肝功能異常對心力衰竭患者臨床預(yù)后的判斷價值

鄭剛

心力衰竭(heart failure，HF)是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損進而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征。HF在世界人口患病、死亡及醫(yī)療支出中占據(jù)重要比重[1]。肝臟是人體酶最豐富的臟器，酶蛋白含量約占肝臟總蛋白含量的2/3，不少酶是由肝臟合成并由肝膽系統(tǒng)排泄。轉(zhuǎn)氨酶的作用為催化氨基酸的α-氨基酸和α-酮酸的氨基互換。任何一種氨基酸在進行轉(zhuǎn)氨基作用時，都由專一的轉(zhuǎn)氨酶催化[2]。HF患者，由于心排血量減少及體循環(huán)瘀血使肝細胞缺氧缺血，從而導(dǎo)致肝細胞膜通透性增加，線粒體呼吸功能降低使ATP生成減少，鈉/鉀泵不能充分運轉(zhuǎn)，造成肝細胞水腫、肝細胞能量代謝障礙，溶酶體腫脹破裂及溶酶體酶釋放，而導(dǎo)致肝細胞溶解、壞死等[3]。以上這些病理生理改變均可通過臨床肝功能檢查(liver function tests，LFTs)所發(fā)現(xiàn)，HF患者LFTs異常的發(fā)生率和LFTs異常對臨床預(yù)后判斷價值越來越引起人們重視。

1 LFTs異常發(fā)生率和臨床意義

1.1 LFTs異常的一般情況

一項系統(tǒng)回顧一般人群LFTs異常發(fā)生與臨床預(yù)后研究，入選了37項在2000—2014年發(fā)表的報告了LFTs異常發(fā)生率的文獻。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在普通人群中LFTs異常的發(fā)生率在10.0%～21.7%。在LFTs異常的隊列中，有嚴重肝臟疾病者相對較低(<5%)。大部分LFTs異常的原因不明。在無法解釋的LFTs異?；颊咧校ｋU因素包括肥胖、胰島素抵抗。LFTs異常最常見的病因是非酒精性脂肪肝、其次是飲酒和病毒感染。研究者認為，LFTs異常與多種臨床預(yù)后相關(guān)，但不一定與嚴重肝病相關(guān)[4]。

另一項對住院的HF患者進行分析發(fā)現(xiàn)，按照紐約心功能分級(NYHA)進行分組的NYHA Ⅲ級組與NYHA Ⅳ級組在總蛋白(ALB)和左室收縮末容積差異有統(tǒng)計學意義。按照左室射血分數(shù)(LVEF)進行分組的重度HF組和輕度HF組在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、N末端B型利鈉肽前體(NT-pro-BNP)、ALB、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑差異有統(tǒng)計學意義；且兩組合并瘀血肝的例數(shù)之間差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示，HF患者中普遍存在肝功能損害，因此在制定治療方案時應(yīng)予以充分地評價和重視[5]。

1.2 急性心力衰竭(AHF)

Biegus等[6]調(diào)查了AHF人群LFTs異常發(fā)生率和對預(yù)后判斷的臨床價值，在入選的189例AHF患者中LFTs檢查發(fā)現(xiàn)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)異常占46%、ALT異常占31%、總膽紅素(TBIL)異常占33%。僅有29%的AHF患者LFTs在正常范圍內(nèi)。在多變量Cox模型中，ALB降低和AST及ALT水平升高>3倍與AHF患者的180 d死亡相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，血清TBIL、B型利鈉肽(BNP)、LVEF和心率可以預(yù)測HF患者再住院的風險。多變量分析顯示，HF患者在住院期間血清TBIL>1.3 mg/dl可以獨立預(yù)測HF加重再住院；血清TBIL>1.3 mg/dl或LVEF<35%的患者比無此兩項患者發(fā)生再住院危險多87%[7]。

