惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究

劉莉， 陳秋， 呂鳳瓊， 胡然， 青紹華

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(劉莉、陳秋、青紹華)，全科醫(yī)學(xué)科(呂鳳瓊)，檢驗(yàn)科(胡然)

?臨床研究?

惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究

劉莉， 陳秋， 呂鳳瓊， 胡然， 青紹華△

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(劉莉、陳秋、青紹華)，全科醫(yī)學(xué)科(呂鳳瓊)，檢驗(yàn)科(胡然)

目的探討惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗死的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法采用病例對(duì)照研究，將86例惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者作為病例組，按照年齡、性別以1:1比例匹配單純腦梗死患者和單純惡性腫瘤患者作為對(duì)照組，對(duì)相關(guān)臨床資料進(jìn)行比較，分析惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗死的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果惡性腫瘤合并腦梗死組中不明原因的缺血性卒中是最常見的病因分型(占37.2%)，單純腦梗死組則主要為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(占48.8%)。43.0%的患者在確診惡性腫瘤3月內(nèi)發(fā)生腦梗死，23.3%的患者在3月～6月內(nèi)發(fā)生腦梗死。與單純腦梗死患者相比，惡性腫瘤合并腦梗死組患者的D-二聚體水平明顯提高(486.3±201.4vs. 325.8±213.5，P<0.001)，且MRI表現(xiàn)中病灶數(shù)>2個(gè)的比例明顯高于單純腦梗死患者(χ2=43.914，P<0.001)。與單純惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤合并腦梗死組患者的D-二聚體水平明顯提高(486.3±201.4vs. 278.4±198.7，P<0.001)，且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例明顯高于單純惡性腫瘤患者(χ2=9.313，P=0.002)。結(jié)論惡性腫瘤患者在確診半年內(nèi)是發(fā)生腦梗死的高危時(shí)期，凝血-纖溶功能改變及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能與惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死有關(guān)。

惡性腫瘤； 腦梗死； 危險(xiǎn)因素

目前腦血管疾病和惡性腫瘤已成為我國居民的主要死亡原因[1-3]，其發(fā)病率均越來越高，且具有較高的致殘率和致死率，嚴(yán)重危害人類健康。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，年齡、高血壓、糖尿病、高血脂等是發(fā)生腦梗死的高危因素。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與腦血管事件亦有密切關(guān)系，不少研究發(fā)現(xiàn)在無高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的惡性腫瘤患者中腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增高[4-7]。Nilsson等[8]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者腦卒中發(fā)病率高達(dá)7.0%，在另一項(xiàng)研究中Selvik等[9]發(fā)現(xiàn)腦梗死患者中惡性腫瘤患病率明顯高于普通人群，最常見的腫瘤類型為結(jié)腸癌(20.2%)、前列腺癌(15.6%)、乳腺癌(12.7%)等。腦血管事件可嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間，因此惡性腫瘤與腦梗死的相關(guān)研究引起越來越多的關(guān)注[10]。本研究采用病例對(duì)照研究，旨在探討惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗死的臨床特點(diǎn)，分析惡性腫瘤患者合并腦梗死的影響因素，為惡性腫瘤患者合并腦梗死的防治提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究選擇2008年1月至2015年12月確診惡性腫瘤并在本院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①突發(fā)偏癱、失語、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征，經(jīng)臨床診斷為腦梗死，頭顱CT和(或)MRI確診;②經(jīng)病理學(xué)診斷為惡性腫瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)腫瘤患者；②有嚴(yán)重合并癥如心肌梗死、精神障礙等疾??；③患有嚴(yán)重心肝肺腎功能不全。同時(shí)，以1：1的比例選擇年齡(±3歲)、性別、腫瘤類型相匹配且入院時(shí)間相近(±3月)的單純惡性腫瘤患者作為對(duì)照組A，惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)與病例組相同；以1∶1的比例選擇年齡、性別相匹配且入院時(shí)間相近的單純腦梗死患者作為對(duì)照組B，腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)與病例組相同。最終共納入86例惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者，包含14種常見腫瘤，包括肺癌31例、結(jié)直腸癌19例、胃癌10例、肝癌8例、乳腺癌6例、鼻咽癌4例、淋巴癌1例、子宮內(nèi)膜癌1例、食道癌1例、胰腺癌1例、前列腺癌1例、膀胱癌1例、甲狀腺癌1例、膀胱癌1例。同時(shí)，納入86例惡性腫瘤患者進(jìn)入單純惡性腫瘤組，86例單純腦梗死患者進(jìn)入單純腦梗死組。

