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    聚膦腈藥物控釋釋放載體的機(jī)理應(yīng)用及展望

    2017-11-06 08:36:03閆鑫慧駐馬店高級(jí)中學(xué)河南駐馬店463000
    化工管理 2017年31期
    關(guān)鍵詞:水解載體分子

    閆鑫慧(駐馬店高級(jí)中學(xué), 河南 駐馬店 463000)

    聚膦腈藥物控釋釋放載體的機(jī)理應(yīng)用及展望

    閆鑫慧(駐馬店高級(jí)中學(xué), 河南 駐馬店 463000)

    聚膦腈是由磷、氮原子以單雙鍵排列為主鏈,每個(gè)P上連接兩個(gè)氯原子為側(cè)基的一種無(wú)機(jī)聚合物,具有良好的生物相容性、可生物降解性以及側(cè)基功能化特性。聚磷腈作為藥物控制釋放載體材料,越來(lái)越多的受到藥物學(xué)和生物材料科學(xué)工作者的廣泛研究。本文介紹了聚磷腈作藥物控制釋放載體的載藥降解原理以及聚磷腈在藥物控釋方面的應(yīng)用研究及未來(lái)的展望。

    聚膦腈,生物可降解, 藥物控釋

    1 引言

    目前,臨床醫(yī)學(xué)上廣泛使用的小分子藥物存在選擇性低,副作用大,治療時(shí)間短等不可避免的缺陷。為了解決這一困難,研究人員利用高分子生物材料作為小分子藥物的載體或介質(zhì),制成一定的劑型,形成高分子藥物控制釋放體系,使載體上的低分子藥物以合適的速率和劑量進(jìn)行定時(shí)、定點(diǎn)釋放,從而克服小分子藥物的缺點(diǎn)[1]。

    聚膦腈是一類主鏈由交替的磷、氮原子連接,側(cè)鏈由生物相容性良好的有機(jī)側(cè)基組成的有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化聚合物,具有良好的生物相容性、可生物降解性及選擇性[2],是一種極具潛力的高分子藥物載體材料[3]。聚二氯磷腈(PDCP)是合成制備聚磷腈藥物載體材料的活性中間體,其結(jié)構(gòu)與性能的研究對(duì)聚磷腈類材料的研究具有很重要的意義。對(duì)PDCP進(jìn)行側(cè)基功能化取代,即可得到聚磷腈藥物載體材料,且該載體材料的降解速率決定了藥物的釋放速率。目前,對(duì)聚磷腈在藥物載體材料方面的應(yīng)用做了很多的研究。由于聚磷腈獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及其側(cè)基多樣性,聚磷腈在藥物控制釋放載體方面具有很大的應(yīng)用前景。

    2 聚膦腈藥物控制釋放載體

    2.1 聚膦腈的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

    聚膦腈是一類主鏈由交替的磷、氮原子連接,側(cè)鏈由有機(jī)側(cè)基組成的有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化高分子,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。調(diào)節(jié)側(cè)基R1和R2的結(jié)構(gòu)和比例可以得到理化性質(zhì)變化范圍很廣的聚合物材料[4]。此外,聚膦腈的降解產(chǎn)物為無(wú)毒的氨鹽、磷酸鹽等小分子,合適的取代基可以將聚膦腈優(yōu)化為性能優(yōu)良的藥物控制釋放載體材料。

    圖1 聚膦腈的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    2.2 低分子藥物與聚磷腈載體的連接

    藥物載體材料對(duì)低分子藥物的負(fù)載,首先需要低分子藥物與載體材料結(jié)合,其結(jié)合的方式有兩類:第一類是藥物中本身含有親核官能團(tuán),可以直接與聚膦腈的活性氯原子反應(yīng)形成藥物緩釋體系[5];另一類是藥物與聚膦腈通過(guò)一個(gè)短臂間接地相連。

    根據(jù)低分子藥物在體內(nèi)是否能從聚合物載體材料上脫落下來(lái),又分為暫時(shí)連接和永久連接[6]。藥物控制釋放體系的結(jié)構(gòu)較通常的低分子藥物復(fù)雜的多,幾乎所有的藥物都可以與高分子載體暫時(shí)結(jié)合,在結(jié)合狀態(tài)仍能保持其原來(lái)活性。

    2.3 聚膦腈載體的降解

    聚膦腈藥物載體材料的生物降解包括兩個(gè)過(guò)程[7]:首先,當(dāng)載有藥物的聚膦腈進(jìn)入體內(nèi)時(shí),人體內(nèi)會(huì)分泌水解酶和材料表面結(jié)合,通過(guò)水解切斷高分子鏈,生成銨鹽、磷酸鹽等小分子化合物;然后,降解產(chǎn)物被微生物攝入體內(nèi),經(jīng)過(guò)種種的代謝路線,最終都轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳[8]被人體吸收或排出體外。

