慢性腎臟病血瘀證研究進(jìn)展

徐亞赟　王琛

摘要：血瘀作為慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制貫穿于該病始終，本文從慢性腎臟病血瘀證的形成（生化基礎(chǔ)、病理學(xué)基礎(chǔ)）、與感染及免疫炎癥的相關(guān)性、中醫(yī)治療等方面對(duì)其現(xiàn)代研究進(jìn)展作一綜述，并指出從血瘀論治對(duì)臨床保護(hù)腎功能、延緩病情進(jìn)展的重要性。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟?。谎鲎C；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.033

中圖分類號(hào)：R272.969.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）11-0128-04

Research Progress in Blood Stasis Syndrome of Chronic Kidney Diseases XU Ya-yun， WANG Chen （Nephrology Department， Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

Abstract： Blood stasis， as an important mechanism in chronic kidney diseases， its occurrence and development are throughout the development of the diseases. This article reviewed modern research progress from the form the blood stasis syndrome of chronic kidney disease （biochemical basis， pathology basis）， correlation between infection and immune inflammation， and TCM therapy， and pointed out the significance of diagnosis and treatment from blood stasis for protecting kidney functions and postponing disease development.

Key words： chronic kidney diseases； blood stasis syndrome； review

血瘀既是各類慢性腎臟病導(dǎo)致的病理產(chǎn)物，也是加重腎臟損害的致病因素。血瘀可導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性損害，最終發(fā)展為腎衰竭。其典型的腎臟病理改變和許多血液流變學(xué)相關(guān)輔助檢查結(jié)果均證實(shí)了其存在。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和重視血瘀證，早期預(yù)防和治療血瘀證顯得尤為重要，且已在中醫(yī)腎病學(xué)科領(lǐng)域形成了共識(shí)，成為研究熱點(diǎn)之一。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的探索和研究，慢性腎臟病血瘀證客觀化及臨床辨治研究均取得較多成果，針對(duì)血瘀證的各類中藥也逐漸應(yīng)用于臨床，茲就慢性腎臟病血瘀證研究進(jìn)展綜述如下。

1 傳統(tǒng)理論

慢性腎臟病的病機(jī)復(fù)雜，本虛標(biāo)實(shí)為其基本病機(jī)，虛、瘀、濁、毒貫穿于疾病的始終，相互影響、相互促進(jìn)、相互發(fā)展。瘀是血溢脈外后的瘀血留滯，

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（1573946）；上海市進(jìn)一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃（ZY3-CCCX-2-1003）；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題（201540199）

通訊作者：王琛，E-mail：chenwang8@hotmail.com

也有久病入絡(luò)血瘀之意。腎病日久，氣虛血弱，水濕內(nèi)停，水病及血，脈絡(luò)凝滯而成瘀。而慢性腎臟病血瘀證的形成原因則包含了本虛和標(biāo)實(shí)兩方面。

首先從本虛而言，腎虛是其形成的重要原因之一，腎虛與血瘀既在病理上相承，也在生理上相依，腎氣與血液是維持人體生息活動(dòng)的基本物質(zhì)與源泉，同時(shí)在疾病的演變過(guò)程中互推互動(dòng)，互為因果。

腎虛有4類，分別為氣虛、陰虛、陽(yáng)虛以及腎精不足（血虛）。既有腎性蟄藏，故其不宜耗泄，則有腎病多虛之說(shuō)?！蹲x醫(yī)隨筆·承制生化論》曰：“氣虛不足以推血，則血必有瘀。”就腎陰虛而言，陰虛則火旺，火灼津液，血行黏滯；就腎陽(yáng)不足而言，無(wú)力溫養(yǎng)血脈，寒凝脈滯瘀阻，如《素問(wèn)》所言“寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通”。就血虛而言，精與血同病同源，即腎精不足，血脈失養(yǎng)，以致血行遲緩而瘀阻。故腎虛為血瘀之本也。

