• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)構(gòu)功能和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值*

    2017-11-16 08:06:16彭健張耀婷陳杰丁成明李慧張禮銘夏贊賢
    關(guān)鍵詞:游離結(jié)構(gòu)域靶向

    彭健 ,張耀婷 ,陳杰 ,丁成明 ,李慧 ,張禮銘 ,夏贊賢

    (1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410008;2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013)

    綜述

    轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)構(gòu)功能和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值*

    彭健1,張耀婷1,陳杰1,丁成明1,李慧2,張禮銘2,夏贊賢2

    (1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410008;2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410013)

    鐵是維持細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖及代謝活動(dòng)所必需的元素之一,機(jī)體內(nèi)絕大多數(shù)游離鐵是由轉(zhuǎn)鐵蛋白運(yùn)輸傳遞。轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)是血漿中主要的結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的β球蛋白,主要負(fù)責(zé)運(yùn)載由胃腸道吸收的鐵和由紅細(xì)胞降解釋放的鐵。Tf的金屬離子結(jié)合位點(diǎn)由2個(gè)酪氨酸、1個(gè)天冬氨酸和1個(gè)組氨酸殘基構(gòu)成。Tf除了轉(zhuǎn)運(yùn)鐵外同時(shí)還具有許多生理生化功能,如抗菌活性、促細(xì)胞生長(zhǎng)分化及細(xì)胞保護(hù)等,是一類多功能蛋白。此外,研究發(fā)現(xiàn)Tf還被發(fā)現(xiàn)可作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體,在腫瘤靶向治療領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。該文從Tf的結(jié)構(gòu)特性、多樣性、生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用等方面對(duì)Tf進(jìn)行系統(tǒng)性綜述。

    轉(zhuǎn)鐵蛋白;轉(zhuǎn)鐵蛋白受體;結(jié)構(gòu);臨床應(yīng)用;靶向治療

    轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin,Tf)又稱鐵傳遞蛋白、運(yùn)鐵蛋白,是脊椎動(dòng)物血漿中主要的糖蛋白。Tf不僅直接參與鐵離子的運(yùn)輸和代謝,還具有許多生理生化功能,如抗菌活性、促細(xì)胞生長(zhǎng)分化、參與免疫系統(tǒng)的細(xì)胞保護(hù)作用及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖等。Tf作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體,在腫瘤靶向領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。

    1 Tf的結(jié)構(gòu)

    Tf含有679個(gè)氨基酸殘基,分子量約為79 kD。Tf氨基酸序列包含38個(gè)半胱氨酸殘基,可形成19對(duì)二硫鍵,對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起重要的作用[1]。Tf由2個(gè)具有相似結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)域所組成,包括N端結(jié)構(gòu)域(336aa)和 C 末端球形結(jié)構(gòu)域(343aa),2個(gè)結(jié)構(gòu)域之間通過短間隔序列連接(見圖1)。每個(gè)結(jié)構(gòu)域包含一系列α-螺旋和β-折疊,結(jié)構(gòu)域通過相互作用形成親水的金屬離子結(jié)合位點(diǎn)。在結(jié)構(gòu)域中的Fe2+結(jié)合位點(diǎn)分別有4個(gè)保守氨基酸,包括2個(gè)酪氨酸、1個(gè)天冬氨酸和1個(gè)組氨酸,這些殘基以八面體形式排列[2](見圖2)。此外,F(xiàn)e2+結(jié)合位點(diǎn)還需要由碳酸根離子提供2個(gè)氧分子來維持鐵原子的穩(wěn)定[3]。在 Tf結(jié)合位點(diǎn)附近,Gly-65、Glu-83、Tyr-85、Arg-124、Lys-206、Ser-248 和 Lys-296 在鐵的釋放過程中具有關(guān)鍵作用[2]。HE等[4]證明,位于N末端相反結(jié)構(gòu)域上的Lys-206和Lys-296堿基對(duì)的質(zhì)子效應(yīng)可誘導(dǎo)Tf“開放”或“關(guān)閉”構(gòu)象[4]。目前,Tf主要被劃分為 3類:血清 Tf、卵(清)Tf和乳(清)Tf[5]。

    圖1 Tf的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

    圖2 Tf C端結(jié)構(gòu)域鐵離子結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基

    2 Tf的多態(tài)性及分布

    Tf蛋白廣泛存在于真核生物,目前發(fā)現(xiàn)Tf至少在30種不同物種中有表達(dá),具有較高的多態(tài)性。其中Tf蛋白有B、C和D主要的亞型[6]。研究顯示Tf的多態(tài)性和部分疾病的易感性有很大聯(lián)系。該疾病包括過敏性鐵蛋白血癥、心血管疾病和阿爾茨海默病[2,7-8]。