SURVIVE研究對1 327例AHF患者進行LFTs檢驗，肝功能檢驗定義為行基線測定及應(yīng)用正性肌力藥物后1、3、5及31 d時行轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶(AP)的測定。該研究中46%的AHF患者出現(xiàn)肝功能異常?；€水平異常的AST或ALT與循環(huán)系統(tǒng)及外周組織的低灌注體征一致：有更低的舒張壓，較快的心率，更常見的外周組織濕冷，較低的LVEF；較高的BNP水平。而異常的AP與循環(huán)系統(tǒng)充血密切相關(guān)：更常見的外周組織水腫，腹腔積液，三尖瓣反流及高的BNP水平。與基線轉(zhuǎn)氨酶正常患者相比，基線轉(zhuǎn)氨酶異常患者31 d死亡升高1倍(17.6% 比 8.4%，P<0.001)，180 d死亡率也明顯升高(31.6% 比 22.4%，P<0.001)。AP升高患者31 d死亡率無明顯改變，而180 d死亡率則明顯高于AP正常者(23.5%比 34.9%，P=0.001)。通過多變量分析排除其他變量的影響后，與AHF患者180 d死亡率相關(guān)的臨界值A(chǔ)LT為55 IU/L，AST為66 IU/L，AP為149 IU/L。該研究提示，測定LFTs對判定AHF的機制有重要意義：AP升高提示回心血量過多，而轉(zhuǎn)氨酶升高表明心輸出量不足；同時能幫助臨床醫(yī)生在HF早期制定正確的處理方案。一旦肝功能指標升高，表明該患者長期預(yù)后不佳，需要長期的積極治療[8]。

Pre-RELAX-AHF研究對234例AHF患者基線和住院期間的LFTs指標進行分析，終點是第5天 HF加重，60 d死亡或再住院率和180 d死亡?；颊咂骄?70±10)歲，男性56%，73%的患者NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級。LFTs異常表現(xiàn)為ALT(12%)、AST(21%)、AP(12%)和TBIL(19%)升高，而血清ALB(25%)和總蛋白(9%)降低。住院期間指標變化很小?；€ALT和AST水平與180 d死亡率和第5天HF加重相關(guān)。 ALT與180 d死亡相關(guān)，但與HF惡化無關(guān)。TBIL僅與HF惡化相關(guān)[9]。Vyskocilova等[10]對8 818例AHF患者進行分析發(fā)現(xiàn)，76%的AHF患者存在LFTs異常(TBIL為34%、GGT為44%、AP為20%和ALT為35%)。與輕度AHF和肺水腫相比，心原性休克更容易發(fā)生LFTs異常。LFTs異常與AHF嚴重程度相關(guān)。

Vakilian等[11]對100例AHF患者研究顯示，住院的AHF患者52%發(fā)生LFTs異常，其中87%為轉(zhuǎn)氨酶升高。在出院前88%的患者LFTs好轉(zhuǎn)。LFTs異常與LVEF呈反比，但與超聲心動圖心室舒張功能參數(shù)無關(guān)。LFTs異常與AHF患者3個月再住院危險相關(guān)，AST升高水平與AHF患者使用正性肌力藥物相關(guān)。PROTECT研究對住院和出院后AHF患者LFTs變化進行連續(xù)觀察，結(jié)果顯示，住院時LFTs異常發(fā)生率AST為20%、ALT為12%和ALB為40%；在第14天時：AST為15%、ALT為9%和ALB為26%。在住院期間AHF患者LFTs異常與住院死亡率相關(guān)；住院和出院后的LFTs異常與180 d死亡相關(guān)。分析LFTs變化軌跡發(fā)現(xiàn)，第3天患者AST升高和第4天白蛋白降低可以獨立預(yù)測180 d死亡危險[12]。

在ASCEND-HF研究中4 228例AHF患者有LFTs資料可供分析，發(fā)生LFTs異常情況：TBIL為42%、AST為30%和ALT為22%。LFTs異常多發(fā)生在年輕、體質(zhì)指數(shù)低、LVEF低的患者。在多變量模型中，TBIL升高與30 d死亡和HF再住院相關(guān)(HR：1.17)，而與180 d死亡無關(guān)。與膽紅素正常者相比，TBIL升高與30 d死亡、HF再住院和180 d死亡相關(guān)。但AST和ALT升高與AHF患者的預(yù)后無關(guān)。該研究提示住院的AHF患者40%以上發(fā)生LFTs異常，在校正可能的影響因素后，發(fā)現(xiàn)僅膽紅素升高可以獨立預(yù)測不良預(yù)后[13]。