    2.4 聚膦腈載體的降解速率

    聚磷腈的降解速度由鍵的穩(wěn)定性、側(cè)基的水解性、降解產(chǎn)物的溶解性、環(huán)境溫度和pH值等因素綜合決定[9]。聚膦腈的主鏈結(jié)構(gòu)相對(duì)較穩(wěn)定,在降解過(guò)程中聚膦腈的側(cè)鏈?zhǔn)紫人鈹嗔?,其次是膦腈骨架的裂解。因此,?duì)聚膦腈?zhèn)孺湹倪x擇是調(diào)控聚膦腈降解速率的主要手段,同時(shí)也是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要方式。

    向PDCP中引入親水性的聚醚側(cè)基和易于水解的氨基酸類側(cè)基可加速聚膦腈載體材料的降解[10];相反地,向PDCP中引入水解不敏感的取代基,可增加聚膦腈的降解周期。因此,通過(guò)調(diào)節(jié)親水性側(cè)基和水解不敏感側(cè)基的取代比率可實(shí)現(xiàn)聚膦腈降解速率的調(diào)控[11],從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速率的調(diào)控。

    2.5 聚膦腈藥物載體的定向運(yùn)輸

    人體內(nèi)的每個(gè)部位的組織結(jié)構(gòu)和物質(zhì)成分是不一樣的,因此可以通過(guò)藥物載體來(lái)識(shí)別體內(nèi)的組織細(xì)胞,將藥物定向運(yùn)輸至病變組織和細(xì)胞,然后降解釋放藥物,實(shí)現(xiàn)定向治療。

    向PDCP中引入病變組織處的蛋白受體,制備對(duì)病變組織和細(xì)胞具有特殊的親和性的聚膦腈藥物載體,誘使負(fù)載藥物的聚膦腈載體準(zhǔn)確到病理部位,然后藥物載體降解,釋放藥物進(jìn)行治療。

    3 聚膦腈在藥物控釋方面的應(yīng)用

    3.1 聚磷腈前藥

    聚膦腈前藥是指藥物聚膦腈載體結(jié)合后,在攝入體內(nèi)之前無(wú)藥物活性或活性較小,但進(jìn)入體內(nèi)后,在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化后釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。小分子藥物連接在聚磷腈載體上,可增加藥物的水溶性或脂溶性、減少藥物在小腸和肝臟內(nèi)的分解,提高藥物的靶向性。通過(guò)芳氧基將藥物和聚膦腈載體相連會(huì)得到水解穩(wěn)定的聚膦腈前藥,反之,采用烷氧基鍵接會(huì)得到易水解的聚合物前藥[12]。

    3.2 載藥聚膦腈微球

    載藥微球是將載體材料制備成包裹藥物的球形或類球形微粒。聚膦腈作為載體材料時(shí),可以通過(guò)引入不同種類的側(cè)基來(lái)改變聚合物載體的組成,從而實(shí)現(xiàn)藥物的不同釋放速率。聚合物中水解性側(cè)基含量越高,聚合物降解越快,水更容易滲透進(jìn)入,藥物的釋放越快,隨著基材中載藥量的增加,藥物釋放速率增加。

    3.3 聚膦腈埋植劑

    制備埋植劑是為了實(shí)現(xiàn)藥物的長(zhǎng)期釋放和治療,因此需要載體材料的降解周期長(zhǎng)。向聚膦腈?zhèn)然弦胨獠幻舾械膫?cè)基可降低載體材料的降解速率,從而降低藥物的釋放速率,實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)期釋放和治療。例如,用含有咪唑基的聚膦腈做藥物載體材料,負(fù)載萘普生、孕酮,實(shí)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期治療和永久避孕[13]。

    4 展望

    聚磷腈由于其良好的生物相容性、降解可控性及其側(cè)基多樣性,使得其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中,尤其是在藥物載體方面受到廣泛的關(guān)注。對(duì)聚磷腈的側(cè)基種類及多種取代基取代比例的控制,可以調(diào)控聚磷腈藥物控制釋放載體的定向識(shí)別、藥物釋放速率延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。然而,聚磷腈的合成技術(shù)和中間體的穩(wěn)定存放存在一定的難度。鑒于聚磷腈?zhèn)然墓δ芑匦裕ㄟ^(guò)其側(cè)基的調(diào)控可新型側(cè)基結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),可實(shí)現(xiàn)多種藥物對(duì)人體多種慢性疾病的定向長(zhǎng)期治療,聚磷腈在藥物控制釋放載體領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景。

    [1]蔣薇.高分子材料在藥物載體方面的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2015,11(42):137-139.

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