    Tf在人體內(nèi)主要由肝細(xì)胞合成,此外還在支持細(xì)胞、室管膜、少突膠質(zhì)細(xì)胞、腦膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞系和人乳腺癌細(xì)胞系中均有表達(dá),且在血漿、膽汁、羊膜、腦脊髓、淋巴和母乳中均能檢測(cè)到Tf的存在[1-2,9-13]。

    3 Tf的功能

    3.1 運(yùn)載鐵離子

    在DNA復(fù)制過程中,鐵作為核糖核苷酸還原酶的輔因子,直接參與DNA的合成與修復(fù)。此外,鐵直接參與血紅蛋白運(yùn)輸O2的過程[2]。游離鐵通過將氫過氧化物轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性的過氧化物和烷氧基來引起脂質(zhì)過氧化作用[3]。因此,Tf最主要的作用是將鐵安全地輸送到細(xì)胞體內(nèi)。

    3.2 Tf-Tf受體系統(tǒng)

    載鐵Tf(holo-transferrin,holo-Tf)會(huì)與細(xì)胞表面的Tf受體(transferrin receptor,TfR)結(jié)合形成載鐵Tf-Tf受體復(fù)合物(holo-transferrin-transferrin receptor,holo-Tf-TfR),該復(fù)合物在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體[5]。pH降低,從而促進(jìn)鐵離子的釋放[10]。最后,脫鐵Tf-Tf受體(apotransferrin-transferrin receptor,apo-Tf-TfR)復(fù)合物經(jīng)囊泡排出到細(xì)胞表面[5]。然后Tf分子在體內(nèi)循環(huán),介導(dǎo)下一輪的鐵運(yùn)轉(zhuǎn)(見圖3)。1個(gè)Tf分子可以循環(huán)運(yùn)輸多達(dá)100次[3]。

    圖3 Tf-Tf受體介導(dǎo)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

    3.3 脫鐵Tf的抗菌能力

    最新研究表明,體內(nèi)游離鐵濃度的增加會(huì)促進(jìn)病原體生長(zhǎng),apo-Tf螯合游離鐵可減少細(xì)菌感染的發(fā)生[14-15]。apo-Tf的抗菌能力不僅局限于簡(jiǎn)單地降低游離鐵水平,已有研究表明,apo-Tf能夠有效抑制革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的生長(zhǎng)[16]。

    3.4 生長(zhǎng)、分化和細(xì)胞保護(hù)作用

    Tf廣泛參與機(jī)體細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化活動(dòng),包括肌細(xì)胞生長(zhǎng)、胚胎形成、細(xì)胞增殖、神經(jīng)發(fā)生、趨化活性和血管生成等[15]。此外,Tf的旁分泌效應(yīng)在癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn),例如,腦細(xì)胞產(chǎn)生的Tf促使腦黑素瘤轉(zhuǎn)移的增殖[12]。

    holo-Tf已被證明可抑制卵巢癌細(xì)胞的凋亡[18]。holo-Tf主要通過上調(diào)Tf導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵水平降低,從而恢復(fù)細(xì)胞中的鐵水平,防止細(xì)胞死亡。同理,Tf也被報(bào)道可以保護(hù)淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞,降低Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19]。

    WEINZIMER等[17]證明,Tf的抗細(xì)胞凋亡和抗增殖作用與其結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3,IGFBP-3)的能力有關(guān)。

    4 Tf的臨床應(yīng)用

    最近數(shù)年對(duì)Tf-TfR系統(tǒng)的研究為該系統(tǒng)的藥物定向和運(yùn)載中的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。Tf和TfR作為新的臨床指標(biāo),為血液、腫瘤等疾病的診斷和治療提供新的思路與手段。

    4.1 Tf缺乏癥

    Tf缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病,最初是由HEILMEYER等于1961年在1個(gè)7歲女孩身上發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道[20]?;颊哐獫{由于缺乏血清Tf,從而導(dǎo)致貧血。

    目前,臨床試驗(yàn)表明,對(duì)患者靜脈灌注apo-Tf可有效緩解病癥。另外,apo-Tf可用于治療青少年轉(zhuǎn)移性貧血(血漿水平≤0.2 g/L),減少與鐵缺失相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩和其他癥狀[6]。

    4.2 缺血再灌注損傷

    缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)損傷是指缺血性疾病在恢復(fù)血液供應(yīng)后過量自由基應(yīng)激導(dǎo)致炎癥的發(fā)生,最終引起細(xì)胞凋亡或壞死的病癥[21]。IR損傷與中風(fēng)、心血管疾病、腎衰竭和器官移植的病癥相關(guān)[22]。