其次就標(biāo)實(shí)而論，痰濁、水濕、濕熱、外感時(shí)邪均可引起血瘀之證。所謂痰濁是指人體內(nèi)津液運(yùn)行障礙所變化而成的病理產(chǎn)物，在疾病所發(fā)生的過(guò)程中，痰濁血瘀互生互因互果，惡性推動(dòng)?！夺t(yī)貫》云：“痰也，血也，水也，一物也?！奔此^痰與瘀同病同源，故而同治?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》：“孫絡(luò)水溢則有留血?！辈⊙c病水相通。水濕擾內(nèi)，阻礙氣機(jī)，氣機(jī)不通則血不暢行，瘀血自生。更有濕邪為患，性黏膩，遏陽(yáng)氣，則有氣滯血瘀。熱邪為難，壅氣機(jī)，以致氣郁血瘀。熱盛傷血，血稠黏滯則瘀，如《醫(yī)林改錯(cuò)》所指“血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”。腎病日久正氣不足，易感外邪（風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火）。凡可致氣血運(yùn)行不利者，均可引起瘀血內(nèi)生。也有《證治準(zhǔn)繩》曰：“飲食起居，一失其宜，皆能使血瘀滯不行，故百病由瘀血者多。”加之臨床上素有激素、免疫抑制劑溫燥之品，難免津血被灼致瘀，利尿劑的運(yùn)用使血液高凝，易生瘀血等。

2 現(xiàn)代研究

2.1 生化基礎(chǔ)

隨著慢性腎臟病血瘀證越來(lái)越受到重視，近年來(lái)其臨床證候研究及微觀量化研究取得了較快進(jìn)展。慢性腎臟病血瘀證與諸多生物學(xué)指標(biāo)存在聯(lián)系。

研究表明，血糖、血脂、纖溶活性指標(biāo)、血管活性因子、血液流變學(xué)指標(biāo)可為糖腎血瘀證提供客觀化依據(jù)[1]。王麗萍等[2]從蛋白質(zhì)水平探索免疫球蛋白（Ig）A腎病血瘀證血清的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)7個(gè)蛋白峰[質(zhì)荷比為1092.71（低表達(dá)）、1972.32（低表達(dá)）、2687.74（低表達(dá)）、3196.19（高表達(dá)）、3249.02（高表達(dá)）、8567.20（高表達(dá)）、8713.48（高表達(dá)）]組成的證候決策模型能很好區(qū)分IgA腎病血瘀證，敏感性為92.85%，特異性為93.75%。血纖維蛋白原與2型糖尿病腎病患者血瘀證呈顯著相關(guān)性，可作為其相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[3]。劉尚建等[4]將116例糖尿病腎病（DN）患者分為血瘀證組和非血瘀證組，血瘀證組24 h尿蛋白定量（24 h-UP）大于非血瘀證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且呈負(fù)相關(guān)，提示血瘀證可能是導(dǎo)致DN患者尿蛋白增多的原因。IgA腎病患者血液高度凝滯、微循環(huán)功能障礙；血液流變異常，各項(xiàng)指標(biāo)與血瘀程度有相關(guān)性，是本病病情進(jìn)展的重要因素[5]。鄭健等[6]通過(guò)對(duì)190例原發(fā)性腎病綜合征（PNS）腎虛血瘀證患兒研究發(fā)現(xiàn)，血栓素B2、6-酮前列腺素1α等指標(biāo)可作為反映小兒PNS腎虛血瘀證的指標(biāo)，且該證型往往同時(shí)伴隨著IgG、三酰甘油（TG）、血清白蛋白（Alb）降低，總膽固醇（TC）、尿酸升高等特點(diǎn)。DN患者在陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛3種證型中同時(shí)兼有血瘀證者具有更高的尿蛋白排泄率（UAER）水平，且UAER與同型半胱氨酸（Hcy）的水平具有線性回歸關(guān)系，呈正相關(guān)[7]。而PNS血瘀證積分與TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白（Lp）（a）、載脂蛋白B（ApoB）-100、24 h-UP、纖維蛋白原（FIB）、ApoB、IgM呈正相關(guān)，具有線性回歸關(guān)系，與IgG、Alb呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），并具有線性回歸關(guān)系（P<0.05），PNS的發(fā)生發(fā)展均與瘀血有關(guān)，瘀濁阻于腎絡(luò)是PNS的重要病機(jī)之一，TC、TG、LDL、Lp（a）、ApoB-100可能是PNS血瘀證產(chǎn)生的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之一，可作為血瘀證辨證的參考指標(biāo)[8-9]。

2.2 病理學(xué)基礎(chǔ)

慢性腎臟病血瘀證除具有臨床表現(xiàn)、生化實(shí)驗(yàn)指標(biāo)特征外，還具病理學(xué)基礎(chǔ)。臨床治療中應(yīng)將中醫(yī)宏觀辨證腎臟病理的客觀指標(biāo)密切結(jié)合，把中醫(yī)證型反映病情輕重與疾病本質(zhì)的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)出來(lái)，為臨床診治提供重要的線索。