1.3 慢性心力衰竭(CHF)

CHARM研究對2 679例有癥狀的CHF患者的LFTs進行分析，結(jié)果顯示，CHF人群中ALT升高為3.1%、ALB降低為18.3%、TBIL升高為13.0%。在多變量分析中。TBIL升高可預(yù)測心血管死亡、HF再住院和全因死亡。在校正其他因素后，TBIL升高可獨立預(yù)測不良預(yù)后。該研究提示，在CHF患者，膽紅素水平的升高可預(yù)測死亡危險[14]。Poelzl等[15]對1 032例非臥床CHF患者進行36個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積性肝酶升高發(fā)生率為19.2%，轉(zhuǎn)氨酶升高為8.3%。膽汁淤積性肝酶升高與HF嚴重程度相關(guān)，而轉(zhuǎn)氨酶升高與HF嚴重程度無關(guān)。TBIL、GGT和AP與不良預(yù)后相關(guān)。在雙變量模型中，在校正了各種臨床和實驗室參數(shù)后，GGT和ALB可以獨立預(yù)測不良事件的發(fā)生。

另一項為區(qū)分AHF和CHF患者LFTs指標差別的研究，選取了NYHA分級Ⅳ級HF患者137例，按是否發(fā)生AHF分為AHF組和CHF組。住院期間檢測各項基本資料和LFTs，觀察住院心原性死亡發(fā)生率。結(jié)果顯示，AHF組的ALT、AST高于CHF組，GGT、ALB、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)低于CHF組(P<0.05)，ALB、TP兩組無顯著差異。該研究提示，AHF患者以ALT、AST升高為主，CHF以GGT、TBIL、DBIL、IBIL升高，ALB降低為主[16]。

1.4 射血分數(shù)減低心力衰竭(EFRHF)

EVEREST研究入選了LVEF≤40%并且沒有原發(fā)性肝病的EFRHF患者，在基線、出院第7天和出院后測定LFTs。復(fù)合終點包括全因死亡和心血管死亡或首次因HF住院。結(jié)果顯示，EFRHF患者基線LFTs異常較常見，ALB為17%、AST為21%、ALT為21%、AP為23%、GGT為62%和TBIL 為26%。從基線到出院后第7天僅TBIL顯著性降低；除了AP外，所有LFTs指標均獲得改善?；€時ALB降低和TBIL升高與全因死亡升高相關(guān)；住院期間ALB降低和TBIL升高與全因死亡、心血管死亡和因HF住院危險增加相關(guān)。該研究提示，EFRHF患者LFTs異常多見并出院后仍持續(xù)?；€和住院期間白蛋白和總膽紅素改變可以提供有關(guān)預(yù)后的信息[17]。

2 肝功能異常與血流動力學關(guān)系

為了探討HF患者LFTs異常與血流動力學的關(guān)系，van Deursen等[18]對323例HF患者進行了基線LFTs測定和右心導(dǎo)管檢查并且隨訪到死亡。結(jié)果顯示，在多變量分析中，所有LFTs測定指標均與右心導(dǎo)管測定中心靜脈壓(CVP)相關(guān)；CVP升高可以預(yù)測GGT(r=0.336，P<0.001)和TBIL(r=0.370，P<0.001)升高。 只有AST(r=-0.177，P<0.01)、ALT(r=-0.130，P<0.05)和TBIL(r=-0.158，P<0.01)水平的升高與心臟指數(shù)降低和CVP升高相關(guān)。該研究提示，有創(chuàng)的右心導(dǎo)管測定證實，HF患者發(fā)生LFTs異常反映了不良的血流動力學狀況。

