2型糖尿病患者糖尿病性胃輕癱與腎功能損傷的相關性研究

周永靜，李山林，劉 麗，劉紅梅,秦詠梅

·論著·

2型糖尿病患者糖尿病性胃輕癱與腎功能損傷的相關性研究

周永靜1*，李山林2，劉 麗3，劉紅梅4,秦詠梅5

目的探討2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病性胃輕癱(DGP)與腎功能損傷的相關性。方法選取2015年7月—2016年3月鄭州市中心醫(yī)院收治的符合納入標準的T2DM患者103例，同時從體檢中心選取性別、年齡匹配的健康志愿者10例作為對照組。采用核素顯像法測定T2DM患者及健康志愿者的胃半排空時間(GET1/2)。以對照組GET1/2為標準，將T2DM患者分為胃排空正常組(GET1/2≤64.7 min)45例和胃排空延遲組(GET1/2>64.7 min)58例。測定兩組血肌酐(Scr)、血清胱抑素C(CysC)、血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及24 h尿微量清蛋白排泄率(24 h-UAER)，并計算估算腎小球濾過率(eGFR)。比較兩組患者的性別、年齡、體質指數(shù)(BMI)、病程和血漿HbA1c水平。根據(jù)T2DM患者的病程和血漿HbA1c水平的四分位間距將其分別分為5～10年組(n=25)、11～15年組(n=30)、16～20年組(n=28)、21～25年組(n=20)和5.9%～7.2%組(n=13)、7.3%～8.5%組(n=25)、8.6%～9.8%組(n=33)、9.9%～11.1%組(n=32)，并比較各組GET1/2。比較胃排空正常組和胃排空延遲組的Scr水平、24 h-UAER和eGFR，并分析T2DM患者GET1/2與Scr水平、24 h-UAER、eGFR的相關性。結果胃排空延遲組患者病程長于胃排空正常組，血漿HbA1c水平高于胃排空正常組(P<0.05)。16～20年組、21～25年組患者GET1/2長于5～10年組(P<0.05)。8.6%～9.8%組、9.9%～11.1%組患者GET1/2長于5.9%～7.2%組(P<0.05)。胃排空延遲組患者Scr水平、24 h-UAER高于胃排空正常組，eGFR低于胃排空正常組(P<0.05)。T2DM患者GET1/2與Scr水平、24 h-UAER呈正相關(r值分別為0.560、0.346，P值均<0.001)，與eGFR呈負相關(r=-0.225，P=0.023)。結論T2DM患者胃排空延遲伴隨Scr水平、24 h-UAER的升高和eGFR的降低，DGP的發(fā)生同腎功能損傷密切相關。

胃肌輕癱；糖尿病，2型；胃排空延遲；腎功能損傷

周永靜，李山林，劉麗，等.2型糖尿病患者糖尿病性胃輕癱與腎功能損傷的相關性研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(30)：3725-3730.[www.chinagp.net]

ZHOU Y J，LI S L，LIU L，et al.Correlation of diabetic gastroparesis and renal function damage in type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3725-3730.

世界衛(wèi)生組織最新公布的《全球糖尿病報告》顯示，糖尿病已成為世界范圍內最大的公共衛(wèi)生隱患之一[1]。2014年世界糖尿病患者達4.22億人，其中1/3來自中國，超九成患者屬2型糖尿病(T2DM)[2]。糖尿病性胃輕癱(DGP)是近年來關注度頗高的一種并發(fā)癥，在T2DM人群中多見[3-4]。有研究指出，糖尿病起病早期即伴有胃腸道動力紊亂[5]。但DGP臨床表征多隱匿，胃排空延遲是其最主要的表現(xiàn)[6-7]；同時胃腸道癥狀常是非特異性的，因此患者常因忽視而造成DGP病情加劇。既往研究認為，血糖偏高可誘發(fā)胃排空延遲，而DGP又不利于血糖控制，因此，盡早發(fā)現(xiàn)并延緩DGP發(fā)展對糖尿病的治療具有重要意義[8]。