研究表明，血瘀證與IgA腎病腎組織病理有一定相關(guān)性，血瘀是IgA腎病腎功能惡化的主要致病因素[10]。在94例IgA腎病患者中，血瘀證占61.7%，非血瘀證占38.3%，血瘀證者Lee's分級(jí)多見(jiàn)于Ⅲ～Ⅴ級(jí)，腎小球球性硬化、腎小管間質(zhì)總積分、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮和血管積分均顯著高于非血瘀證組，血瘀證組腎組織纖維蛋白原相關(guān)抗原（FRA）沉積程度強(qiáng)于非血瘀證組，提示腎組織FRA沉積可作為IgA腎病血瘀證微觀證候之一[11]。血瘀證與特發(fā)性膜性腎病病理分型之間也存在一定的聯(lián)系，Ⅰ期膜性腎病患者血瘀證占極少數(shù)，Ⅱ期血瘀證患者占大多數(shù)，Ⅰ～Ⅱ期血瘀證患者人數(shù)介于兩者之間[12]。此外，血瘀證也是慢性移植物腎病（CAN）的常見(jiàn)中醫(yī)證候之一，CAN血瘀證與其病理分級(jí)及患者的蛋白尿、高血壓、高血脂有密切關(guān)系，與無(wú)合并癥患者比較，CAN患者有合并蛋白尿或高血壓的血瘀證評(píng)分均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[13]。血瘀證與IgA腎病HassⅣ級(jí)、腎小球球性硬化、腎小球節(jié)段性硬化/粘連、系膜增生、血管透明變性、多灶狀簡(jiǎn)直炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、多灶狀間質(zhì)纖維化及小管萎縮具有關(guān)聯(lián)性，在一定程度上可以反映IgA腎病靶器官病理?yè)p害程度、活動(dòng)性與慢性病變及預(yù)后[14]。研究表明，慢性腎臟病中醫(yī)辨證證型與腎病病理有內(nèi)在的相關(guān)性，而慢性腎小球疾病中醫(yī)辨證多數(shù)兼有血瘀證[15]。臨床觀察過(guò)程也表明，小兒過(guò)敏性紫癜性腎炎與血瘀證密切相關(guān)，瘀血的存在致使血尿反復(fù)難愈，因此臨床診療中應(yīng)重視活血化瘀，寓止血于活血中[16]。盛梅笑等[17]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性系膜增生性腎炎瘀血證腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮積分高于非瘀血證組，認(rèn)為以上病理積分可為臨床中醫(yī)辨證論治血瘀證提供參考。膜性腎病（MN）患者臨床中常并發(fā)血栓栓塞性疾病，靜脈栓塞的發(fā)生率可以高達(dá)40%，明顯高于其他腎小球疾病，也表明了中醫(yī)血瘀證與MN的密切關(guān)系[18]。魯振媛[19]研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎（LN）血瘀證積分與病程呈正向直線相關(guān)關(guān)系（r=0.676，P=0.000），提示活動(dòng)期LN患者的血瘀證積分較緩解期高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；活動(dòng)期LN患者無(wú)活動(dòng)組、活動(dòng)組、重度活動(dòng)組血瘀證積分由低到高排列，在病理類型的血瘀證積分上，LN患者血瘀證積分Ⅳ型較Ⅲ型、Ⅴ型高，LN患者血瘀證積分與腎活檢指數(shù)（BI）呈正相關(guān)（r=0.835，P=0.000），可以認(rèn)為L(zhǎng)N病程、BI、病理類型及臨床活動(dòng)度可作為L(zhǎng)N患者血瘀證積分的辨證參考指標(biāo)，可指導(dǎo)LN血瘀證的治療，表明LN血瘀證有客觀病理基礎(chǔ)。

