脂肪酸從頭合成代謝重編程與腫瘤的發(fā)生發(fā)展*

駱驚濤 李強

·國家基金研究進展綜述·

脂肪酸從頭合成代謝重編程與腫瘤的發(fā)生發(fā)展*

駱驚濤 李強

腫瘤細胞代謝重編程是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中最顯著的特征之一，是對腫瘤有氧糖酵解（即Warburg效應）內(nèi)涵的進一步擴展。細胞癌變過程的代謝模式發(fā)生顯著變化，涉及到糖酵解、氧化磷酸化、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核酸代謝等諸多方面，其中脂肪酸代謝在腫瘤細胞的能量存儲、細胞增殖及重要信號分子合成等方面起到重要作用。研究脂肪酸從頭合成代謝的機制與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，利用、干預和修正代謝通路上關(guān)鍵酶的異常，正成為腫瘤診斷、預防和治療的新思路。本文就脂肪酸從頭合成代謝重編程與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系做一綜述。

腫瘤細胞 脂肪酸代謝 從頭合成 腫瘤生長

德國科學家Warburg［1］發(fā)現(xiàn)，與正常細胞代謝相比，即便是在氧供應充足的情況下，腫瘤細胞也優(yōu)先進行糖酵解，為腫瘤細胞提供能量以及生物大分子合成所需要的前體，此即著名的Warburg效應，也稱為腫瘤的有氧糖酵解。因此，研究腫瘤細胞與正常細胞間的代謝改變，明確其代謝途徑及調(diào)控機理，在探索腫瘤新的治療手段過程中日益受到關(guān)注。

腫瘤生長是一個多因素參與、多階段進行的動態(tài)過程，最近的研究顯示腫瘤細胞代謝重編程［2］是調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要因素，從既往對腫瘤代謝的研究中可知，腫瘤代謝重編程可以使得腫瘤細胞在不利的生存環(huán)境下保持選擇性的生長優(yōu)勢，但是其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究仍是一項迫切、復雜的前瞻性研究，多種代謝相關(guān)基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演類似癌基因和抑癌基因的角色［3-4］，脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）合成代謝在其中起到重要作用［5］。與正常細胞相比，腫瘤細胞90%的脂肪合成來源于從頭合成，在能量應激狀態(tài)下可以通過脂肪酸β氧化分解出能量以供腫瘤細胞生存所需［6］。證據(jù)表明，限制腫瘤細胞FA代謝可以控制腫瘤細胞的增殖，本文旨在為通過調(diào)節(jié)FA代謝來治療腫瘤提供新的思路［7］。

作者單位：天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院頜面頭頸腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心（天津市300060）

1 腫瘤細胞能量代謝的改變

癌癥從根本上講就是細胞的異常生長和增殖，這需要構(gòu)建細胞的原材料，如核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等。腫瘤細胞常干擾正常代謝過程，使細胞內(nèi)積累大量的代謝中間產(chǎn)物。腫瘤細胞中非正常代謝途徑Warburg［1］效應低效地將葡萄糖轉(zhuǎn)化為大分子中間產(chǎn)物，而不是高效代謝生成二氧化碳和水。在正常細胞代謝中，氧存在的情況下葡萄糖經(jīng)過糖酵解在細胞質(zhì)中產(chǎn)生丙酮酸，進入線粒體后，丙酮酸氧化成乙酰輔酶A，隨后進入三羧酸循環(huán)經(jīng)過氧化磷酸化產(chǎn)生還原當量。當氧氣含量不足時，過量的丙酮酸在胞漿中發(fā)酵成為乳酸。正常細胞通過高效率氧化磷酸化途徑，一個葡萄糖分子發(fā)生完全氧化可產(chǎn)生36分子ATP，而通過無氧糖酵解途徑僅獲得2分子ATP。Warburg［1］效應為即使在氧氣含量充足的情況下，腫瘤細胞消耗大量的葡萄糖，而氧化磷酸化程度降低，通過糖酵解產(chǎn)生ATP并且生成乳酸。

在腫瘤細胞中，碳必須從產(chǎn)生能源轉(zhuǎn)變成FA，以用于膜和信號分子的生成。細胞膜脂質(zhì)包括磷脂（PLS），如磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）等，其他脂質(zhì)如甾醇、鞘磷脂和溶血磷脂等。這些脂質(zhì)的衍生部分均來自乙酰輔酶A，并且包含大量的FA。FA的合成原料為外源性或內(nèi)源性從頭合成。大多數(shù)正常細胞通過外源性途徑獲取FA，但腫瘤細胞通常為內(nèi)源性從頭合成FA，并對合成途徑關(guān)鍵酶進行調(diào)節(jié)。進入生物活性池后，F(xiàn)A需要通過脂酰輔酶A合成酶“激活”共價修飾CoA。分別生成甘油三脂（TGs）或甾醇酯（SEs），然后存儲在脂滴中（LDs）。在細胞中FA可以有很多的用途，包括作為細胞膜的原料、信號分子或氧化為二氧化碳作為能量來源［8］。

