納米銀敷料結(jié)合抗生素用于慢性傷口感染干預(yù)效果的研究

郭春蘭　席祖洋　戴德蘭

[摘要] 目的 觀察納米銀敷料結(jié)合抗生素治療慢性感染傷口的效果，為臨床合理使用銀敷料和優(yōu)化傷口治療方案提供依據(jù)。 方法 選擇2012年1月～2016年6月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院、湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院及三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院傷口門診就診的189例慢性傷口感染患者，采用多中心隨機(jī)對照的方法分為A、B、C三組，每組各63例。按操作流程統(tǒng)一評估和清創(chuàng)后，遵照試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求入組干預(yù)，即遵醫(yī)囑A組局部使用納米銀敷料處理結(jié)合全身敏感抗生素治療，B組僅局部使用納米銀敷料處理，C組按常規(guī)方法處理即靜脈輸注敏感抗生素，局部使用凡士林敷料處理，干預(yù)30 d，隨訪30 d，從首診至治療結(jié)束，全程給予營養(yǎng)、活動(dòng)、疼痛、減壓等整體干預(yù)。觀察三組干預(yù)后不同時(shí)間病原菌和耐藥菌陽性率、傷口床評分、傷口滲液pH值及60 d內(nèi)傷口愈合率和愈合時(shí)間。 結(jié)果 隨著干預(yù)時(shí)間的延長，除C組耐藥菌陽性率下降不明顯外，其他組病原菌和耐藥菌陽性率、滲液pH值均有下降，傷口床評分明顯升高（P < 0.05）；組間比較，干預(yù)14 d和21 d時(shí)，A組的各項(xiàng)觀察指標(biāo)明顯優(yōu)于B組和C組，B組優(yōu)于C組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；A組傷口愈合率顯著高于B、C組，愈合時(shí)間顯著短于B、C組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 納米銀敷料結(jié)合抗生素治療慢性感染傷口具有協(xié)同抗菌作用而優(yōu)化傷口微酸環(huán)境有助于傷口愈合，為臨床合理使用銀敷料和優(yōu)化傷口治療方案提供循證依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 慢性傷口；納米銀敷料；病原菌；耐藥菌；微環(huán)境

[中圖分類號] R644 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（a）-0060-05

[Abstract] Objective To evaluate the effect of nano silver dressing in combination with antibiotics for chronic wound infection treatment， in order to provide the basis for rational use of silver dressing and optimization of wound treatment in clinic. Methods 189 cases of patients with chronic wound infection treated in Wound Outpatient of the Second Hospital of Lanzhou University， People's Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine， the First Clinical Medical College of China Three Gorges University from January 2012 to June 2016 were selected. According to multi-center randomized controlled method， patients were divided into group A， B and C， each group had 63 cases. After the operation process unified assessment and debridement， according to the test design requirements， with the doctor's advice， group A was locally used systemic sensitive antibiotic treatment in combination with nano silver dressing process， group B was only partial used nano silver dressing treatment， group C was given intravenous infusion of sensitive antibiotics， and locally used vaseline dressing processing with 30 days intervention. All patients followed up for 30 days， they were treated by overall intervention， such as full nutrition， activity， pain， stress. The pathogens and resistant bacteria positive rates， wound scores and pH value at different time after intervention， healing time and wound healing rate within 60 days were recorded. Results With the longer duration of intervention， except the group C had no significant decreasing of positive rate of resistant bacteria， in other groups the positive rates of pathogenic bacteria and resistant bacteria， and pH values were all decreased， and wound scores increased （P < 0.05）. Comparison in the three groups： after the intervention for 14 d and 21 d， the observation indexes of group A were significantly better than group B and group C， in which， group B were better than those of group C， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The wound healing rate of group A was higher than that of group B and group C， and the healing time was shorter than group B and group C， with statistically significant differences （P < 0.01）. Conclusion Antibiotic treatment in combination with nano silver dressing for chronic chronic wound infection has synergistic antibacterial effect， which can optimize the wound microacid environment， promot wound repair， in order to provide the basis for the evidence-based treatment.endprint