2.3 與感染及免疫炎癥的相關(guān)性

血瘀證的主要病理變化為血液微循環(huán)障礙，也包含了感染、炎癥、組織異常增生、免疫性疾患等多種病理生理系列改變[20]。感染是引起慢性腎臟病加重和復(fù)發(fā)的主要原因之一，血瘀證的臨床表現(xiàn)主要為患者的血流動(dòng)力學(xué)改變、凝血功能障礙、缺血缺氧、循環(huán)障礙等，與感染因素互為因果，感染可為血瘀證的誘因，而血瘀證的形成可為感染的發(fā)生提供條件。免疫炎癥實(shí)質(zhì)即為微炎癥，它由非病原微生物感染引起，主要表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性細(xì)胞因子、急性反應(yīng)蛋白輕度持續(xù)升高，最終出現(xiàn)各種并發(fā)癥（動(dòng)脈粥樣硬化、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血等）的非顯性炎癥狀態(tài)。在生化指標(biāo)中免疫炎癥主要以C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）類細(xì)胞因子、血清白蛋白為敏感指標(biāo)。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭（CRF）血瘀證患者的血清內(nèi)皮素、IL-6水平與腎功能損害和血瘀證候呈正相關(guān)，血清一氧化氮水平與腎功能損害和血瘀證候呈負(fù)相關(guān)[21]。CRF血瘀證組與非血瘀證組經(jīng)組間比較，前者比后者普遍存在微炎癥狀態(tài)，而Hcy、血管緊張素、CRP的含量能夠作為判斷CRF患者血瘀證存在與否的參考指標(biāo)，為CRF血瘀證患者在存在微炎癥狀態(tài)的情況下使用活血化瘀療法提供了診療證據(jù)，而CRF血瘀證與腎功能損傷程度呈顯著相關(guān)，血瘀證可以和腎功能等指標(biāo)一起作為評(píng)價(jià)患者的病情預(yù)后的證據(jù)[22]。CRF患者微炎癥狀態(tài)最常見(jiàn)的本虛證是氣陰兩虛證，最常見(jiàn)的標(biāo)實(shí)證則是血瘀證，氣虛痰瘀為病機(jī)特點(diǎn)，脾腎氣虛為發(fā)病之本，痰瘀為病理產(chǎn)物，CRF患者微炎癥狀態(tài)普遍存在貧血、營(yíng)養(yǎng)不良及心血管疾病等并發(fā)癥，并且與營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)[23]。

隨著慢性腎臟病血瘀證逐漸受到重視，活血化瘀療法在腎病治療中也得到發(fā)展。許多單味中藥、中藥提取物、中藥復(fù)方等的臨床療效及作用機(jī)制通過(guò)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)得到深入研究，其作用靶點(diǎn)可以是影響血瘀證的各種生化指標(biāo)，也是防治感染和改善微炎癥的各類影響因子，最終達(dá)到活血化瘀、改善血瘀證、延緩腎病進(jìn)展的目的。

丹參川芎嗪注射液在早期糖尿病腎病，可降低UAER、UACR、β2-MG水平，能明顯降低血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，提示丹參川芎嗪能降低炎性因子水平，減少尿蛋白，有腎臟保護(hù)作用[24]。丹參酮IIA能通過(guò)抑制磷酸脂酶A2來(lái)減輕炎癥，丹參酮能通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子達(dá)到抗炎癥的作用，丹參酮類化合物則具有抗炎活性，并能明顯抑制TNF-α、IL-1β、IL-8的表達(dá)[25-26]。川芎嗪能改善CRF血瘀證患者的血瘀癥狀和血液流變學(xué)指標(biāo)，提高內(nèi)生肌酐清除率，降低血肌酐和尿素氮，也可顯著降低CRF患者血沉、FiB、尿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物，具有良好的調(diào)節(jié)凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂的作用[27]。川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用，同時(shí)還能增加腎血流量，延緩腎衰，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，尤其是抑制炎癥相關(guān)分子一氧化氮合酶2、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶2、IL-6、TNF、IL-1β及相關(guān)通路[28-29]。川芎嗪屬于非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，能阻斷腎小球系膜細(xì)胞，抑制其合成細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)具備抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗血小板活性等多種作用[30-31]。研究還發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽、積雪草、六月雪等中藥都具有抑制腎病血瘀證患者的微炎癥、延緩腎衰的作用[32-34]。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥治療慢性腎臟病血瘀證相關(guān)研究越來(lái)越深入，在臨床生化指標(biāo)、相關(guān)病理、免疫炎癥、中藥作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)方面均取得了一定成果，對(duì)慢性腎病血瘀證的理論認(rèn)識(shí)在不斷深化。然而，尚有許多不確定因素亟待深入研究，如臨床研究中辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，中醫(yī)證候的規(guī)范化研究尚未深入，在實(shí)驗(yàn)方面則缺乏對(duì)病證結(jié)合的動(dòng)物模型、深層次的細(xì)胞研究以及更高分子生物學(xué)水平實(shí)驗(yàn)研究尚未深入等。此外，中藥復(fù)雜多樣，組方靈活，以及大量經(jīng)方、驗(yàn)方的作用機(jī)制尚不明確，均需后續(xù)深入研究完善，從而指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥。

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