1.2 研究方法

收集患者的相關(guān)資料，包括一般人口學(xué)資料(年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、飲酒史)及血栓事件史等。同時(shí)，收集患者住院時(shí)血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、腫瘤類型等相關(guān)資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料采用頻數(shù)、百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；定性資料組間比較，采用χ2檢驗(yàn)；定量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)或方差分析比較組間差異；采用條件Logistic回歸模型篩選惡性腫瘤患者腦梗死的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料的比較

惡性腫瘤合并腦梗死組共納入86例患者，其中男性51例(59.3%)，女性35例(40.7%)。惡性腫瘤合并腦梗死組、單純腦梗死組、單純惡性腫瘤組的平均年齡分別為(61.5±10.9)歲、(58.2±11.4)歲、(62.1±10.5)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。惡性腫瘤合并腦梗死組共涉及14種腫瘤類型，其中肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌最常見，分別占36.0%(31/86)、22.1%(19/86)、11.6%(10/86)。在傳統(tǒng)腦血管因素中，三組患者的糖尿病史、高血脂史比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩分析發(fā)現(xiàn)單純腦梗死組的糖尿病史、高血脂史比例明顯高于其他兩組(P<0.05)。惡性腫瘤合并腦梗死組中高血壓史和吸煙史是常見的腦血管風(fēng)險(xiǎn)因素。見表1。

2.2 惡性腫瘤合并腦梗死與單純腦梗死病因?qū)W分型比較

根據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者的病因分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.736，P<0.001)。惡性腫瘤合并腦梗死組中不明原因的缺血性卒中是最常見的病因分型，占37.2%，其次是大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中，單純腦梗死組則主要為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(48.8%)。見表2。

表1 三組患者一般情況的比較

表2 惡性腫瘤合并腦梗死組與單純腦梗死病因?qū)W分型

2.3 惡性腫瘤合并腦梗死患者腦梗死發(fā)生與腫瘤確診時(shí)間間隔

本研究中惡性腫瘤合并腦梗死組肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌分別占36.0%、22.1%、11.6%，對(duì)這三類腫瘤的患者的腦梗死發(fā)生與惡性腫瘤確診的時(shí)間間隔進(jìn)行分析，結(jié)果見表3。17.4%的患者在確診惡性腫瘤前以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，43.0%的患者在確診惡性腫瘤3月內(nèi)發(fā)生腦梗死，23.3%的患者在3～6月內(nèi)發(fā)生腦梗死。見表3。

表3 腦梗死發(fā)生與腫瘤確診時(shí)間間隔

2.4 惡性腫瘤合并腦梗死與單純腦梗死臨床資料的比較

與單純腦梗死患者相比，惡性腫瘤合并腦梗死組患者的D-二聚體水平明顯提高(486.3±201.4vs. 325.8±213.5，P<0.001)，且MRI表現(xiàn)中病灶數(shù)>2個(gè)的比例明顯高于單純腦梗死患者(χ2=43.914，P<0.001)。見表4。

表4 惡性腫瘤合并腦梗死組與單純腦梗死患者臨床資料比較

2.5 惡性腫瘤合并腦梗死與單純惡性腫瘤臨床資料的比較

與單純惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤合并腦梗死組患者的D-二聚體水平明顯提高(486.3±201.4vs. 278.4±198.7，P<0.001)，且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例明顯高于單純惡性腫瘤患者(χ2=9.313，P=0.002)，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例亦高于單純惡性腫瘤患者(χ2=4.976，P=0.026)。見表5。

