研究[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版， 2008（3）：503.

[14]Nakagawa K， Kubota H， Kimura T， et al. Occurrence of orally administered mulberry 1deoxynojirimycin in rat plasma[J]. J Agric Food Chem， 2007， 55（22）：8928.

[15]Kim J Y， Kwon H J， Jung J Y， et al. Comparison of absorption of 1deoxynojirimycin from mulberry water extract in rats[J]. J Agric Food Chem， 2010， 58（11）：6666.

[16]曹旭， 歐陽(yáng)臻， 趙明， 等 桑葉總生物堿中1脫氧野尻霉素在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理， 2012（4）：449.

[17]He M Y， Deng Y X， Shi Q Z，et al. Comparative pharmacokinetic investigation on baicalin and wogonoside in type 2 diabetic and normal rats after oral administration of traditional Chinese medicine Huanglian Jiedu decoction[J]. J Ethnopharmacol， 2014， 155：334.

[18]鞏仔鵬， 陳穎， 張瑞杰， 等 疾病狀態(tài)下的中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)中藥雜志， 2015， 40（2）：169

[責(zé)任編輯張燕]endprint