    由于游離鐵能夠催化氧自由基的產(chǎn)生,所以增加血液游離鐵的濃度會(huì)加強(qiáng)IR損傷。de VRIES等[22]在小鼠中證明apo-Tf可降低血液游離鐵水平并減少小鼠腎臟IR損傷。

    4.3 心血管疾病

    CAMPENHOUT 等[3]報(bào)道低水平中 Tf(<2 gl/L)以及蛋白質(zhì)糖基化都可以增強(qiáng)鐵的促氧化反應(yīng)。該反應(yīng)是引起脂質(zhì)過氧化作用并導(dǎo)致糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高的原因之一。

    Tf是在炎癥性疾病中重要的負(fù)急性期蛋白。I型糖尿病患者中的Tf水平通常比正常個(gè)體低10%。因此,給糖尿病患者靜脈輸注apo-Tf可減少機(jī)體游離鐵含量,減輕患者的氧化損傷和降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。該方法還有利于降低Tf鐵飽和水平,改善Tf的糖化形式,提高其與鐵的結(jié)合能力[3]。

    4.4 放射性治療

    臨床數(shù)據(jù)表明,放射治療期間患者Tf水平有所降低,被認(rèn)為是因?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)中鐵的氧化還原反應(yīng)水平增加進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致[23]。靜脈注射apo-Tf可用于減少放射治療期間釋放的游離鐵,從而減輕機(jī)體的氧化損傷。apo-Tf能有效降低游離鐵水平,通過直接刺激骨髓細(xì)胞、環(huán)核苷酸的修飾等機(jī)制減輕機(jī)體的氧化損傷。KOTEROV等[24]在小鼠放射治療實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證輸注apo-Tf可有效減輕機(jī)體的氧化損傷。

    4.5 Tf與靶向藥物開發(fā)

    對(duì)Tf-TfR系統(tǒng)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取的機(jī)制研究,發(fā)現(xiàn)結(jié)合Tf-TfR系統(tǒng)運(yùn)用各種治療性金屬離子、藥物、蛋白質(zhì)和基因的特異性靶向治療具有極大臨床應(yīng)用潛力[25-26]。值得注意的是,Tf受體蛋白TfR在腫瘤、病變組織中普遍高表達(dá)(見附表)。由此可見,利用Tf-TfR系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高精度靶向殺傷作用具有極大的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力[5]。

    Tf在體內(nèi)鐵飽和度為30%~38%。除鐵離子外,Tf還可以可逆結(jié)合≥30種多價(jià)金屬離子,包括銅、鋅、鈷等[10]。因此,可以使用Tf來傳輸身體中的其他金屬,特別是鎵(Ga3+)和銦(In3+)。低能量γ發(fā)射放射性核素67 Ga3+被廣泛用作惡性腫瘤的診斷;111In3+被用于治療腫瘤或作為放射性標(biāo)記確定腫瘤細(xì)胞的存活情況[27]。Tf還可以通過結(jié)合其他治療性金屬靶向治療特定疾病。例如,鉍可被用于治療梅毒、高血壓、感染、皮膚病癥和胃腸道疾病[26]。包含在Tf共軛脂質(zhì)體中的硼也已經(jīng)用于癌細(xì)胞硼中子的俘獲治療[28]。釕和鈦都具有抗癌活性,锝則可以用于腫瘤成像研究[29]。

    Tf還可以結(jié)合藥物分子、蛋白質(zhì)或基因。例如將綴合白喉毒素Tf-CRM107通過靜脈輸注到惡性腦腫瘤的患者中,在常規(guī)治療有抗體的惡性腦腫瘤患者中觀察到陽(yáng)性抗腫瘤作用[30]。與Tf結(jié)合使用的抗癌化合物還包括多柔比星阿霉素,氯苯丁酸和紫杉醇[27]。

    附表 不同腫瘤組織中TfR的表達(dá)情況

    4.6 腫瘤治療

    TfR在腫瘤組織中普遍高表達(dá),因此,如何利用Tf-TfR系統(tǒng)結(jié)合抗腫瘤藥物靶向殺傷腫瘤細(xì)胞是當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。Tf通過結(jié)合其他細(xì)胞因子,如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1) 和白介素 2(Interleukin-2,IL-2)等,可以促進(jìn)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性和增殖。OKAMOTO[31]據(jù)此使用一種特定的含Tf的細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基RDSF,進(jìn)而刺激,因子激活殺傷細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。

    青蒿素(Artemisinin,ART)在 Fe2+的存在下分解成毒性化合物。研究顯示,ART在用Tf預(yù)處理后能夠在納摩爾濃度水平下殺死小細(xì)胞肺癌細(xì)胞[32]。使用類似的方式手段,EFFERTH等[32]證明當(dāng)ART化合物與Tf聯(lián)合使用時(shí),對(duì)白血病細(xì)胞也具有較強(qiáng)的殺傷作用。

