醫(yī)藥中間體3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成與表征

周石洋,楊善彬

(1.重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院,重慶 401331;2.重慶師范大學(xué) 活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心制劑工程研究所,重慶 401331)

醫(yī)藥中間體3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成與表征

周石洋1,楊善彬2

(1.重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院,重慶 401331;2.重慶師范大學(xué) 活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心制劑工程研究所,重慶 401331)

以4-氨基-3-甲基苯甲酸為起始原料,經(jīng)混酸硝化反應(yīng)、正丁酸酐?；磻?yīng)和甲醇酯化反應(yīng)等三步合成目標(biāo)產(chǎn)物3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯.其中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS等方法進(jìn)行了表征.實(shí)驗(yàn)過程中還對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,各步在最佳反應(yīng)條件下總產(chǎn)率可達(dá)72.6%.該合成路線簡(jiǎn)單易行,容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),具有很好的應(yīng)用價(jià)值.

3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯;表征;優(yōu)化;產(chǎn)率

3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯是合成新型血管緊張素Ⅱ的1型(AT1)受體拮抗劑藥物替米沙坦(Telmisartan)的重要中間體[1-4].該藥具有較好的專一性特點(diǎn),降壓平穩(wěn),療效好,作用時(shí)間長(zhǎng),患者耐受性好;該藥還具有作用部位確切,降壓起效溫和,對(duì)心律和細(xì)胞組織影響極小,長(zhǎng)期用藥對(duì)心腎功能有較大的保護(hù)作用,并且該藥在市面上價(jià)格比較低,因此在臨床應(yīng)用上比較廣泛.作為合成該藥重要中間體3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯,目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少[5-8],除了作為合成替米沙但的重要中間體外,它還是一種重要的有機(jī)中間體.該中間體合成的方法有兩種:方法1,以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酯化、催化加氫、縮合、硝化等步驟合成目標(biāo)產(chǎn)物;方法2,以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯為起始原料,經(jīng)?；?、硝化等步驟合成目標(biāo)產(chǎn)物.這兩種方法存在不少缺點(diǎn)[9-11]:方法1合成路線長(zhǎng),催化加氫還需要貴重金屬做催化劑,并且還對(duì)反應(yīng)器耐壓要求高;方法2使用的原料就不便宜,最后進(jìn)行硝化反應(yīng),其產(chǎn)率較低,先?；蟮闹虚g產(chǎn)物鏈比較長(zhǎng),相對(duì)分子質(zhì)量較大,空間位阻大,導(dǎo)致硝化反應(yīng)鄰位取代較困難,自然而然產(chǎn)率直線下降,因此這兩種合成路線難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn),應(yīng)用價(jià)值受限[12-15].結(jié)合現(xiàn)有的合成方法,本課題組提出一條全新的合成路線,該路線以廉價(jià)的4-氨基-3甲基苯甲酸作為起始原料,經(jīng)硝化、?；王セ胶铣?-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯.該合成路線具有原料便宜易得,產(chǎn)率較高,操作簡(jiǎn)單,對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求低,反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn),因此有較好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值.該合成路線先進(jìn)行硝化反應(yīng),其產(chǎn)物只有鄰位硝基取代產(chǎn)物,再進(jìn)行同正丁酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)同樣沒有副產(chǎn)物生成,只會(huì)取代氨基上的氫,再最后用甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng),雖然此時(shí)分子鏈較長(zhǎng),相對(duì)分子質(zhì)量也大,但對(duì)于酯化反應(yīng)的羧基空間位阻卻很小,很容易就發(fā)生了酯化反應(yīng).目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線如圖1所示.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

儀器:ZRD-1全自動(dòng)熔點(diǎn)儀、Brucker ARX-300型核磁共振測(cè)定儀(內(nèi)標(biāo)為TMS,DMSO作為溶劑)、Agilent 1100LC/MSD.

試劑:所用試劑均為AR或CP.

圖1目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線
Fig.1 Synthesis routes to target product

1.2實(shí)驗(yàn)步驟

(1) 4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸的合成.在250 mL錐形瓶中加入40 mL濃硝酸(10 mol·L-1),在低溫和攪拌條件下慢慢加入50 mL濃硫酸(16 mol·L-1)制成混合酸冷卻備用.稱取4-氨基-3甲基苯甲酸固體15.1 g(0.10 mol)置于干凈的500 mL圓底燒瓶中,再加入100 mL二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑,在攪拌條件下分批滴加混酸,每次滴加混酸時(shí),要使反應(yīng)的溫度控制在40～50 ℃,若超過50 ℃,可用冷水浴冷卻,加料完畢后,將燒瓶放在水浴中加熱至燒瓶中的反應(yīng)液的溫度在60 ℃并保持60 min.在此期間應(yīng)間歇地?fù)u蕩燒瓶.反應(yīng)結(jié)束后,將燒瓶移出水浴,待反應(yīng)液冷卻后,靜置,過濾,濾渣用母液洗滌.產(chǎn)率84%,熔點(diǎn)201～203 ℃,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.6%.1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:12.74(s,1H,-OH),8.49(s,1H,Ph-H),8.23(s,1H,Ph-H),7.62(s,2H,-NH2),2.12(s,3H,-CH3);13C NMR(75MHz,DMSO)δ:169.3,146.4,137.4,136.9,133.0,129.8,121.0,16.3;HR-ESI-MS m/z:calcd for C8H8N2O4{[M+H]+}196.048 4,found 196.162 0.