表5 惡性腫瘤合并腦梗死組與單純惡性腫瘤患者臨床資料比較

2.6 惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素分析

采用Logistic回歸對(duì)惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，病例組為惡性腫瘤合并腦梗死患者，對(duì)照組為單純惡性腫瘤患者，以是否發(fā)生腦梗死為因變量，將影響因素納入方程中，結(jié)果顯示D-二聚體水平、是否存在轉(zhuǎn)移、是否存在腦轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表6 惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與腦血管事件亦有密切關(guān)系[4-7]，惡性腫瘤罹患腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群，且腦血管事件可嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。本研究中肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌是發(fā)生腦梗死最常見的惡性腫瘤類型，與以往的研究結(jié)果相似[6,11-12]，這可能與惡性腫瘤的發(fā)病率有關(guān)，肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌分別是發(fā)病順位的第1位、第2位和第4位[2]，由于本研究為回顧性病例對(duì)照研究，無法分析惡性腫瘤發(fā)生腦梗死的發(fā)生率，有待進(jìn)一步的研究。本研究中惡性腫瘤合并腦梗死組中17.4%的患者在確診惡性腫瘤前以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，43.0%的患者在確診惡性腫瘤3月內(nèi)發(fā)生腦梗死，23.3%的患者在3月～6月內(nèi)發(fā)生腦梗死。Zoller等[13]對(duì)癌癥登記中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于惡性腫瘤患者，從確診腫瘤到發(fā)生腦梗死，在6個(gè)月內(nèi)的發(fā)生率為1.6%，6個(gè)月至1年內(nèi)的發(fā)生率為1.1%，1年至5年的發(fā)生率為1.1%。提示腦梗死的發(fā)生與惡性腫瘤的發(fā)生時(shí)間存在一定的時(shí)間關(guān)系，確診惡性腫瘤后的半年內(nèi)是腦梗死發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期，這可能與患者的治療手段有關(guān)。楊軼等[14]研究發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療的肺癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的OR值為9.867，Hung等[15]調(diào)查發(fā)現(xiàn)采取放療措施的肺癌患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高。因此，是否有必要在圍手術(shù)期或治療期間采取預(yù)防腦血管事件的措施值得更深入的研究。

本研究中與單純腦梗死的患者相比，惡性腫瘤合并腦梗死患者的糖尿病史和高血脂史比例明顯較低，且惡性腫瘤合并腦梗死組中不明原因的缺血性卒中是最常見的病因分型，而單純腦梗死組則主要為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中，說明在傳統(tǒng)的腦血管意外高危因素以外，可能有其他發(fā)病機(jī)制參與腦梗死的發(fā)生，可能與惡性腫瘤有關(guān)，也有可能與惡性腫瘤的治療有關(guān)。而本研究中37.2%的惡性腫瘤合并腦梗死患者表現(xiàn)為不明原因的缺血性腦卒中，且有18.3%的患者在確診惡性腫瘤前以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，提示臨床上應(yīng)提高惡性腫瘤合并腦梗死的認(rèn)識(shí)。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)161例惡性腫瘤合并腦梗死患者中39.8%患者無傳統(tǒng)腦血管意外高危因素，而這些患者的MRI多表現(xiàn)為多發(fā)病灶且D-二聚體水平明顯高于有傳統(tǒng)腦血管意外高危因素的患者，與本研究的結(jié)果一致。D-二聚體水平主要反映纖維蛋白溶解功能，是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下產(chǎn)生的一種產(chǎn)物。大量研究顯示惡性腫瘤與凝血-纖溶系統(tǒng)異常有密切關(guān)系[17-18]。同時(shí)，結(jié)果顯示是否存在轉(zhuǎn)移、是否存在腦轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的高危因素，Kato等[19]發(fā)現(xiàn)發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者罹患腦梗死的概率(66.6%)高于未發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移的患者(30.0%)，提示臨床醫(yī)生應(yīng)警惕發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者罹患腦梗死的可能。

本研究為回顧性研究，存在一定的局限性，且由于每種惡性腫瘤的樣本量較小，故納入多種惡性腫瘤，有一定的混淆因素，造成研究結(jié)果存在一定的偏倚。故需應(yīng)采用大樣本及前瞻性研究對(duì)單個(gè)惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的流行病學(xué)現(xiàn)狀和惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的可能機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

[1] 宇傳華，季潔，張干深，等. 中國人壽命、死因與健康危險(xiǎn)因素—全球疾病負(fù)擔(dān)研究最新結(jié)果[J]. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2015,32(1):181-182.

[2] 高婷，李超，梁鋅，等. 中國癌癥流行的國際比較[J]. 中國腫瘤,2016,25(6):409-414.

[3] 李沃林，帥志勇，羅秀芳，等. 2013～2015年廣東省東莞市橋頭鎮(zhèn)居民死因監(jiān)測(cè)及惡性腫瘤死亡特征分析[J]. 腫瘤預(yù)防與治療,2016,29(6):327-331.

[4] Hung SK, Lee MS, Chiou WY, et al. High incidence of ischemic stroke occurrence in irradiated lung cancer patients:a population-based surgical cohort study[J]. PLoS One,2014,9(4):e94377.

[5] Chen PC, Muo CH, Lee YT, et al. Lung cancer and incidence of stroke: a population-based cohort study[J]. Stroke,2011,42(11):3034-3039.

