直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究進(jìn)展

曹樂

【摘要】神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)生在體內(nèi)的任何部位，其中最常見的部位為胃腸道，在胃腸道中，直腸又為最好發(fā)部位。近年來其發(fā)病率也不斷上升。本文結(jié)合近年來的臨床研究進(jìn)展對直腸NEN作一綜述。

【關(guān)鍵詞】直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，診斷，治療，預(yù)后

【中圖分類號】R735.3+7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.10..02

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)生在體內(nèi)的任何部位，其中最常見的部位為胃腸道，在胃腸道中，直腸又為最好發(fā)部位。近年來隨著腸鏡檢查的普及和人們對該疾病認(rèn)識的提高，其檢出率在逐漸增加。直腸NEN多呈惰性緩慢生長，卻有潛在的惡性，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對改善患者預(yù)后有著重要的關(guān)系。

1 命名的演變

最早在1907年，德國病理學(xué)家Oberndorfer發(fā)現(xiàn)了一種位于胃腸道的結(jié)構(gòu)單一且侵襲性較低的上皮性腫瘤，認(rèn)為它是一種類似于癌的胃腸道良性腫瘤，故稱之為“類癌”。但后來的許多研究證實(shí)類癌并非良性腫瘤，它可以緩慢生長，并且具有低度的惡性，甚至還有高度的轉(zhuǎn)移性。所以，2000年WHO認(rèn)為“類癌”這一概念并不能說明腫瘤的各種的生物學(xué)行為。因此將此類腫瘤重新命名為“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，并進(jìn)行了分類。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

根據(jù)美國SEER研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，NEN的年發(fā)病率由1973年的1.09/10萬上升到了2004年的5.25/10萬，其中胃腸道是最好發(fā)部位，最新的研究資料顯示，在胃腸道中，直腸的發(fā)病率最高[1]。并且該病的發(fā)病率存在著人種的差異，有資料顯示，包括中國人在內(nèi)的亞裔人的直腸NEN發(fā)病率是非亞裔人的4.99倍[2]。最近日本的一項(xiàng)流行病學(xué)資料顯示，直腸為胃腸道NEN最好發(fā)部位，約占全部胃腸道NEN的60%～89%[3]。一項(xiàng)韓國的單中心回顧性分析顯示，直腸為消化道中的最好發(fā)部位，約占胃腸道的55.8%[4]。而我國目前對該疾病的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)尚欠缺。

3 分類與分級

（1）分類：2010年WHO提出了新的分類系統(tǒng)，將高分化的稱為“瘤”，低分化的稱為“癌”。將NEN分為四種類型：即神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）和部位特異性和功能性NEN[5]。

（2）分級：在2006年，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會對腫瘤進(jìn)行了詳細(xì)的分級，主要依照是腫瘤細(xì)胞的分裂指數(shù)與Ki-67陽性指數(shù)（說明細(xì)胞的增值活性），分為G1，G2，G3期。G1期（低級別）：核分裂象數(shù)1個(gè)/HPF，Ki-67陽性指數(shù)≤2%；G2期（中級別）：核分裂象數(shù)為2-20個(gè)/HPF，Ki-67陽性指數(shù)為3%～20%；G3期（高級別）：核分裂象數(shù)>20個(gè)/HPF，Ki-67陽性指數(shù)>20%[5]。

4 診 斷

4.1 臨床表現(xiàn)

直腸NEN的癥狀不典型。早期一般無癥狀，部分患者常通過體檢發(fā)現(xiàn)。大多患者僅表現(xiàn)為大便習(xí)慣改變、腹痛、腹瀉、肛周墜脹感、便血等非特異性癥狀，只有晚期患者才出現(xiàn)類癌綜合征的表現(xiàn)。

影像學(xué)表現(xiàn)：傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法有超聲、CT、MRI和PET-CT，一般可檢測出直徑>1～3 cm的腫塊，并可協(xié)助確定腫瘤位置、臨床分期和轉(zhuǎn)移情況。而對較小的病灶則需普通內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及內(nèi)鏡穿刺活檢結(jié)合組織病理學(xué)確定腫塊性質(zhì)。直腸NEN在普通內(nèi)鏡下多顯示為黏膜下隆起，較常見的有半球狀、亞蒂或廣基隆起，顏色發(fā)白或略黃，表面光滑，觸之較硬。

4.2 病理學(xué)診斷

4.2.1 組織學(xué)檢測

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）：瘤細(xì)胞排列成小梁狀、緞帶狀、島狀或腺管樣。細(xì)胞異型性不明顯。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）：由小細(xì)胞或中等大細(xì)胞組成，細(xì)胞異型顯著且常伴壞死，核分裂象易見。混合型神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）：腫瘤細(xì)胞特征介于小、大細(xì)胞癌之間，胞質(zhì)比小細(xì)胞癌多，核仁更明顯。