Megalla等[19]對188例右心衰竭患者進行一項橫斷面分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右心室舒張壓高和右心室功能不全與LFTs異常發(fā)生顯著相關(guān)。提示，HF患者發(fā)生LFTs異常通常是由于肝臟瘀血所致。Biegus等[6]對21例AHF患者進行有創(chuàng)右心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)，僅血TBIL水平與右心房壓升高獨立相關(guān)。

ESCAPE研究對AHF患者從基線起，在7個時間點測定LFTs和進行血流動力學監(jiān)測。結(jié)果顯示，AHF患者基線LFTs異常發(fā)生率較高(ALB 23.8%，AST 23.5%，ALT 23.8%和TBIL 36.1%)。隨訪6個月時，LFTs異常發(fā)生百分比明顯降低。與正常LFTs相比，LFTs異常者TBIL水平升高與心臟指數(shù)降低(1.80 比 2.1，P<0.001)和CVP升高(14.2 比 12.0，P=0.03)顯著相關(guān)。該研究提示，在AHF人群中，LFTs異常常見，是血流動力學受損的一種標志[20]。

3 對可逆性腎功能衰竭的識別

在臨床中準確識別由HF誘導(dǎo)的急性腎功能衰竭和由固有的腎臟疾病所致的腎功能衰竭非常困難。對兩種不同原因所致的腎功能衰竭鑒別有重要的臨床意義，因為HF誘導(dǎo)的腎功能不全是與多種因素有關(guān)的病理生理過程，當HF被糾正后，腎功能將可逆地恢復(fù)。HF誘導(dǎo)的腎功能不全與HF誘導(dǎo)的LFTs異常有許多相似之處，肝臟和腎臟有一個共同的循環(huán)環(huán)境，只要HF誘導(dǎo)LFTs異常就有可能發(fā)生HF誘導(dǎo)腎功能異常。

Brisco等[21]對823例住院HF患者進行一項回顧性分析，腎功能改善定義為估測腎小球濾過率(eGFR)改善20%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBIL水平(OR：2.2，P<0.001)、AST(OR：1.8，P=0.004)和ALT(OR：2.1，P=0.001)顯著與可逆腎功能不全相關(guān)。在基線有腎功能不全(eGFR≤45 ml·min-1·1.73 m-2)患者中，LFTs異常和可逆腎功能不全強相關(guān)(BIL：OR： 5.1，P<0.001、AST：OR：2.9，P=0.005和ALT：OR：4.8，P<0.001)。該研究提示，輕度LFTs異常與HF患者可逆腎功能不全相關(guān)。在缺少直接識別HF誘導(dǎo)腎功能不全時，HF誘導(dǎo)LFTs異?？梢宰鳛殍b別HF誘導(dǎo)腎功能不全的一種簡單方法。

BEST試驗探討了是否可以采用HF患者出現(xiàn)的輕度LFTs異常來識別門診穩(wěn)定HF患者可逆性腎功能衰竭。腎功能改善的定義為從基線到隨訪3個月時eGFR增加20%。研究結(jié)果顯示，TBIL、AST和ALT升高與充血和灌注不良特征相關(guān)。在12%的患者中發(fā)生腎功能改善，這種腎功能的改善多發(fā)生在BIL(OR：1.5，P=0.003)，ALT(OR：1.4，P=0.010)和AST(OR：1.4，P=0.01)升高的患者中。在包括3個LFTs參數(shù)和基線充血/灌注不良的特征模型中，BIL(OR：1.6，P=0.001)和ALT(OR：1.7，P<0.001)可以獨立預(yù)測腎功能改善相關(guān)[22]。

4 肝功能異常發(fā)生機制和組織分型

HF患者發(fā)生LFTs異常的機制主要有以下幾個方面：(1)靜脈壓升高，導(dǎo)致肝靜脈血回流受阻，造成肝瘀血。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標包括：AP、GGT和IBIL的顯著升高。(2)心排血量減少，造成缺血性肝損害。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標包括：AST、ALT和DBIL的顯著升高。(3)肝臟長期瘀血及缺血，造成肝臟結(jié)構(gòu)及功能的變化。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標包括：除上述改變外，可出現(xiàn)ALB降低[23]。