目前，糖尿病并發(fā)慢性腎功能損傷已成為糖尿病主要致死原因之一，超30%的T2DM患者會發(fā)生糖尿病腎病(DN)[9-10]。大量研究證實，DGP和DN均與血糖水平存在密切聯(lián)系[11-12]，但關于DGP與腎功能損傷的關系尚少見報道。因此，本研究通過比較T2DM患者中胃排空延遲組和正常組的血糖與腎功能水平，探討DGP與血糖、腎功能損傷之間的相關性，以期為早期發(fā)現(xiàn)并診斷DGP探尋可能的方向。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合2014年美國糖尿病學會(ADA)制定的診斷標準[13]，并通過飲食管理及藥物治療控制血糖；(2)年齡30～70歲，糖尿病病程≥5年；(3)無消化系統(tǒng)器質性疾病，無胃腸道及食管手術病史；(4)造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)功能正常；(5)具有一定的認知功能，可與醫(yī)護人員正常交流，可理解并執(zhí)行指令。排除標準：(1)心、肝、肺嚴重病變；(2)泌尿系感染，且伴急性高血壓發(fā)作；(3)入院前1個月內使用促胃腸動力藥或具有腎毒性的藥物；(4)對雞蛋、牛奶有過敏反應。

本研究創(chuàng)新點：

糖尿病性胃輕癱(DGP)不利于2型糖尿病(T2DM)患者血糖的調控，及時發(fā)現(xiàn)和治療DGP對延緩T2DM的發(fā)展具有重要意義。但DGP臨床表征極為隱匿，且胃腸道癥狀是非特異性的，這給DGP的早發(fā)現(xiàn)帶來諸多困難。本研究創(chuàng)新性引入腎功能損傷指標檢測方法并將其作為發(fā)現(xiàn)、診斷DGP的媒介，通過分組比較T2DM患者的胃半排空時間(GET1/2)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和多項腎功能指標發(fā)現(xiàn)，T2DM患者GET1/2與血肌酐(Scr)水平、24 h尿微量清蛋白排泄率(24 h-UAER)呈正相關，與估算腎小球濾過率(eGFR)呈負相關，表明DGP的發(fā)生與腎功能損傷存在一定關聯(lián)，臨床有望通過檢測T2DM患者腎功能指標直觀地監(jiān)測糖尿病患者DGP的發(fā)生發(fā)展，進而延緩T2DM病情進展。

1.2 一般資料 選取2015年7月—2016年3月鄭州市中心醫(yī)院收治的符合納入標準的T2DM患者103例，同時從體檢中心選取性別、年齡匹配的健康志愿者10例(作為對照組)。T2DM患者中男65例，女38例；平均年齡(57.4±12.8)歲。對照組中男6例，女4例；平均年齡(56.6±13.2)歲。本研究經本院倫理委員會批準，受試者于研究開始前均簽署知情同意書。

1.3 方法 為T2DM患者建立檔案，記錄性別、年齡、身高、體質量、病程。受試者于胃排空功能測試前一晚禁食至少8 h，第2天晨起，坐位狀態(tài)下5 min內將100 ml蒸雞蛋清拌勻混入核素99Tcm-DTPA的試驗餐吃完，并加飲250 ml鮮牛奶。待飲食入胃后，仰臥位以單光子發(fā)射計算機斷層儀(SPECT)的γ探頭檢視全胃區(qū)。每隔10 min記錄圖像，采集時間60 s/幀，持續(xù)觀察100 min后，通過勾勒全胃感興趣區(qū)(ROI)，應用胃排空分析軟件，錄入不同時相ROI繪制出胃排空時間-放射性曲線，并計算得到胃半排空時間(GET1/2)。

患者于入院第2天晨起禁食，采集肘靜脈血3 ml，室溫靜置1 h后，3 000 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)收集血清，采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐(Scr)水平，采用乳膠增強免疫比濁法檢測血清胱抑素C(CysC)水平。另取全血2 ml加入抗凝管中，室溫靜置1 h后經5 000 r/min離心15 min(離心半徑9.5 cm)收集血漿，采用全自動生化分析儀檢測血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。此外，在預置容器中加入10 ml甲苯，收集患者24 h尿液樣本，混勻后取10 ml于-80 ℃低溫保存，72 h內采用乳膠增強免疫比濁法完成24 h尿微量清蛋白排泄率(24 h-UAER)測定。肌氨酸氧化酶法、乳膠增強免疫比濁法檢測試劑盒均購自浙江愛康生物科技有限公司，全自動生化分析儀采用Olympus AU2700型。根據(jù)Scr、CysC數(shù)據(jù)計算估算腎小球濾過率(eGFR)，公式為：eGFR=169×(Scr/88.4)-0.608×CysC-0.63×年齡-0.157×(女性×0.83)，并以體表面積校正：校正eGFR=eGFR×1.73/體表面積。

