阿帕替尼聯(lián)合順鉑治療卵巢癌患者惡性腹腔積液的療效觀察

黎曉鵑，張化芝，趙世義

（濟南市第三人民醫(yī)院腫瘤科，山東 濟南 250117）

阿帕替尼聯(lián)合順鉑治療卵巢癌患者惡性腹腔積液的療效觀察

黎曉鵑，張化芝，趙世義

（濟南市第三人民醫(yī)院腫瘤科，山東 濟南 250117）

目的 探討阿帕替尼聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌惡性腹腔積液的有效性。方法 選取2013年1月～2016年12月山東省濟南市第三人民醫(yī)院腫瘤科及濟南市中心醫(yī)院化療科收治的卵巢癌合并惡性腹水患者48例，隨機分成治療組（阿帕替尼500 mg po聯(lián)合順鉑60 mg）24例，對照組（順鉑60 mg）24例。每14天用藥1次，用藥前及2周期結(jié)束后2周行彩超評價療效，并行腹水VEGF檢測。結(jié)果 治療組有效率明顯高于對照組（83.3%VS.54.2%，P=0.029），兩組不良反應無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療組腹水VEGF下降明顯（P＜0.01）。結(jié)論 阿帕替尼加順鉑腹腔灌注治療卵巢癌惡性腹水療效顯著，腹水VEGF可能成為其療效預測因素。

阿帕替尼；順鉑；卵巢癌；腹腔積液

在生理狀況，人體膜腔內(nèi)均會有微量滑液存在，通常情況下這些滑液的產(chǎn)生及吸收能夠保持在平衡狀態(tài)，一旦有病理反應出現(xiàn)均會導致其產(chǎn)生有所增加，或者導致其吸收有所減少，在這種情況下就會有腹水產(chǎn)生，而惡性腹水和惡性腫瘤之間具有十分密切額聯(lián)系。相關(guān)臨床研究顯示，對于惡性腹腔積液而言，其發(fā)病機制主要包括三個方面內(nèi)容：其一，腫瘤細胞阻塞膈下淋巴管，從而導致淋巴液流體靜壓有所增加，進而造成水及蛋白質(zhì)吸收有所減少，均在腹腔內(nèi)潴留；其二，腹膜及腸壁受到腫瘤侵襲，導致血管內(nèi)皮受到損害，使血管增加通透性，最終導致在血液中滲出大分子物質(zhì)；其三，對于低蛋白血癥患者而言，其血漿膠體滲透壓會有所下降，從而導致腹腔積液會有所加重，而腹腔積液的大量存在會導致循環(huán)血量有所減少，對腎素、血管緊張素及醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生刺激，造成水鈉潴留。然而，這些因素并非惡性積液發(fā)生的所有因素，現(xiàn)代臨床研究顯示，對于一些血管通透性誘導因子而言，其在形成惡性腹水中也有著十分重要的租用。它們通過誘導內(nèi)皮開窗、破壞內(nèi)皮細胞連接等途徑使血管滲透性有所增加，并且還會使毛細血管網(wǎng)增加滲透面積，在兩者共同作用下會導致血管滲透性有所增加，從而導致形成腹水，因而將該環(huán)節(jié)阻斷，或許能夠?qū)盒愿骨环e液進行較好治療。

近幾年來，在肺癌治療中靶向療法越來越被重視，目前應用比較廣泛的就是甲磺酸阿帕替尼片，該藥物在卵巢癌中的臨床效果雖然未見報道，但甲磺酸阿帕替尼片已成為晚期胃癌的三線標準化療。對于甲磺酸阿帕替尼片而言，其主要作用機制就是對通過對酪氨酸激酶進行抑制而發(fā)揮作用，在甲磺酸阿帕替尼片結(jié)合酪氨酸激酶的ATP請款下，其能夠引起酪氨酸激酶激活失敗，從而可對新血管產(chǎn)生抑制作用，并且可使血管通透性有所降低。就當前情況而言，在惡性腹水治療方面，阿帕替尼應用仍舊較少。本文研究主要對阿帕替尼聯(lián)合順鉑腹腔灌注與順鉑單藥在治療卵巢癌腹水方面效果進行比較，從而對惡性腹水治療中抗血管生成藥物的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2016年12月山東省濟南市第三人民醫(yī)院腫瘤科及濟南市中心醫(yī)院化療科收治的卵巢癌合并惡性腹水患者48例，年齡40～75歲，平均（52.3±5.2）歲。所有患者均符合卵巢癌組織學診斷及病理學診斷標準，腹水均行脫落細胞學檢測，可發(fā)現(xiàn)細胞，預測這些患者生存期在3個月之上，對其行CT檢查或者超聲檢查，結(jié)果顯示腹水量在中等之上。以隨機方法將這些患者分為治療組及對照組，每組患者24例，比較一般資料不存在統(tǒng)計學差異。