[Key words] Chronic wound； Nano silver dressing； Pathogenic bacteria； Drug-resistant bacteria； Micro environment

隨著人口老齡化和慢性疾病的增加，臨床常見慢性傷口的人數(shù)逐年增多[1-2]。感染是其主要癥狀，常導(dǎo)致傷口延遲愈合，引發(fā)不良心理問題，甚至有可能誘發(fā)和促進(jìn)傷口癌變[3-5]。以往多采用全身抗生素結(jié)合常規(guī)換藥的方法愈合傷口，但愈合率低，增加傷口耐藥菌和細(xì)菌生物膜的形成[3]。納米銀敷料是近年發(fā)展起來的功能型敷料，由于集合了納米特征和銀的抗菌性，目前已被國際傷口感染協(xié)會(huì)推薦用于傷口感染和細(xì)菌生物膜[6-7]。筆者近幾年將銀敷料對慢性傷口作用影響作為主要研究課題也取得初步結(jié)果[8-10]。盡管銀敷料的抗菌作用已得到現(xiàn)有研究的一致公認(rèn)，但臨床仍有許多抗菌機(jī)制的問題無法解釋。最近，美國波士頓大學(xué)的一項(xiàng)研究揭示了銀特有的抗菌機(jī)制：銀通過破壞細(xì)菌的代謝和增加細(xì)胞膜的通透性，增強(qiáng)抗生素的抗菌能力或恢復(fù)耐藥菌株對抗生素的敏感性，提出了銀敷料結(jié)合抗生素治療感染有協(xié)同效應(yīng)的新觀點(diǎn)[11]。但是迄今未有研究評價(jià)銀敷料結(jié)合抗生素治療傷口感染是否有協(xié)同作用的臨床報(bào)道。為此本研究以慢性傷口感染患者為研究對象，對納米銀敷料結(jié)合抗生素治療的干預(yù)效果進(jìn)行了觀察，報(bào)道如下：

1 對象與方法

1.1 對象

本研究于2012年1月～2016年6月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院、湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院及三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院3所三甲醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性傷口定義和分類[1]的各類全層傷口，年齡18～95周歲非懷孕、哺乳期患者，愿意參加本次研究并簽訂知情同意書；②傷口感染診斷依據(jù)傷口病原菌培養(yǎng)陽性或傷口2周無愈合跡象，滲出及壞死組織增加，出現(xiàn)惡臭和易去除且去除后很快又積聚的膠狀物等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①傷口有惡變、關(guān)節(jié)骨感染和器官皮膚瘺；②肢體踝/肱動(dòng)脈血壓比值<0.7或>1.3及銀過敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：干預(yù)期內(nèi)因其他原因退出者。有189例（196處傷口）患者完成研究進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，其中，男107例，女82例；年齡18～95歲；傷口持續(xù)時(shí)間39～560 d；傷口面積10.73～29.15 cm2；傷口滲液酸堿度（pH）6.9～8.6；傷口床按Falanga等[12]方法評分2～6分；傷口類型：創(chuàng)傷性潰瘍99例，Wagner分級Ⅲ級糖尿病足30例，EPUAP分級Ⅲ～Ⅳ級壓瘡28例，下肢靜脈潰瘍17例，燒傷殘余傷口15例。本研究分別獲得參與研究的3所醫(yī)院的倫理委員會(huì)同意。

1.2 分組

采用隨機(jī)、平行對照、單盲設(shè)計(jì)。按隨機(jī)數(shù)字表將患者分為A、B、C三組，每組63例，患者和家屬對傷口使用敷料類型未知。信封法確定A組采用局部銀敷料聯(lián)合全身抗生素的方法，B組僅局部使用銀敷料治療，C組采用常規(guī)方法即靜脈輸注抗生素局部使用凡士林敷料換藥。3家醫(yī)院參與研究人員按試驗(yàn)方案，采用相同的方法收集資料和一致性干預(yù)措施完成研究。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.3 干預(yù)方法