1.4 分組及觀察指標 對照組GET1/2為43.0～64.7 min，并以此為標準，將T2DM患者分為胃排空正常組(GET1/2≤64.7 min)45例和胃排空延遲組(GET1/2>64.7 min)58例。比較胃排空正常組和胃排空延遲組患者的性別、年齡、體質指數(shù)(BMI)、病程、血漿HbA1c水平；根據(jù)T2DM患者的病程、血漿HbA1c水平的四分位間距將其分別分為5～10年組(n=25)、11～15年組(n=30)、16～20年組(n=28)、21～25年組(n=20)和5.9%～7.2%組(n=13)、7.3%～8.5%組(n=25)、8.6%～9.8%組(n=33)、9.9%～11.1%組(n=32)，并比較其GET1/2。比較胃排空正常組和胃排空延遲組Scr水平、24 h-UAER、eGFR，并分析T2DM患者胃排空延遲與腎功能指標的相關性。

2 結果

2.1 胃排空正常組和胃排空延遲組患者基本情況比較 胃排空正常組患者GET1/2為(56.2±9.9)min，胃排空延遲組患者GET1/2為(85.5±13.5)min。胃排空延遲組患者病程長于胃排空正常組，血漿HbA1c水平高于胃排空正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 胃排空正常組和胃排空延遲組患者基本情況比較

Table1 Comparison of the baseline characteristics between the normal gastric emptying group and the delayed gastric emptying group

組別例數(shù)性別(女/男)年齡(歲)BMI(kg/m2)病程(年)HbA1c(%)胃排空正常組4516/2956.9±11.624.4±2.610.3±3.28.6±2.5胃排空延遲組5822/3657.4±11.825.1±2.314.0±5.89.6±2.3t(χ2)值0.061a-0.215-1.447-3.847-2.107P值0.8040.8300.151<0.0010.038

注：a為χ2值；BMI=體質指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白

2.2 病程、HbA1c對GET1/2的影響 5～10年組、11～15年組、16～20年組、21～25年組患者GET1/2比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中5～10年組與11～15年組患者GET1/2比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；16～20年組、21～25年組患者GET1/2長于5～10年組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

5.9%～7.2%組、7.3%～8.5%組、8.6%～9.8%組、9.9%～11.1%組患者GET1/2比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中5.9%～7.2%組與7.3%～8.5%組患者GET1/2比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；8.6%～9.8%組、9.9%～11.1%組患者GET1/2長于5.9%～7.2%組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 胃排空正常組和胃排空延遲組患者Scr水平、24 h-UAER、eGFR比較 胃排空延遲組患者Scr水平、24 h-UAER高于胃排空正常組，eGFR低于胃排空正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 T2DM患者胃排空延遲與腎功能指標的相關性 T2DM患者GET1/2為(72.7±18.9)min，Scr為(90.2±28.7)μmol/L，24 h-UAER 為(78.2±35.1)μg/min，eGFR為(83.8±21.0)ml·min-1·(1.73 m2)-1。T2DM患者GET1/2與Scr水平、24 h-UAER呈正相關(r值分別為0.560、0.346，P值均<0.001)，與eGFR呈負相關(r=-0.225，P=0.023)。

Table2 Comparison of the GET1/2 among the 5-10 years group,11-15 years group,16-20 years group and 21-25 years group

組別例數(shù)GET1/25～10年組2563.2±12.711～15年組3065.5±10.916～20年組2872.7±12.5a21～25年組2082.1±14.4aF值29.708P值0.014

注：GET1/2=胃半排空時間；與5～10年組比較，aP<0.05

Table3 Comparison of the GET1/2 among the 5.9%-7.2% group,7.3%-8.5% group,8.6%-9.8% group and 9.9%-11.1% group

組別例數(shù)GET1/25.9%～7.2%組1355.9±5.87.3%～8.5%組2557.3±7.18.6%～9.8%組3370.1±10.0a9.9%～11.1%組3288.5±11.3aF值73.224P值<0.001

注：與5.9%～7.2%組比較，aP<0.05

Table4 Comparison of Scr,24 h-UAER and eGFR between the normal gastric emptying group and the delayed gastric emptying group