1.2 研究方法

在臨床治療過程中所有患者均對其行腹水引流，引流方法為經(jīng)腹腔穿刺引流術(shù)，在對患者進行彩超復查結(jié)果顯示腹水基本消失之后對患者行腔內(nèi)灌注治療。治療中患者選擇阿帕替尼聯(lián)合順鉑治療，阿帕替尼500 mg，口服，順鉑60 mg，行腹腔灌注，對照組中患者單純以順鉑行腹腔內(nèi)注射，劑量為60 mg。所有患者均每兩周治療1次，在治療前及治療結(jié)束之后2周，對患者行CT檢查，并且行腹水VEGF測定，對其臨床效果進行評價，對治療不良反應進行記錄。

1.3 療效評估

1.3.1 近期療效

在治療后患者所有積液均消失，相關(guān)臨床癥狀消失，行影像學復查顯示不存在積液，也維持之間超過1個月，則為完全緩解；積液減少程度在50%之內(nèi)，臨床癥狀改善在4周之上，則為部分緩解；腹腔積液減少＜50%或＞不超過25%或無改變，則為穩(wěn)定；積液量增加明顯，在4周之內(nèi)需再次放液治療，則為進展。

1.3.2 不良反應

依據(jù)NCI CTC 3.0標準對藥物所產(chǎn)生不良反應進行評價，將其分為Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法

選擇SPSS 17.0統(tǒng)計結(jié)果數(shù)據(jù)，以x2檢驗相關(guān)計數(shù)資料，選擇均數(shù)±標準差（±s）對計量資料進行表示，選擇t檢驗組間均數(shù)，將P＜0.05作為存在統(tǒng)計學差異。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

治療組患者臨床效果與對照組相比明顯較高，其差異存在統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 不良反應

兩組患者所出現(xiàn)不良反應均表現(xiàn)在輕度消化道反應方面，治療組15例，對照組16例，有少數(shù)患者存在骨髓抑制，其中治療組4例，對照組3例，血壓輕度升高（治療組2例照組0例）、無黏膜出血、蛋白尿等阿帕替尼相關(guān)不良反應。兩組患者差異不明顯。

表1 兩組近期療效比較 [n（%）]

2.3 腹水VEGF檢測

在經(jīng)過治療之后，所有患者腹腔積液VEGF水平均有所降低，而治療組降低程度與對照組相比較明顯?？蓪⒅委熃M分為有效組與無效組，在治療前有效組水平與無效組相比較高，治療后有效組水平降低明顯，而無效組并無明顯改變，見表2。

表2 兩組患者治療前后腹水VEGF比較(±s，pg／m1)

表2 兩組患者治療前后腹水VEGF比較(±s，pg／m1)

組別 例數(shù) 治療前 PR t P治療組 20 381.61±34.15 69.87±29.21 27.47 P＜0.001對照組 4 308.21±24.12 286.01±53.92 0.96 0.402

3 討 論

在我國，卵巢癌發(fā)病率居高不下，延長患者生存期、提高患者生存質(zhì)量是我國醫(yī)學界的一大挑戰(zhàn)。卵巢癌患者在中晚期絕大多數(shù)出現(xiàn)大量腹腔積液，不易消除，嚴重影響患者生存質(zhì)量。在惡性漿膜積液匯中，VEGF表達比較高，在形成積液過程中VEGF具有十分重要的作用，在激活VEGFR-2基礎(chǔ)上可使血管通透性增強，對漿膜腹腔積液生成具有促進作用。在卵巢惡性腹水治療方面，通過給予患者阿帕替尼口服，可對腹水形成進行有效抑制，并且可使血漿VEGFR-2水平有所降低。甲磺酸阿帕替尼片，為我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥，選擇性作用于VEGFR-2靶點。阿帕替尼可與卵巢癌患者高水平的VEGF進行結(jié)合，并且可對VEGF表達較高的漿膜組織產(chǎn)生作用，在此基礎(chǔ)上可得到較好臨床效果。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌腹水與既往單純順鉑相比顯著提高了有效率，本研究結(jié)果提示治療后阿帕替尼能明顯降低了腹水含量，且治療組中有效者VEGF水平顯著下降。

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本文編輯：王雨辰

R737.31

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ISSN.2095-8242.2017.31.6105.02