首診評估后按照公平公正、無損害和患者利益最大化原則，向患者說明研究目的、方法、利益和可能的風(fēng)險(xiǎn)，讓患者知情同意并簽署同意書。由創(chuàng)面醫(yī)生或在醫(yī)生的指導(dǎo)下由經(jīng)驗(yàn)豐富的傷口師采用銳器清除傷口床壞死組織，保留活性組織，并收集清創(chuàng)組織做病原菌培養(yǎng)。清創(chuàng)后入組干預(yù)：A組遵醫(yī)囑靜脈輸注抗生素治療同時(shí)，傷口局部使用國產(chǎn)納米銀敷料（深圳愛杰特公司生產(chǎn)，批號：160601）干預(yù)：聚維酮碘和生理鹽水消毒、清潔傷口及周圍皮膚，根據(jù)傷口表現(xiàn)，裁剪合適的銀敷料緊貼傷口床覆蓋，外用干紗布或棉墊妥善固定。B組患者遵醫(yī)囑不使用抗生素全身治療，僅局部使用納米銀敷料處理，方法同A組。C組患者按常規(guī)處理：遵醫(yī)囑靜脈輸注抗生素，局部使用凡士林敷料換藥。三組更換敷料時(shí)間以外層敷料被滲液滲透>1/2時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)。觀察期結(jié)束傷口未愈者，繼續(xù)選擇濕性療法[13]處理或轉(zhuǎn)外科手術(shù)愈合，隨訪30 d。傷口處理全程中配合醫(yī)生進(jìn)行全身綜合治療以促進(jìn)傷口愈合。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 傷口病原菌和耐藥菌陽性率的變化 于首診和干預(yù)后7、14、21 d時(shí)，用無菌棉拭子取傷口基底部的分泌物或清創(chuàng)組織及時(shí)送檢，采用血瓊脂平板和麥康凱平板進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)，依據(jù)結(jié)果判斷病原菌和耐藥菌并進(jìn)行比較。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果≥1種病原菌判斷為病原菌陽性。病原菌陽性率=細(xì)菌培養(yǎng)檢出病原菌例數(shù)/患者例數(shù)×100%。藥物敏感試驗(yàn)病原菌≥抗生素耐藥判斷為耐藥菌陽性。耐藥菌陽性率=細(xì)菌培養(yǎng)檢出耐藥菌例數(shù)/患者例數(shù)×100%。

1.4.2 傷口床評分 按Falanga等[12]的方法于干預(yù)后7、14、21 d更換敷料時(shí)對傷口床進(jìn)行評分。①傷口邊緣愈合面積：<25%為0分，25%～75%為1分，>75%為2分；②黑痂面積：>25%為0分，0%～25%為1分，無為2分；③傷口深度/肉芽生長情況：細(xì)胞增殖嚴(yán)重抑制創(chuàng)面凸起為0分，細(xì)胞增殖中度抑制為1分，細(xì)胞增殖活躍創(chuàng)面平整為2分；④滲液量：嚴(yán)重0分，中度1分，無/少量2分；⑤水腫情況：嚴(yán)重0分，中度1分，無/少量2分；⑥周圍皮膚炎癥：嚴(yán)重0分，中度1分，無/少量2分；⑦傷口結(jié)痂/纖維化：嚴(yán)重0分，中度1分，無/少量2分；⑧粉紅色肉芽面積：<50%為0分，50%～75%為1分，>75%為2分[12-14]。臨床意義：8項(xiàng)評分總和用于判斷傷口床改善效果，最高分16分表示傷口床呈最佳狀態(tài)，最低分0分為最差。

1.4.3 傷口滲液pH值 按照蔣琪霞等[15]提出的方法，于干預(yù)后7、14、21 d時(shí)在每次更換敷料時(shí)蘸取傷口中心滲液，試紙顯色后與指示卡進(jìn)行對比取值并計(jì)算平均值，連續(xù)檢測21 d。