組別例數(shù)Scr(μmol/L)24h-UAER(μg/min)eGFR〔ml·min-1·(1.73m2)-1〕胃排空正常組4576.8±16.460.2±28.890.5±16.4胃排空延遲組58100.6±31.992.2±33.378.7±22.8t值-4.5565.1272.932P值<0.001<0.0010.004

注：Scr=血肌酐，24 h-UAER=24 h尿微量清蛋白排泄率，eGFR=估算腎小球濾過率

3 討論

2014年全球糖尿病人數(shù)已占世界總人口的8.5%，而據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計，中國有全球最大的糖尿病患病群體[14]。過去30年間中國T2DM發(fā)病率呈“爆炸式”增長趨勢，至2010年我國T2DM患者達1.139億，估測T2DM發(fā)病率11.6%，較2007年激增近2.0%[15]。隨著T2DM發(fā)病率的快速增長，糖尿病致死人數(shù)也快速攀升，這同糖尿病引發(fā)的多種慢性合并癥密不可分[16]。有研究顯示，糖尿病患者普遍存在胃腸道病變，其發(fā)病率約為50%，而DGP會引發(fā)血糖波動，不利于血糖的調控[17]。因此，及時發(fā)現(xiàn)和治療DGP對延緩糖尿病的發(fā)展具有重要意義。然而對于T2DM患者來說，由于服用二甲雙胍等降糖藥也有可能造成各種胃腸道不良反應，故盡早發(fā)現(xiàn)DGP仍存在諸多困難[6]。

糖尿病是一種嚴重危害生命健康的常見內分泌、代謝疾病，可引發(fā)機體蛋白質、脂肪、水及電解質等多系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)失衡，從而累及全身組織器官功能損害，而腎功能損傷即是當前糖尿病合并癥的研究熱點之一。已有臨床研究證實，高血糖是造成DN的關鍵因素，持續(xù)的血糖控制不佳是腎功能損傷的罪魁禍首[18-19]。研究指出，有效控制血糖可在一定程度上延緩并逆轉T2DM患者的腎臟病變[20]。糖尿病病程在5年之內的T2DM患者DN發(fā)病率僅為7%～10%，病程在20～25年的患者DN發(fā)病率為20%～35%，病程>25年的患者DN發(fā)病率提升至57%[21]。本研究結果顯示，胃排空延遲組患者病程長于胃排空正常組，血漿HbA1c水平高于胃排空正常組；16～20年組、21～25年組患者GET1/2長于5～10年組；8.6%～9.8%組、9.9%～11.1%組患者GET1/2長于5.9%～7.2%組，說明DGP同T2DM患者血糖水平、病程存在一定聯(lián)系，提示DGP的發(fā)病和腎功能損傷可能存在一定相關性。

目前DGP發(fā)病機制仍不甚明確，主流觀點認為：糖尿病患者的自主神經病變可能是DGP的重要誘因[22-23]。持續(xù)的高血糖會激活多元醇通路，細胞內肌醇減少，相應山梨醇合成增多，引發(fā)胃腸道自主神經元受損，電鏡下觀察顯示神經軸突發(fā)生階段性脫髓鞘變性[24-26]。而多元醇途徑在DN的發(fā)病中同樣活躍，山梨醇及其產物果糖在腎細胞內大量蓄積，引發(fā)高滲膨脹最終壞死[27-28]。同時，肌醇水平下降限制了磷酸肌醇的合成，造成Na+-K+-ATP酶活性降低并引起前列腺素分泌增多，從而導致腎組織血流動力學異常[29]。除此之外，胃動素、胃泌素和血管活性腸肽等多種肽類激素共同擔負著調節(jié)胃腸動力的重要使命[30-31]，而其的降解主要發(fā)生在腎臟，所以腎功能損傷也可能間接影響胃腸活動。本研究結果顯示，胃排空延遲組患者Scr水平、24 h-UAER高于胃排空正常組，eGFR低于胃排空正常組；T2DM患者GET1/2與Scr水平、24 h-UAER呈正相關，與eGFR呈負相關；表明DGP的發(fā)生與腎功能損傷存在一定關聯(lián)。

綜上所述，T2DM患者DGP的發(fā)生與其腎功能損傷有關，建議臨床密切監(jiān)測T2DM患者Scr水平、24 h-UAER、eGFR等腎功能指標，從而關注糖尿病患者DGP的發(fā)生發(fā)展，同時為控制糖尿病的發(fā)生發(fā)展提供幫助。