    5 結(jié)論

    Tf是血漿中主要的結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的β球蛋白,其功能是通過與Tf受體的相互作用介導(dǎo)鐵的吸收,調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵離子平衡和能量平衡,是脊椎動(dòng)物體液及細(xì)胞不可缺少的成分[1-4,30-32]。Tf不僅是Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白,同時(shí)還具有許多生理生化功能,包括抗菌活性、促細(xì)胞生長(zhǎng)分化以及細(xì)胞保護(hù)作用等,是一類多功能蛋白。此外,Tf作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體,在抗腫瘤藥物如化療藥物、生物活性藥物以及基因靶向治療藥物的開發(fā)與應(yīng)用中具有很大的潛在價(jià)值[1,5,11]。隨著蛋白質(zhì)工程、靶向藥物治療和納米生物材料的快速發(fā)展,Tf作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體,在腫瘤靶向治療領(lǐng)域中會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

    [1]APARICIO E,MATHIEU P,PEREIRA LUPPI M,et al.The Notch signaling pathway:its role in focal CNS demyelination and apotransferrin-induced remyelination[J].J Neurochem,2013,127(6):819-836.

    [2]WANG M,LAI T P,WANG L,et al."Anion clamp"allows flexible protein to impose coordination geometry on metal ions[J].Chem Commun(Camb),2015,51(37):7867-7870.

    [3]van CAMPENHOUT A,van CAMPENHOUT C M,LAGROU A R,et al.Transferrin modifications and lipid peroxidation:implications in diabetes mellitus[J].Free Radic Res,2003,37(10):1069-1077.

    [4]HE Q Y,MASON A B,NGUYEN V,et al.The chloride effect is related to anion binding in determining the rate of iron release from the human transferrin N-lobe[J].Biochem J,2000,350(3):909-915.

    [5]張莉,徐維平,蘇育德,等.轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤主動(dòng)靶向治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè),2012,21(5):1-3.

    [6]REPNIK K,KODER S,SKOK P,et al.Transferrin level before treatment and genetic polymorphism in hfe gene as predictive markers for response to adalimumab in crohn's disease patients[J].Biochem Genet,2016,54(4):476-486.

    [7]WELLS B J,MAINOUS A G,KING D E,et al.The combined effect of transferrin saturation and low density lipoprotein on mortality[J].Fam Med,2004,36(5):324-329.

    [8]GIAMBATTISTELLI F,BUCOSSI S,SALUSTRI C,et al.Effects ofhemochromatosis and transferrin gene mutations on iron dyshomeostasis,liver dysfunction and on the risk of Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2012,33(8):1633-1641.

    [9]LéCUREUIL C,SALEH M C,FONTAINE I,et al Transgenic mice as a model to study the regulation of human transferrin expression in sertoli cells[J].Hum Reprod,2004,19(6):1300-1307.

    [10]邵云,俞向榮,吳一平,等.轉(zhuǎn)鐵蛋白與RGD共修飾脂質(zhì)體用于腦膠質(zhì)瘤靶向性研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(6):592-595.

    [11]SAAVEDRA-ALONSO S,ZAPATA-BENAVIDES P,CHAVEZESCAMILLA AK,et al.WT1 shRNA delivery using transferrinconjugated PEG liposomes in an in vivo model of melanoma[J].Exp Ther Med,2016,12(6):3778-3784.

    [12]YANG T,XU F,ZHAO Y,et al.A liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based targeted proteomics approach for the assessment of transferrin receptor levels in breast cancer[J].Proteomics Clin Appl,2014,8(9-10):773-782.

    [13]鄭芳,鄭全慶.不依賴鐵調(diào)節(jié)蛋白的一氧化氮調(diào)節(jié)鐵蛋白合成[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)地理分冊(cè),2007,28(2):61-64.

    [14]TEEHAN G S,BAHDOUCH D,RUTHAZER R,et al.Iron storage indices:novel predictors of bacteremia in hemodialysis patients initiating intravenous iron therapy[J].Clin Infect Dis,2004,38(8):1090-1094.

    [15]von BONSDORFF L,SAHLSTEDT L,EBELING F,et al.Apotransferrin administration prevents growth of Staphylococcus epidermidis in serum of stem cell transplant patients by binding of free iron[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2003,37(1):45-51.

    [16]ARTINI M,SCOARUGHI G L,CELLINI A,et al.Holo and apo-transferrins interfere with adherence to abiotic surfaces and with adhesion/invasion to HeLa cells in Staphylococcus spp[J].Biometals,2012,25(2):413-421.

