淺談優(yōu)化替米考星生產(chǎn)工藝并提升產(chǎn)量的路徑

陳曉璐（青島科技大學(xué)，山東青島266000）

淺談優(yōu)化替米考星生產(chǎn)工藝并提升產(chǎn)量的路徑

陳曉璐（青島科技大學(xué)，山東青島266000）

替米考星是一種非處方藥，英文名稱為Tilmicosin，是由泰樂菌素的一種水解產(chǎn)物半合成的畜禽專用抗生素，藥用其磷酸鹽，多用于養(yǎng)殖業(yè)，在其原料藥的生產(chǎn)過程中，通過生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，提高產(chǎn)品含量，降低生產(chǎn)成本。

改進(jìn);工藝過程;含量

替米考星(Tilmicosin)，分子式為C46H80O13N2，，化學(xué)名為4AO-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脫氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(順式：反式)]泰樂菌素，又名20-去氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)脫碳霉糖泰樂菌素，因其現(xiàn)弱堿性又稱替米考星堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)：

替米考星(Tilmicosin)是一種由泰樂菌素半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，上世紀(jì)80年代由英國Elanco動(dòng)物保健品公司開發(fā)成功，臨床使用于牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物由敏感菌引起的感染性疾病，特別是畜禽呼吸道感染，它具有很強(qiáng)的抗菌作用，抗菌譜很廣，與臨床常用的其它抗生素之間無交叉抗藥，主要用于治療胸膜肺炎，放線桿菌，巴氏桿菌及支原體引起的感染，現(xiàn)廣泛用于畜禽行業(yè)。

1 項(xiàng)目背景

替米考星應(yīng)用廣泛，市場用量大，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)眾多，但因該產(chǎn)品對原料酒石酸泰樂菌素組分標(biāo)準(zhǔn)要求較高，在常規(guī)的生產(chǎn)工藝控制條件下，使用僅符合國標(biāo)的酒石酸泰樂菌素原料極易導(dǎo)致替米考星的含量偏低，各公司均在尋求工藝技術(shù)的改進(jìn)，以提高替米考星含量，筆者通過不斷摸索以及大量的工藝實(shí)踐，對替米考星的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了較大幅度優(yōu)化，在使用普通泰樂菌素原料的基礎(chǔ)上，使替米考星含量由行業(yè)現(xiàn)平均88%左右，提高到89.13%，平均提高1.13%，具有較大的生產(chǎn)價(jià)值。

2 常規(guī)工藝過程

現(xiàn)企業(yè)通常采取的工藝過程：酒石酸泰樂菌素水解--乙酸丁酯提取--替米考星合成-替米考星磷酸溶液萃取-脫色過濾-脫溶-替米考星精制-替米考星干燥-混合分裝-包裝-入庫。

根據(jù)上述工藝過程，在工業(yè)生產(chǎn)中，主要通過以下五個(gè)環(huán)節(jié)：

(1) 根據(jù)生產(chǎn)指令向溶解罐中加入純化水和酒石酸泰樂菌素粉劑，酒石酸泰樂菌素完全溶解；向泰樂菌素水溶液中加入85%的濃磷酸水解，攪拌。

(2) 泰樂菌素B組分在堿性環(huán)境中轉(zhuǎn)相萃取至乙酸丁酯中。

(3) 根據(jù)生產(chǎn)指令向水解萃取罐中加入乙酸丁酯。加入離子膜液堿，泰樂菌素B組分與3，5-二甲基哌啶在一定條件下反應(yīng)生成替米考星。

(4) 將乙酸丁酯萃取液升溫，向乙酸丁酯萃取液中加入3,5-二甲基哌啶；再次升溫，勻速滴加定量的甲酸，滴加結(jié)束保溫，取樣檢測反應(yīng)液組分，若泰樂菌素B組分≤2%，表示合成完全，否則繼續(xù)合成，直至泰樂菌素B≤2%。

(5) 經(jīng)過磷酸溶液萃取，脫色、過濾、脫溶結(jié)晶、分離、洗滌、干燥、分裝后得替米考星成品。

3 工藝革新措施

在上述生產(chǎn)過程中,多數(shù)企業(yè)將生產(chǎn)合成的反應(yīng)時(shí)間一般控制在5h，而對反應(yīng)溫度控制不夠嚴(yán)格，溫度波動(dòng)范圍較大，另外，水洗和萃取過程控制不佳，萃取液效價(jià)不高，料液中無機(jī)鹽殘留過高，導(dǎo)致含量偏低，筆者通過在企業(yè)生產(chǎn)一線工作，經(jīng)過大量的摸索和對照實(shí)驗(yàn)，對傳統(tǒng)的替米考星生產(chǎn)工藝進(jìn)行了大量的優(yōu)化和完善，從而顯著提高了替米考星的含量。

(1) 確定最佳的合成時(shí)間和反應(yīng)溫度，明顯降低差八相含量。圍繞現(xiàn)在通常采取的合成時(shí)間5-7h,控制溫度60-70度，時(shí)間按30m變化，溫度按1度變化，經(jīng)過大量的對照實(shí)驗(yàn)，最終確定最佳合成時(shí)間為5.5h,最佳溫度控制為65-66度，經(jīng)過對工藝的精細(xì)調(diào)控，差八項(xiàng)含量由3.5%降低至3.1%。

(2) 嚴(yán)格控制水洗工藝點(diǎn)，可明顯降低D組分等雜質(zhì)含量。經(jīng)摸索，水洗pH控制在11-12，可取得最佳萃取效果，同時(shí)對降低D組分等雜質(zhì)含量也有著明顯效果，D組分由3.2%降低至2.8%。

(3) 控制萃取“掐頭去尾”過程乳化現(xiàn)象，可有效提高萃取液效價(jià)。通過控制萃取“掐頭去尾”過程乳化現(xiàn)象，即將第一次及最后一次萃取液去除，摻入下一批料液中處理，以提高萃取液效價(jià)，降低磷酸根含量，降低料液無機(jī)鹽殘留，效果較為顯著，效價(jià)得到了明顯提升。

(4) 脫色過濾加氫氧化鈣去除多余的磷酸。經(jīng)試驗(yàn)脫色過濾按3%的投料量加入氫氧化鈣，去除磷酸效果料明顯，總含量由88.4%上升至89.1%。

(5) 增加水洗，以去除無機(jī)鹽。水洗加水量由1：1提高至1：2，去除無機(jī)鹽的效果有明顯提高。

將上述工藝過程的調(diào)整，完善至現(xiàn)有生產(chǎn)工藝操作規(guī)程中，對全部操作員工進(jìn)行操作規(guī)程的培訓(xùn)和考試，不合格的嚴(yán)禁上崗，補(bǔ)考一次，再次不合格的，轉(zhuǎn)崗處理，確保操作員工嚴(yán)格按工藝規(guī)程操作，減少操作過程的人為因素。

4 結(jié)語

經(jīng)過長期的工藝實(shí)踐，尋找最佳的合成時(shí)間和過程溫度，脫色過濾加氫氧化鈣，控制水洗、萃取效果，優(yōu)化替米考星堿精制過程等措施，改進(jìn)企業(yè)常規(guī)工藝過程，使替米考星的含量得到明顯提高，D組分、料液無機(jī)鹽殘留也明顯降低，其它產(chǎn)品技經(jīng)指標(biāo)也得到一定幅度提升。