Moreira-Silva等[24]為了探討AHF患者發(fā)生肝細胞溶解(liver cytolysis)的特征和對臨床預(yù)后的指導(dǎo)價值，進行了一項前瞻性隊列分析。結(jié)果顯示，心房顫動(OR： 3.235)、住院時心率快(OR： 1.028)，皮膚濕冷(OR：7.12)和LVEF<30%(OR：2.316)可以獨立預(yù)測肝細胞溶解發(fā)生。在肝細胞溶解組經(jīng)常發(fā)生死亡(27.6%比 15.1%，P=0.014)。在生存分析中，在校正年齡、男性和心臟瓣膜病、精神狀態(tài)和心輸出量后，肝細胞溶解可以獨立預(yù)測90 d死亡。該研究提示，肝細胞溶解是全身低灌注的一種表現(xiàn)；HF患者存在心房顫動、心動過速和LVEF<30%易發(fā)生肝細胞溶解；肝細胞溶解與HF患者預(yù)后不良相關(guān)。

另一項研究探討了晚期HF患者肝臟病理和組織學改變，該研究入選了61例接受了左室輔助裝置或接受了心臟移植的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，79.7%的患者發(fā)生了肝纖維化，其中47%有嚴重的肝纖維化。與無肝纖維化患者相比，發(fā)生肝纖維化的患者更容易發(fā)生腎功能衰竭，中度到重度的三尖瓣反流和瘀血及缺血LFTs異常。該研究提示，晚期HF患者常發(fā)生肝纖維化；發(fā)生肝細胞纖維化的患者預(yù)后不良[25]。CHF引起肝臟的病理和組織學改變均通過肝活檢來確定，包括：肝竇的擴張、肝細胞周纖維化、肝細胞間質(zhì)纖維化、最后發(fā)展為心原性肝硬化?？筛鶕?jù)肝活檢結(jié)果，對CHF患者進行危險分層。與HF患者肝臟充血相關(guān)的肝臟組織學改變評分標準包括：0期：肝臟無纖維化；1期：肝細胞纖維化前期；2期：肝細胞間質(zhì)纖維化和3期：再生結(jié)節(jié)。Louie等[26]對19例CHF患者進行肝活檢發(fā)現(xiàn)，13例為2期的肝細胞間質(zhì)纖維化，6例為3期的再生結(jié)節(jié)。16例CHF患者接受心臟移植后存活1年。僅有3例在接受心臟移植后又發(fā)生慢性肝病的癥狀和體征，這些患者在心臟移植前的活檢檢查至少為2期肝細胞間質(zhì)纖維化。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，肝細胞間質(zhì)纖維化與心臟移植后存活率和肝病無關(guān)。

5 小結(jié)

HF是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴重階段。近年HF的發(fā)病率持續(xù)增長，已成為21世紀最重要的心血管綜合征。由于肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血液供應(yīng)系統(tǒng)，所以肝臟受血流動力學紊亂的影響小于其他重要器官，LFTs檢查可以間接反映出HF引起肝臟病變的病理生理機制，也可以判定HF患者嚴重程度，最重要的是可以預(yù)測HF患者的預(yù)后。充血性肝損傷是由于肝靜脈壓升高所致，多見于CHF。組織學改變主要為肝竇擴大、肝細胞被從肝竇溢出的紅細胞取代。肝細胞出現(xiàn)壞死核凋亡，在晚期可以進展為肝硬化。充血性肝病LFTs主要表現(xiàn)為血清膽汁淤積標志物升高，包括AP、GGT和IBIL顯著的升高。急性心原性肝損傷多見于AHF，組織學特征是肝細胞溶解。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標包括：AST、ALT和DBIL顯著升高[27]。充血性肝病和急性心原性肝損傷所引起LFTs異常均可以獨立判斷HF的嚴重程度；均可預(yù)測HF患者心血管事件、全因死亡率、心血管死亡和因HF再住院的危險。

利益沖突：無