    [17]WEINZIMER S A,GIBSON T B,COLLETT-SOLBERG P F,et al.Transferrin is an insulin-like growth factor-binding protein-3 binding protein[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(4):1806-1813.

    [18]LI R,ZHANG Q,WANG X Y,et al.A targeting drug delivery system for ovarian carcinoma:transferrin modified lipid coated paclitaxel-loaded nanoparticles[J].Drug Res(Stuttg),2014,64(10):541-547.

    [19]LESNIKOV V A,LESNIKOVA M P,SHULMAN H M,et al.Prevention of Fas-mediated hepatic failure by transferrin[J].Lab Invest,2004,84(3):342-352.

    [20]HEILLMEYER L,KELLER W,VIVELL O,et al.Kongenitale Atransferrinaemie bei einem sieben Jahre alten[J].Dtsch Med Wochenschr,1961,86(37):1745-1751.

    [21]BAE S,PARK M,KANG C,et al.Hydrogen peroxide-responsive nanoparticle reduces myocardial ischemia/reperfusion injury[J].J Am Heart Assoc,2016,5(11).DOI:10.1161/JAHA.116.003697.

    [22]de VRIES B,WALTER S J,von BONSDORFF L,et al.Reduction of circulating redox-active iron by apotransferrin protects against renal ischemia-reperfusion injury[J].Transplantation,2004,77(5):669-675.

    [23]MüCKE V,MüCKE M M,RAINE T,et al.Diagnosis and treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease[J].Ann Gastroenterol,2017,30(1):15-22.

    [24]KOTEROV A N,PUSHKAREVA N B,NIKOL'SKI? A V.The radiation-modifying capacity of xenogenic apotransferrin for the number of endogenous colony forming units in the spleen of irradiated mice[J].Radiats Biol Radioecol,2003,43(6):647-653.

    [25]GRUSZEWSKA E,CYLWIK B,GUDOWSKA M,et al.Changes in transferrin isoforms in pancreatic cancer[J].Ann Clin Lab Sci,2016,46(3):286-290.

    [26]鐘志容,何勤,劉戟.轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體作為藥物載體的研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,23(10):676-680.

    [27]LI H,QIAN Z M.Transferrin/transferrin receptor-mediated drug delivery[J].Med Res Rev,2002,22(3):225-250.

    [28]DOI A,KAWABATA S,IIDA K,et al.Tumor-specific targeting of sodium borocaptate (BSH)to malignant glioma by transferrin-PEG liposomes:a modality for boron neutron capture therapy[J].J Neurooncol,2008,87(3):287-294.

    [29]PARKER J P,UDE Z,MARMION C J.Exploiting developments in nanotechnology for the preferential delivery of platinum-based anti-cancer agents to tumours:targeting some of the hallmarks of cancer[J].Metallomics,2016,8(1):43-60.

    [30]ZHENG C,MA C,BAI E,et al.Transferrin and cell-penetrating peptide dual-functioned liposome for targeted drug delivery to glioma[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(2):1658-1668.

    [31]OKAMOTO C T.From genetics to cellular physiology.Focus on"Regulation of transferrin-induced endocytosis by wild-type and C282Y-mutant HFE in transfected HeLa cells"[J].Am J Physiol Cell Physiol,2002,282(5):C971-C972.

    [32]EFFERTH T,HORWEDEL C,TSOGOEVA S B,et al.Cytotoxicity of artesunic acid homo-and heterodimer molecules toward sensitive and multidrug-resistant CCRF-CEM leukemia cells[J].J Med Chem,2010,53(13):4842-4848.

    Structural function and potential clinical value of transferrin*

    Jian Peng1,Yao-ting Zhang1,Jie Chen1,Cheng-ming Ding1,Hui Li2,Li-ming Zhang2,Zan-xian Xia2
    (1.Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China;2.School of Life Sciences,Central South University,Changsha,Hunan 410013,China)

    Iron is necessary for all living organisms to maintain cell growth,reproduction and metabolic activity.The majority of free iron in the body is transported by transferrin.Transferrin is a β-globulin which is responsible for binding and carrying iron in the plasma.The primary role of transferrin is to transport iron from the digestive tract and erythrocyte safely around the body to supply growing cells.The metal ion-binding sites of transferrin include two tyrosines,one aspartic acid and one histidine residue.Furthermore,transferrin,as a class of multi-functional protein,not only transports Fe2+,but also has many physiological and biochemical functions,such as antimicrobial activity,promoting cell growth and cell protection.In addition,as a new type of drug targeting carrier,transferrin has broad application prospects in the field of tumor targeted therapy.In this review,we discussed transferrin in terms of structural characteristics,diversity,biological functions and clinical application.