1.4.4 傷口愈合率及愈合時(shí)間 觀察至隨訪期結(jié)束，愈合評定以傷口上皮完全覆蓋，經(jīng)3%過氧化氫檢測局部無氧化反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)[16]。傷口愈合率=隨訪期內(nèi)傷口愈合例數(shù)/患者入選例數(shù)×100%。endprint

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌培養(yǎng)結(jié)果

189例患者首診傷口病原菌培養(yǎng)陽性161例，陽性率為85.19%（161/189），同時(shí)檢出≥2種病原菌感染13例，占8.07%（13/161），分離出病原菌14種；檢出耐藥菌135例，耐藥菌陽性率為71.43%（135/189），其中，多重耐藥菌感染3例。檢出病原菌對青霉素G（耐藥率為95%）、氨芐西林（耐藥率為90.4%）、克林霉素（耐藥率為71.6%）、紅霉素（耐藥率為70.3%）、復(fù)方新諾明（耐藥率為59.3%）高度耐藥。

2.2 三組干預(yù)后不同時(shí)間病原菌、耐藥菌陽性率比較

隨著干預(yù)時(shí)間的延長，三組傷口病原菌陽性率呈下降趨勢（P < 0.05），耐藥菌陽性率除C組下降不明顯外，A組和B組均有下降（P < 0.05）。組間比較，干預(yù)7 d時(shí)，三組病原菌陽性率及耐藥菌陽性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），干預(yù)14 d和21 d時(shí)，A組陽性率顯著低于B組和C組，B組低于C組，以21 d時(shí)最顯著，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 三組干預(yù)后不同時(shí)間傷口床評分和滲液pH值比較

隨著干預(yù)時(shí)間的延長，三組患者的傷口床評分逐漸增加，傷口滲液pH值逐漸下降（P < 0.05）。組間比較，A組在3個(gè)時(shí)間段的傷口床評分均高于B、C組，滲液pH值均低于B、C組，且B組優(yōu)于C組，以干預(yù)21 d時(shí)最顯著，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

2.4 三組傷口愈合率及愈合時(shí)間比較

三組干預(yù)至隨訪結(jié)束，A組愈合率為85.71%（54/63），平均愈合時(shí)間為（39.13±14.77）d；B組愈合率為69.84%（44/63），平均愈合時(shí)間為（47.16±13.74）d；C組愈合率為50.79%（32/63），平均愈合時(shí)間為（55.26±14.58）d；三組愈合率及愈合時(shí)間比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