作者貢獻：周永靜、李山林進行文章的構思與設計；周永靜、劉麗進行研究的實施與可行性分析；周永靜、劉紅梅收集、整理數(shù)據(jù)；周永靜、秦詠梅進行統(tǒng)計學處理；周永靜、李山林、劉麗進行結果分析與解釋；周永靜撰寫論文，并進行論文的修訂；李山林負責文章的質量控制及審校；周永靜對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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CorrelationofDiabeticGastroparesisandRenalFunctionDamageinType2DiabetesMellitus

ZHOUYong-jing1*,LIShan-lin2,LIULi3,LIUHong-mei4,QINYong-mei5

1.DepartmentofDigestiveMedicine,ZhengzhouCentralHospital,Zhengzhou450002，China2.DepartmentofDigestiveMedicine,ZhoukouCentralHospital,Zhoukou466099，China3.DepartmentofDigestiveMedicine,theThirdPeople′sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450000，China4.DepartmentofEndocrinology,ZhengzhouCentralHospital,Zhengzhou450002，China5.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453000,China

*Correspondingauthor:ZHOUYong-jing，Residentphysician；E-mail：zhouyongjingjob@sina.com

ObjectiveTo investigate the relationship between diabetic gastroparesis(DGP) and renal function damage in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsThe enrolled participants were 103 T2DM patients receiving treatment and other age- and sex-matched 10 healthy volunteers(control group) undergoing physical examination in Physical Examination Center,in Zhengzhou Central Hospital from July 2015 to March 2016.The gastric emptying half-time(GET1/2) of both groups was measured by radionuclide imaging.Based on the GET1/2 of control group,the T2DM patients were divided into the normal gastric emptying group(n=45,GET1/2≤64.7 min) and delayed gastric emptying group(n=58,GET1/2>64.7 min).The serum creatinine(Scr),Cystatin C(CysC),plasma glycosylated hemoglobin(HbA1c) and 24 h urinary albumin excretion rate(24 h-UAER) of the normal and delayed gastric emptying groups were determined,and estimated glomerular filtration rate(eGFR) was calculated.Sex,age,body mass index(BMI),course of T2DM and plasma HbA1clevel were compared between the normal and delayed gastric emptying groups.The T2DM patients were divided into 5-10 years group(n=25),11-15 years group(n=30),16-20 years group(n=28),21-25 years group(n=20);5.9%-7.2% group(n=13),7.3%-8.5% group(n=25),8.6%-9.8% group(n=33),9.9%-11.1% group(n=32) according to the duration of T2DM and plasma HbA1clevel respectively with quartile division,and GET1/2 of all the groups was compared.Scr,24 h-UAER and eGFR were compared between the normal gastric emptying group and delayed gastric emptying group.And the correlations of GET1/2 with Scr,24 h-UAER and eGFR were analyzed.ResultsCompared with the normal gastric emptying group,delayed gastric emptying group had longer duration of T2DM as well as higher plasma HbA1clevel(P<0.05).The 5-10 years group presented shorter GET1/2 than both the 16-20 years group and 21-25 years group(P<0.05).GET1/2 was shorter in the 5.9%-7.2% group than in 8.6%-9.8% and 9.9%-11.1% groups(P<0.05).The delayed gastric emptying group had higher Scr and 24 h-UAER but lower eGFR compared with the normal gastric emptying group(P<0.05).GET1/2 was positively correlated with the Scr level and 24 h-UAER(r=0.560,0.346,P<0.001),but negatively correlated with eGFR(r=-0.225，P=0.023).ConclusionWith Scr level,24 h-UAER increasing and eGFR decreasing,gastric emptying time is prolonged in T2DM patients,and the occurrence of DGP is related to renal function damage closely.

Gastroparesis；Diabetes mellitus,type 2；Delayed gastric emptying；Renal function damage

R 573

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.032

2017-03-26；

2017-07-31)

(本文編輯：毛亞敏)

河南省教育廳自然科學研究計劃項目(2011A320015)

1.450002河南省鄭州市中心醫(yī)院消化內科 2.466099河南省周口市中心醫(yī)院消化內科 3.450000河南省鄭州市第三人民醫(yī)院消化內科 4.450002河南省鄭州市中心醫(yī)院內分泌科 5.453000河南省新鄉(xiāng)市，新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院消化科

*通信作者：周永靜，住院醫(yī)師；E-mail：zhouyongjingjob@sina.com