    transferrin;transferrin receptor;structure;clinical application;targeted therapy

    R730.5

    A

    10.3969/j.issn.1005-8982.2017.26.011

    1005-8982(2017)26-0056-05

    2017-02-20

    國(guó)家自然科學(xué)基金(No:U1603126);湖南省自然科學(xué)基金(No:2017JJ2334)[

    夏贊賢,E-mail:xiazanxian@sklmg.edu.cn;Tel:0731-82650230

    (李科 編輯)

    猜你喜歡
    游離結(jié)構(gòu)域靶向
    如何判斷靶向治療耐藥
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    莫須有、蜿蜒、夜游離
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務(wù)綜述
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    超薄游離股前外側(cè)皮瓣修復(fù)足背軟組織缺損
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    游離血紅蛋白室內(nèi)質(zhì)控物的制備及應(yīng)用
    成年女人在线观看亚洲视频| 精品熟女少妇av免费看| 夜夜爽夜夜爽视频| 高清毛片免费看| 亚洲天堂av无毛| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| av在线播放精品| 国产av国产精品国产| 午夜福利在线在线| 久久亚洲国产成人精品v| av在线老鸭窝| 午夜激情福利司机影院| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产成人免费无遮挡视频| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲四区av| 99热全是精品| 亚洲精品456在线播放app| 欧美成人精品欧美一级黄| 韩国av在线不卡| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲欧美一区二区三区国产| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品人妻久久久影院| 国产精品免费大片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 超碰av人人做人人爽久久| 午夜福利视频精品| 毛片女人毛片| 精品视频人人做人人爽| 中文资源天堂在线| 亚洲av二区三区四区| 成人免费观看视频高清| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产黄频视频在线观看| 免费大片18禁| 亚洲国产成人一精品久久久| 黄色日韩在线| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品日本国产第一区| 黄色欧美视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 看免费成人av毛片| 午夜免费观看性视频| 免费少妇av软件| 又爽又黄a免费视频| 99热这里只有是精品在线观看| 在线免费十八禁| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 丰满少妇做爰视频| 国产成人aa在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产视频内射| 免费看不卡的av| 久久久亚洲精品成人影院| 2018国产大陆天天弄谢| 久久久久精品性色| 国产在线男女| 少妇人妻一区二区三区视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲成色77777| 久久精品国产自在天天线| 免费观看无遮挡的男女| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产高清不卡午夜福利| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品熟女久久久久浪| 久久久久久久亚洲中文字幕| 身体一侧抽搐| 舔av片在线| a级毛色黄片| 亚洲无线观看免费| 在线观看一区二区三区| 亚洲成人手机| 国产淫语在线视频| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 看非洲黑人一级黄片| 国产 一区精品| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲av.av天堂| 日韩av免费高清视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲在久久综合| 国产av码专区亚洲av| 男的添女的下面高潮视频| 国产黄频视频在线观看| 日韩大片免费观看网站| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲综合精品二区| 国产精品一二三区在线看| 又爽又黄a免费视频| 全区人妻精品视频| 色哟哟·www| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲成人中文字幕在线播放| 99久国产av精品国产电影| 亚洲三级黄色毛片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美一区二区亚洲| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲电影在线观看av| 大片电影免费在线观看免费| 免费黄色在线免费观看| 不卡视频在线观看欧美| 成人国产av品久久久| 18禁动态无遮挡网站| 久久久久精品久久久久真实原创| av国产免费在线观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久精品94久久精品| 噜噜噜噜噜久久久久久91| videossex国产| 精品人妻熟女av久视频| 美女高潮的动态| av在线老鸭窝| 大香蕉久久网| 国产成人91sexporn| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲av在线观看美女高潮| 天堂中文最新版在线下载| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 2022亚洲国产成人精品| 国产综合精华液| 国产一级毛片在线| 成人免费观看视频高清| 久久久久视频综合| 韩国av在线不卡| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久午夜福利片| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 亚洲自偷自拍三级| av女优亚洲男人天堂| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产精品成人在线| av国产精品久久久久影院| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 久久97久久精品| 亚洲图色成人| 身体一侧抽搐| 久久久久久久精品精品| 美女中出高潮动态图| 午夜福利在线在线| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲av日韩在线播放| 久久久久久伊人网av| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲第一区二区三区不卡| 免费人妻精品一区二区三区视频| 我要看日韩黄色一级片| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品不卡视频一区二区| 欧美精品一区二区免费开放| 深爱激情五月婷婷| 99热这里只有是精品在线观看| 熟女av电影| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲美女黄色视频免费看| 黄片无遮挡物在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 大码成人一级视频| 久久影院123| 丰满少妇做爰视频| 国产中年淑女户外野战色| 中文字幕免费在线视频6| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美精品一区二区大全| 2018国产大陆天天弄谢| 一级二级三级毛片免费看| 简卡轻食公司| 18禁动态无遮挡网站| 精品一区二区三卡| 人妻制服诱惑在线中文字幕| av.