(2) 3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸的合成.稱取上步合成的4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸19.6 g(0.10 mol)和研細(xì)均勻的AlCl315.8 g(0.12 mol)置于干凈的500 mL圓底燒瓶中,再加入100 mL甲苯作為反應(yīng)溶劑,攪拌反應(yīng)至均勻.再在恒壓條件下,滴加8.2 mL正丁酸酐,滴加完畢后升溫回流4 h.待回流反應(yīng)完成后,趁熱過濾,收集濾液.濾液冷卻,靜置,濾液,濾渣用蒸餾水洗滌,干燥,甲苯重結(jié)晶得到純凈3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸.產(chǎn)率94%,熔點(diǎn)173～174 ℃,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.6%.1H NMR(300MHz,DMSO)δ:12.74(s,1H,-OH),10.02(s,1H,-NH-),8.74(s,1H,Ph-H),8.48(s,1H,Ph-H),2.42(s,2H,-CH2-),2.12(s,3H,-CH3),1.79(s,2H,-CH2-),0.98(s,3H,-CH3);13C NMR(75MHz,DMSO)δ:179.8,169.3,142.2,136.8,135.1,132.6,132.4,126.6,39.9,19.0,16.3,13.1;HR-ESI-MSm/z:calcd for C12H14N2O5{[M+H]+}266.090 3,found 266.253 0.

(3) 3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成.稱取上步合成的3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸26.6 g(0.10 mol)置于干凈的500 mL圓底燒瓶中,再加入150 mL無水甲醇(甲醇既是反應(yīng)物又是反應(yīng)溶劑),攪拌反應(yīng)液至均勻.再在恒壓條件下緩慢滴入10 mL濃硫酸,滴加完畢后升溫回流6 h.待回流反應(yīng)完成后,常壓蒸餾回收過量的甲醇.甲醇除去后剩下粘稠物質(zhì),再用水洗過濾,干燥,得粗產(chǎn)品,甲醇重結(jié)晶得純凈的3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯.產(chǎn)率92%,熔點(diǎn)151～152 ℃,質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.7%.1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:10.02(s,1H,-NH-),8.58(s,1H,Ph-H),8.32(s,1H,Ph-H),3.89(s,3H,-CH3),2.42(s,2H,-CH2-),2.12(s,3H,-CH3),1.79(s,2H,-CH2-),0.98(s,3H,-CH3);13C NMR(75MHz,DMSO)δ:179.8,165.9,142.2,136.4,135.1,132.0,131.7,126.5,51.5,39.9,19.0,16.3,13.1;HR-ESI-MSm/z:calcd for :C13H16N2O5{[M+H]+} 280.1 059,found 280.280 0.

2 結(jié)果與討論

2.1硝化反應(yīng)條件優(yōu)化

在硝化反應(yīng)過程中,實(shí)驗(yàn)首先對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選.實(shí)驗(yàn)過程中采用了乙酸、乙酸酐、二氯乙烷和四氯化碳等作為反應(yīng)溶劑,在同等條件下進(jìn)行硝化反應(yīng)(溶劑篩選過程中實(shí)驗(yàn)所使用的混酸量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間都一樣),由表1可以看出二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑時(shí),其產(chǎn)率明顯高于其他反應(yīng)溶劑,其產(chǎn)率可達(dá)84%.另外從表1中還可以看出使用溶劑的產(chǎn)率明顯要比無反應(yīng)溶劑產(chǎn)率高,在無溶劑環(huán)境中進(jìn)行硝化反應(yīng)時(shí)其產(chǎn)率僅為33%.通過對(duì)不同反應(yīng)溶劑的篩選最終確定二氯乙烷作為硝化反應(yīng)的理想溶劑.反應(yīng)溶劑篩選出來后,實(shí)驗(yàn)過程中著重對(duì)反應(yīng)條件混酸的用量(硝酸物質(zhì)的量計(jì)算)、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間三個(gè)因素的三個(gè)水平量對(duì)硝化反應(yīng)的影響進(jìn)行了系統(tǒng)的考察(采用正交實(shí)驗(yàn)).由表2可以看出混酸用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)硝化反應(yīng)都有不同程度的影響.這些反應(yīng)的條件對(duì)反應(yīng)完成程度以及有無副反應(yīng)產(chǎn)生都有很大的關(guān)系,特別像反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度,如果控制不好很容易產(chǎn)生副反應(yīng),從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率下降.從表2中可以看出,其產(chǎn)率有高達(dá)84%,也有僅僅51%,其產(chǎn)率差異極大.