[6] Cestari DM, Weine DM, Panageas KS, et al. Stroke in patients with cancer: incidence and etiology[J]. Neurology,2004,62(11):2025-2030.

[7] Chu CN, Chen PC, Bai LY, et al. Young nasopharyngeal cancer patients with radiotherapy and chemotherapy are most prone to ischaemic risk of stroke: a national database, controlled cohort study[J]. Clin Otolaryngol,2013,38(1):39-47.

[8] Nilsson G, Holmberg L, Garmo H, et al. Increased incidence of stroke in women with breast cancer[J]. Eur J Cancer,2005,41(3):423-429.

[9] Selvik HA, Thomassen L, Logallo N, et al. Prior cancer in patients with ischemic stroke: the Bergen NORSTROKE study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(5):919-925.

[10] 高思睿，郭陽. 惡性腫瘤與腦梗死相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2014,31(8):766-768.

[11] Schwarzbach CJ, Schaefer A, Ebert A, et al. Stroke and cancer: the importance of cancer-associated hypercoagulation as a possible stroke etiology[J]. Stroke,2012,43(11):3029-3034.

[12] Kuan AS, Chen SC, Yeh CM, et al. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Gastric Cancer: A Nationwide Population-Based Cohort Study[J]. Medicine (Baltimore),2015,94(37):e1336.

[13] Zoller B, Ji J, Sundquist J, et al. Risk of haemorrhagic and ischaemic stroke in patients with cancer: a nationwide follow-up study from Sweden[J]. Eur J Cancer,2012,48(12):1875-1883.

[14] 楊軼，周箴，艾星浩，等. 肺癌術(shù)后并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的臨床分析[J]. 腫瘤,2012,32(5):361-367.

[15] Hung SK, Lee MS, Chiou WY, et al. High incidence of ischemic stroke occurrence in irradiated lung cancer patients:a population-based surgical cohort study[J]. PLoS One,2014,9(4):e94377.

[16] Kim SG, Hong JM, Kim HY, et al. Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms: a multicenter study in Korea[J]. Stroke,2010,41(4):798-801.

[17] Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer[J]. Acta Haematol,2001,106(1-2):6-12.

[18] Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. N Engl J Med,2003,349(2):146-153.

[19] Kato M, Shukuya T, Mori K, et al. Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer: a case control study[J]. BMC Cancer,2016,16:203.

TheClinicalFeaturesandInfluencingFactorsofCerebralInfarctioninCancerPatients:ACaseControlStudy

Liu Li1, Chen Qiu1，Lv Fengqiong2, Hu Ran3, Qin Shaohua1△

(1.DepartmentofNeurology,SuiningCentralHospital,Suining629000,Sichuan,China;2.DepartmentofGeneralSurgery,SuiningCentralHospital,Suining629000,Sichuan,China;3.DepartmentofLaboratory,SuiningCentralHospital,Suining629000,Sichuan,China)

Objective: To investigate the clinical features and influencing factors of cerebral infarction in cancer patients.MethodsA case control study was conducted and 86 patients diagnosed with cancer and cerebral infarction were collected as the case group, while 86 cancer patients without cerebral infarction and 86 non-cancer patients with cerebral infarction were collected and matched according to age and gender. Clinical data were compared among groups.ResultsAmong cancer patients with cerebral infarction, stroke of other undemonstrated etiology was the most common type of stroke (37.2%), while for non-cancer patients with cerebral infarction group was large-artery atherosclerotic stroke (48.8%). 43.0% of cancer patients developed cerebral infarction within 3 months since the diagnosis of cancer, and 23.3% of patients developed cerebral infarction between 3 to 6 months. Compared with non-cancer patients with cerebral infarction, the level of D-dimer and percentage of multiple infarction regions were higher in cancer patients without cerebral infarction. Compared to cancer patients without cerebral infarction, the level of D-dimer and percentage of distant metastasis were higher in cancer patients without cerebral infarction.ConclusionsFor cancer patients, within the first 6 months were the high risk period of developing cerebral infarction. The change of coagulation and fibrinolysis function and distant metastasis may be associated with cerebral infarction in cancer patients.

Cancer; Cerebral infarction; Influencing factors

2017- 02- 21

2017- 07- 16

△青紹華,E-mail:354968106@qq.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.05.005

Liu L , Chen Q，Lv FQ, et al. The clinical features and influencing factors of cerebral infarction in cancer patients: a case control study[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(5): 348-352. [劉莉，陳秋，呂鳳瓊，等. 惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究[J]. 腫瘤預(yù)防與治療，2017, 30(5): 348-352]