在线天堂| 国内揄拍国产精品人妻在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 午夜激情福利司机影院| 九草在线视频观看| 亚洲欧洲国产日韩| 午夜福利视频精品| 秋霞伦理黄片| 亚洲怡红院男人天堂| videossex国产| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久99精品国语久久久| 色视频在线一区二区三区| av线在线观看网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲欧美精品专区久久| 各种免费的搞黄视频| 一级片'在线观看视频| 色视频在线一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 涩涩av久久男人的天堂| 男女无遮挡免费网站观看| 色网站视频免费| 黄片wwwwww| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 男女无遮挡免费网站观看| 日本色播在线视频| 国产人妻一区二区三区在| 国产伦在线观看视频一区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲四区av| 久久这里有精品视频免费| av在线观看视频网站免费| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲第一av免费看| 哪个播放器可以免费观看大片| 一区二区三区免费毛片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 在线观看一区二区三区| 青春草国产在线视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 中国三级夫妇交换| 一级av片app| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产视频首页在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看 | 免费黄色在线免费观看| 波野结衣二区三区在线| 伦理电影免费视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 日韩人妻高清精品专区| 青青草视频在线视频观看| 高清毛片免费看| 午夜福利高清视频| 一区二区三区免费毛片| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 黑人高潮一二区| 色视频www国产| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美另类一区| 精品一区二区三卡| 亚洲av男天堂| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲精品自拍成人| 色婷婷久久久亚洲欧美| 99精国产麻豆久久婷婷| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 人妻 亚洲 视频| 久久99热这里只有精品18| 97精品久久久久久久久久精品| 国产高清不卡午夜福利| 国产黄片视频在线免费观看| 18+在线观看网站| 日本vs欧美在线观看视频 | 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲欧洲国产日韩| 啦啦啦啦在线视频资源| 身体一侧抽搐| 一本久久精品| 亚洲成人av在线免费| 欧美国产精品一级二级三级 | 成人亚洲欧美一区二区av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产亚洲精品久久久com| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲第一区二区三区不卡| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 在线观看三级黄色| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 婷婷色综合大香蕉| 国产亚洲一区二区精品| 日产精品乱码卡一卡2卡三| av不卡在线播放| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 成人漫画全彩无遮挡| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产精品成人在线| 国产精品一二三区在线看| 三级国产精品欧美在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 欧美人与善性xxx| 精品久久国产蜜桃| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲av成人精品一二三区| 干丝袜人妻中文字幕| av网站免费在线观看视频| videossex国产| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 岛国毛片在线播放| 青青草视频在线视频观看| 午夜免费观看性视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲不卡免费看| 91aial.com中文字幕在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| 大话2 男鬼变身卡| 大香蕉97超碰在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久久 成人 亚洲| 国产精品人妻久久久久久| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲av在线观看美女高潮| 最黄视频免费看| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲av国产av综合av卡| 免费在线观看成人毛片| 91久久精品电影网| 在线免费十八禁| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 免费黄频网站在线观看国产| 精华霜和精华液先用哪个| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 美女国产视频在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久国产精品大桥未久av | 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产精品一区二区性色av| videossex国产| 亚洲最大成人中文| 精品少妇久久久久久888优播| 国产伦理片在线播放av一区| 丰满乱子伦码专区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久久国产一区二区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 少妇人妻久久综合中文| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 99热国产这里只有精品6| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久久久久九九精品二区国产| 春色校园在线视频观看| 老司机影院毛片| 亚洲,一卡二卡三卡| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲欧美日韩卡通动漫| 免费看光身美女| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 看非洲黑人一级黄片| 丰满少妇做爰视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产av精品麻豆| 又大又黄又爽视频免费| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产成人精品一,二区| 久久热精品热| 99九九线精品视频在线观看视频| 美女视频免费永久观看网站| 国产成人精品福利久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 日韩一本色道免费dvd| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 秋霞在线观看毛片| 精品人妻偷拍中文字幕| 午夜激情福利司机影院| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲人与动物交配视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 一本久久精品| 大话2 男鬼变身卡| 男人爽女人下面视频在线观看| 永久网站在线| 久久久色成人| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 十八禁网站网址无遮挡 | 欧美极品一区二区三区四区| 欧美bdsm另类| 国产深夜福利视频在线观看| 成人国产av品久久久| 最近手机中文字幕大全| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产亚洲精品久久久com| 