表1 溶劑對(duì)硝化反應(yīng)的影響Table 1 Effects of solvent on nitration

表2 硝化反應(yīng)條件優(yōu)化Table 2 Optimization of nitration conditions

2.2?；磻?yīng)條件優(yōu)化

酰化反應(yīng)中,以4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸和正丁酸酐作為反應(yīng)物,甲苯作為反應(yīng)溶劑來合成中間產(chǎn)物.實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)?；磻?yīng)的條件催化劑AlCl3用量、正丁酸酐滴加速率和反應(yīng)時(shí)間等因素進(jìn)行了系統(tǒng)的考察(采用正交實(shí)驗(yàn)),其結(jié)果見表3.由表3可以看出最佳?；磻?yīng)條件為AlCl3用量為0.12 mol、正丁酸酐滴加速率為6滴·min-1和反應(yīng)時(shí)間為4 h.在最佳反應(yīng)條件下,其?；磻?yīng)產(chǎn)率高達(dá)94%.另外還可以從表中可以看出,催化劑用量過多或者不足、滴加速率過快和反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)等,都會(huì)降低其收率,如表中最低產(chǎn)率僅為54%.這些條件的改變導(dǎo)致其產(chǎn)率降低主要在于有副反應(yīng)發(fā)生或者反應(yīng)不夠充分等.

表3 ?；磻?yīng)條件優(yōu)化Table 3 Optimization ofacylation reaction conditions

2.3酯化反應(yīng)條件優(yōu)化

在酯化反應(yīng)過程中,以3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸和甲醇作為反應(yīng)物,來合成目標(biāo)產(chǎn)物.實(shí)驗(yàn)過程中用過量的反應(yīng)物甲醇作為反應(yīng)溶劑,物料配比沒有考察意義,另外該步反應(yīng)采用回流方式.由于酯化反應(yīng)為比較簡(jiǎn)單的合成步驟,因此在實(shí)驗(yàn)過程中只對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了考察.從圖1中可以看出隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng),其產(chǎn)率不斷升高,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間到達(dá)6 h后產(chǎn)率最高,之后繼續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間,產(chǎn)率反而下降.導(dǎo)致這樣的原因主要是反應(yīng)時(shí)間的不足使反應(yīng)不夠充分,反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)易產(chǎn)生副反應(yīng),從而導(dǎo)致產(chǎn)率低的原因.因此在酯化反應(yīng)條件優(yōu)化過程中得到的最佳反應(yīng)時(shí)間為6 h.

圖2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化反應(yīng)影響Fig.2 Reaction time of the esterification reaction

3 結(jié) 論

報(bào)道一種以廉價(jià)的4-氨基-3-甲基苯甲酸作為起始原料,經(jīng)硝化、?；王セ确磻?yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物 3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成路線.實(shí)驗(yàn)過程中并對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,在最佳反應(yīng)條件下總產(chǎn)率可達(dá)72.6%,中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS等方法進(jìn)行了表征.該合成路線具有簡(jiǎn)單易行,總產(chǎn)率較高,原料易得等優(yōu)點(diǎn),具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值.

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SynthesisandCharacterizationonPharmaceuticalIntermediates3-Methyl-4-n-Butyrylamino-5-NitrobenzoicAcidMethylEster

ZhouShiyang1,YangShanbin2

(1.College of Chemistry,Chongqing Normal University,Chongqing 401331,China;2.Pharmaceutical Engineering Institute of Engineering Research Center of Biotechnology of Active Materials(Minsitry of Education),Chongqing Normal University,Chongqing 401331,China)

Taking 4-Amino-3-methylbenzoic acid as starting material,after mix acid nitration reaction,n-butyric anhydride acylation reaction and methanol esterification reaction,the target product,3-methyl-4-n-butyrylamino-5-nitrobenzoic acid methyl ester,was synthesized.The chemical structures of the intermediates and the target products were characterized by1H NMR,13C NMR,MS and other methods.During the experiment,the reaction conditions were optimized,and the total yield was 72.6% under the optimum reaction conditions.

3-methyl-4-n-butyrylamino-5-nitrobenzoic acid methyl ester;characterization;optimization;productivity

2016-12-17

重慶市社會(huì)民生科技創(chuàng)新專項(xiàng)(cstc2015shmszx80060);活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心開放基金資助項(xiàng)目(20150408);重慶師范大學(xué)博士啟動(dòng)項(xiàng)目(12XLB006).

周石洋(1986-),男,湖南懷化人,重慶師范大學(xué)技師.

2095-5456(2017)05-0358-04

R 972.4

A

【責(zé)任編輯:胡天慧】