4.2.2 免疫組化檢測

近年來，免疫組化在NEN的診斷中具有不可替代的作用，其中突觸素（Syn）和嗜鉻粒素A（CgA）可以確定腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，為必需檢測項(xiàng)目（2011年中國胃腸胰NEN病理學(xué)診斷共識會議上[5]，專家組成員推薦），通常高分化的直腸NEN（NET）中的瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性強(qiáng)表達(dá)Syn和CgA，低分化的弱表達(dá)Syn和CgA。目前大多直腸NEN的確診是聯(lián)合內(nèi)鏡診斷及免疫組化檢查結(jié)果完成的。

5 治 療

在內(nèi)鏡技術(shù)尚未廣泛開展前，治療直腸NEN多使用手術(shù)治療，但近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的成熟，并且得到了廣泛的開展，內(nèi)鏡下治療已成為廣大患者的初選。

（1）手術(shù)治療

臨床上常用的手術(shù)方式包括直腸前切除和經(jīng)腹會陰聯(lián)合直腸切除。多數(shù)臨床學(xué)者認(rèn)為直徑>lcm的直腸NEN應(yīng)按照直腸腺癌的手術(shù)方式進(jìn)行治療，它可以減少復(fù)發(fā)，但卻讓患者的生活質(zhì)量有所下降。

（2）內(nèi)鏡下治療

目前臨床中較常用的內(nèi)鏡下治療方式主要有：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）。其優(yōu)點(diǎn)為創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、花費(fèi)少。對于直徑<1cm的直腸NEN，若未侵犯固有肌層，且無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均可先行內(nèi)鏡下切除，多數(shù)預(yù)后較好。

（3）輔助治療

①化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療常被用于術(shù)后的輔助治療，目前常用的治療效果較理想的鏈脲霉素（STZ）用于治療分化較好的NEN（G1，G2級），可聯(lián)合氟尿嘧啶、阿霉素、鉑類進(jìn)行全身靜脈化療。對于G3級腫瘤，目前比較有效的方案是鉑類與依托泊苷聯(lián)合化療?？诜熕幪婺虬罚═MZ）是一種新型口服化療藥，也可用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[6]。endprint

②生物治療。目前治療直腸NEN的生物治療主要有干擾素（IFN ）和生長抑素類似物（SSA）。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IFN對增殖系數(shù)低的NEN具有更好的療效。而SSA對于功能性生長抑素受體陽性的胃腸道NEN有較好療效，對無功能性NEN的治療存在爭議。

③靶向治療。近年來靶向治療中得到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，常用的靶向藥物有舒尼替尼和依維莫司。其作用原理是：舒尼替尼通過作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR）來阻斷生長因子，干擾新生血管的形成。依維莫司通過作用于PI3K/Akt/mTOR信號通路來阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻止腫瘤細(xì)胞分裂。美國NCCN指南將舒尼替尼和依維莫司作為進(jìn)展期胰腺NEN的治療選擇。總之，對于輔助治療的相關(guān)臨床研究仍缺乏，且大大降低了患者的生活質(zhì)量，因此目前還是主要依靠手術(shù)和內(nèi)鏡下治療，僅少數(shù)出現(xiàn)類癌綜合征的晚期患者可考慮在術(shù)后接受輔助治療。

6 預(yù) 后

NEN患者的預(yù)后受諸多因素影響。近年來有關(guān)NEN患者預(yù)后的研究較多，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤大小、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要因素。

（1）大?。河醒芯繄?bào)道，直徑<1 cm的直腸NEN，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移；1～2 cm之間的轉(zhuǎn)移率約為10%～15%；

>2 cm的轉(zhuǎn)移率約為60%-80%。直徑≥2 cm的直腸NEN轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后最差。

（2）分級：WHO 2010分級系統(tǒng)可以作為判斷消化系統(tǒng)NEN預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NEN的分級越高，預(yù)后越差，并且已有多數(shù)研究證實(shí)，但樣本量較少，大樣本的研究報(bào)道仍缺乏。

（3）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：有研究報(bào)道，直徑≤1cm且未侵犯肌層及血管，無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸NEN患者經(jīng)規(guī)范治療后，5年生存率可達(dá)98. 9%～100% ；直腸NEN的發(fā)病較局限且轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)75.2%～88.3%，在消化道NEN中是預(yù)后最好的。

此外，浸潤深度也是影響直腸NEN患者預(yù)后的重要因素。對于其他因素，如年齡、性別、原發(fā)部位，臨床上也有研究，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它們與患者的預(yù)后關(guān)系不大。

7 結(jié) 論

隨著直腸NEN發(fā)病率的不斷上升，人們對直腸NEN的認(rèn)識不斷提高，內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)已成為主要治療手段，輔助治療中新型靶向治療藥物也顯示出了廣闊的應(yīng)用前景，為直腸NEN患者帶來了新的希望。對患者進(jìn)行嚴(yán)格隨訪，認(rèn)真分析各因素與預(yù)后的關(guān)系，對提高患者生存率有顯著的作用。臨床醫(yī)生應(yīng)積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行更深入的研究，與多學(xué)科醫(yī)生共同協(xié)作，以實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目標(biāo)。相信在不久的將來，直腸NEN的準(zhǔn)確診斷和及時(shí)有效治療定會實(shí)現(xiàn)。

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本文編輯：李 豆endprint