最近中文字幕2019免费版| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 麻豆成人午夜福利视频| 久久久亚洲精品成人影院| 水蜜桃什么品种好| 午夜福利在线在线| 超碰97精品在线观看| 一区二区三区精品91| 最近2019中文字幕mv第一页| av网站免费在线观看视频| 人妻少妇偷人精品九色| 欧美xxⅹ黑人| 午夜免费鲁丝| 韩国av在线不卡| 婷婷色av中文字幕| 成人免费观看视频高清| 精品一区二区免费观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 秋霞伦理黄片| 美女主播在线视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲美女视频黄频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 91狼人影院| 亚洲怡红院男人天堂| 免费黄色在线免费观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美精品国产亚洲| 色视频www国产| 老司机影院毛片| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲av.av天堂| 久久久久久久久久久丰满| 国产真实伦视频高清在线观看| 久久99热6这里只有精品| 少妇人妻一区二区三区视频| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国内揄拍国产精品人妻在线| 乱码一卡2卡4卡精品| 99热网站在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产男人的电影天堂91| 欧美变态另类bdsm刘玥| 深爱激情五月婷婷| 亚洲最大成人中文| 国模一区二区三区四区视频| 交换朋友夫妻互换小说| 99热这里只有是精品在线观看| 国产 一区精品| 直男gayav资源| 中国三级夫妇交换| 久久毛片免费看一区二区三区| 99九九线精品视频在线观看视频| 精品久久久久久久末码| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品国产av成人精品| 三级国产精品欧美在线观看| 99热全是精品| 成人国产麻豆网| 日日啪夜夜爽| 亚洲欧洲日产国产| 99国产精品免费福利视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产男女超爽视频在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产黄频视频在线观看| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲精品色激情综合| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美性感艳星| 国产高清不卡午夜福利| 男人和女人高潮做爰伦理| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲伊人久久精品综合| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美另类一区| 亚洲久久久国产精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久网色| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 婷婷色av中文字幕| 久久久久久久久大av| 成人午夜精彩视频在线观看| 欧美性感艳星| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品久久久久成人av| 男女啪啪激烈高潮av片| 香蕉精品网在线| 久久久久久久久大av| 黄色欧美视频在线观看| 成人影院久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日本av免费视频播放| 久久久久久久大尺度免费视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美一级a爱片免费观看看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲av二区三区四区| av不卡在线播放| 久久精品人妻少妇| 中文字幕免费在线视频6| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国国产精品蜜臀av免费| 国产日韩欧美在线精品| 最黄视频免费看| 一区二区av电影网| videossex国产| 黄色日韩在线| av在线播放精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 嫩草影院新地址| 日韩在线高清观看一区二区三区| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲人成网站高清观看| 我的女老师完整版在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 久久久久久伊人网av| 日本欧美视频一区| 一级毛片 在线播放| 在线观看人妻少妇| 国产男人的电影天堂91| 精品一品国产午夜福利视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 日本欧美视频一区| 高清av免费在线| 人妻 亚洲 视频| 丰满乱子伦码专区| 人妻 亚洲 视频| 久久人人爽人人爽人人片va| tube8黄色片| www.色视频.com| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久国产乱子免费精品| 久久99热6这里只有精品| 婷婷色麻豆天堂久久| 简卡轻食公司| 91久久精品电影网| 国产片特级美女逼逼视频| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲va在线va天堂va国产| 五月开心婷婷网| 嫩草影院新地址| 日韩国内少妇激情av| 天堂8中文在线网| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久精品免费免费高清| 男女边吃奶边做爰视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 少妇的逼好多水| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜激情久久久久久久| 中文资源天堂在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 在线观看免费日韩欧美大片 | 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产免费一级a男人的天堂| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲伊人久久精品综合| 国产伦理片在线播放av一区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 99热这里只有精品一区| 日韩三级伦理在线观看| 欧美高清成人免费视频www| av国产久精品久网站免费入址| 91久久精品电影网| 香蕉精品网在线| xxx大片免费视频| 伦精品一区二区三区| 亚洲av免费高清在线观看| 一区在线观看完整版| 亚洲av成人精品一区久久| 在线观看国产h片| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产 精品1| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲精品一二三| 亚洲国产最新在线播放| freevideosex欧美| 久久精品国产亚洲av天美| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产在线视频一区二区| 简卡轻食公司| 又大又黄又爽视频免费| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国精品久久久久久国模美| 亚洲一区二区三区欧美精品| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 有码 亚洲区| 国产欧美亚洲国产| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 男人和女人高潮做爰伦理| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 18禁动态无遮挡网站| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 91在线精品国自产拍蜜月| av在线蜜桃| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产男人的电影天堂91| 亚洲色图av天堂| 久久精品国产亚洲网站| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 色5月婷婷丁香| 五月天丁香电影| www.色视频.com|