3 討論

3.1 納米銀敷料結(jié)合抗生素對傷口感染病原菌的效果

本研究入選189例慢性傷口感染患者，干預(yù)前檢出病原菌陽性率為85.19%（161/189），耐藥菌陽性率為71.43%（135/189），均以金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌感染和耐藥為主，檢出病原菌對青霉素G、氨芐西林、紅霉素、克林霉素、復(fù)方新諾明等高度耐藥，與Jean等[17]的研究結(jié)果相似，說明慢性傷口容易發(fā)生耐藥菌感染使抗生素治療難以奏效。本研究中三組患者傷口床采用相同方法清除壞死和失活組織后，按研究要求采用不同方法進(jìn)行傷口干預(yù)，觀察各組干預(yù)后傷口病原菌和耐藥菌陽性率的變化，結(jié)果顯示，三組干預(yù)后并隨著干預(yù)時(shí)間的增加，除C組的耐藥菌陽性率下降不明顯外，其他組病原菌和耐藥菌陽性率均呈下降趨勢（P < 0.05）。干預(yù)7 d時(shí)，三組間陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），分析可能與早期壞死組織清除不夠徹底使銀敷料不能有效接觸創(chuàng)面發(fā)揮抗菌作用，以及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果不能及時(shí)報(bào)告導(dǎo)致敏感抗生素不能及時(shí)使用有關(guān)。干預(yù)14 d和21 d時(shí)，A組陽性率低于B、C組，且B組低于C組，說明納米銀敷料結(jié)合抗生素干預(yù)的抗菌效果明顯優(yōu)于單用納米銀敷料和常規(guī)方法，而單用納米銀敷料的效果又優(yōu)于常規(guī)方法。C組干預(yù)后耐藥菌陽性率下降不明顯，分析可能與患者曾經(jīng)使用多種抗生素治療導(dǎo)致感染病原菌耐藥增加而抗生素治療無效有關(guān)，這與Smith等[18]的研究結(jié)果基本一致。結(jié)合Morone-Ramires等[11]的研究報(bào)道分析本研究結(jié)果，A組患者傷口感染清除效果顯著可能與納米銀增加病原菌細(xì)胞膜的通透性使抗生素更容易進(jìn)入細(xì)菌而發(fā)揮抗菌作用，或恢復(fù)耐藥菌株對抗生素的敏感性有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染的糖尿病足、壓瘡和燒傷殘余創(chuàng)面的效果更明顯。本研究結(jié)果結(jié)合國外研究報(bào)道[11，19]認(rèn)為，納米銀敷料結(jié)合全身抗生素治療傷口感染有協(xié)同抗菌作用，可降低病原菌的耐藥性。

3.2 納米銀敷料結(jié)合抗生素改善傷口表現(xiàn)和微環(huán)境促進(jìn)愈合效果

研究證實(shí)，傷口微環(huán)境與傷口愈合密切相關(guān)[20-23]。當(dāng)傷口滲液pH=5為微酸環(huán)境時(shí)，能抑制病原菌的生長，增加傷口血管、膠原蛋白的形成，有助于傷口的愈合；當(dāng)傷口pH=7.4為堿性環(huán)境時(shí)是傷口感染和生物膜形成的主要原因，不利于傷口的愈合。隨著傷口感染的控制和滲液的減少，傷口pH值會(huì)降低[24]，因此，傷口滲液pH值作為傷口愈合微環(huán)境的指標(biāo)之一，對判斷傷口愈合和治療效果有一定的指導(dǎo)作用。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后并隨著干預(yù)時(shí)間的延長，三組傷口床評分上升，滲液pH值下降，且A組的改善效果顯著優(yōu)于B組和C組，B組優(yōu)于C組，結(jié)合A組傷口愈合率明顯高于B組和C組，愈合時(shí)間明顯短于B組和C組的研究結(jié)果分析，納米銀敷料結(jié)合全身抗生素治療，使傷口感染及時(shí)有效清除，感染性滲出、炎性水腫得到及時(shí)控制，顯著改善傷口床表現(xiàn)和降低傷口滲液pH值，尤其是傷口pH值的降低，使氧合血紅蛋白釋放更多的氧氣改善傷口愈合[25-26]。這一結(jié)果在課題前階段研究[27]的基礎(chǔ)上得到驗(yàn)證。本研究結(jié)果認(rèn)為，納米銀敷料結(jié)合抗生素治療能優(yōu)化傷口微酸環(huán)境和改善傷口床表現(xiàn)有助于傷口愈合。

3.3 進(jìn)一步研究方向

本研究證實(shí)納米銀敷料結(jié)合抗生素治療傷口感染有協(xié)同作用，為臨床合理使用銀敷料和優(yōu)化傷口治療方案提供了循證依據(jù)。隨著銀敷料的廣泛使用目前已經(jīng)出現(xiàn)銀耐藥的細(xì)菌，因此，銀敷料在臨床不可隨意使用，未來需要擴(kuò)大樣本量和延長研究時(shí)間，探討如何將銀敷料與抗生素結(jié)合使用以避免濫用或過度使用銀敷料和抗生素造成的耐藥性和醫(yī)療費(fèi)用的額外增加，將是后期研究的方向。endprint

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（收稿日期：2017-06-30 本文編輯：程 銘）endprint