腫瘤也可以從腫瘤微環(huán)境中清除脂類，使FA攝取途徑也成為治療腫瘤潛在的靶點。例如，作為脂質(zhì)分子伴侶的脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4），在卵巢癌腫瘤細胞中可以從腫瘤微環(huán)境的脂肪細胞中提取FA用于腫瘤的生長。另外，在脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）抑制劑C75或ATP檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）抑制劑 SB-204990存在下［9］，前列腺腫瘤細胞出現(xiàn)明顯凋亡。CD36是一種廣泛表達的跨膜蛋白，在FA攝取中的功能已經(jīng)在乳腺癌中得到證實［10］，降低基質(zhì)組織CD36的水平與腫瘤早期發(fā)生相關(guān)。值得注意的是，由于腫瘤細胞培養(yǎng)在體外與體內(nèi)情況明顯不同，外源性攝取的脂類在某些腫瘤中可能更重要。

2 限制FA的供應，以限制腫瘤細胞增殖

FA是腫瘤細胞生長所必需的，限制FA的利用率可以作為一個治療策略。從脂質(zhì)代謝的觀點來看，可能通過幾種方式來實現(xiàn)：1）阻斷FA從頭合成；2）通過FA氧化使其降解；3）轉(zhuǎn)成脂質(zhì)儲存；4）減少FA釋放。這些步驟可以通過單獨用藥或聯(lián)合用藥來進行。本文著重論述對FA從頭合成代謝的控制。

2.1 阻斷FA從頭合成

降低FA最簡單的方法就是以阻止其從頭合成。葡萄糖代謝途徑產(chǎn)生的FA代謝關(guān)鍵酶檸檬酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。從檸檬酸轉(zhuǎn)化為具有生物活性的FA需要幾個步驟，包括ACLY、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-coa carboxylase，ACC）、FASN和乙酰輔酶A合成酶（Acetyl-CoA synthetase，ACS）。降低FA利用率，抑制這些酶活性，從而限制腫瘤細胞生長。這些酶的抑制劑對于非腫瘤細胞的影響很小。

檸檬酸鹽的亞細胞定位決定了其代謝：線粒體內(nèi)檸檬酸進入三羧酸循環(huán)，胞漿中檸檬酸進入脂肪酸合成。檸檬酸跨線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運通過轉(zhuǎn)運蛋白檸檬酸載體（citrate carrier，CIC）調(diào)節(jié)。在多種腫瘤細胞系中CIC水平升高與預后不良相關(guān)，并且由苯-三羧酸類似物（benzene-tricarboxylate analog，BTA）抑制CIC在不同類型的腫瘤和小鼠腫瘤模型體內(nèi)起到抗腫瘤作用［11］。

2.1.1 ATP檸檬酸裂解酶 ACLY將六碳檸檬酸轉(zhuǎn)化成草酰乙酸和二碳的乙酰-CoA，通過這種方式將葡萄糖代謝和脂肪酸代謝相關(guān)聯(lián)。降表達ACLY可降低細胞將葡萄糖代謝成脂類的能力，在人腺癌細胞和小鼠淋巴樣細胞中得到了驗證［12-13］。通過下調(diào)ACLY的表達或應用SB-204990抑制ACLY，改變代謝途徑來降低小鼠腫瘤的發(fā)生和人類腫瘤細胞移植瘤的形成［14］。ACLY是一個有希望的治療靶點，其產(chǎn)物乙酰-CoA是許多分子的重要代謝物，也是用于蛋白質(zhì)和核酸的乙?；牡孜铩Ｒ虼?，抑制其產(chǎn)生可以影響FA從頭合成代謝途徑。

2.1.2 乙酰輔酶A羧化酶 ACC羧化乙酰-CoA形成丙二酰-CoA，是FA從頭合成的關(guān)鍵步驟，是此過程中高度調(diào)控的酶。ACC是由檸檬酸鹽和谷氨酸正性變構(gòu)調(diào)節(jié)，由長鏈和短鏈脂酰輔酶A，如棕櫚酰輔酶A負性變構(gòu)調(diào)節(jié)。腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）及其它激酶可使ACC通過磷酸化失活［15］。人類基因組有ACC1和ACC2兩種同工酶，由ACC1催化產(chǎn)生的丙二酰輔酶A（malonyl-CoA），被認為是作為FA合成的底物，而由ACC2催化產(chǎn)生的丙二酰輔酶A用于抑制肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1），從而防止FA降解［16］。

通過siRNA降表達ACC1可引起前列腺癌、乳腺癌腫瘤細胞和頭頸鱗狀細胞癌細胞的凋亡，在對照組非腫瘤細胞無明顯凋亡［8，17-18］。應用ACC1和ACC2的抑制劑Soraphen-A在前列腺腫瘤細胞中得到類似的結(jié)果。然而，在乳腺腫瘤細胞中應用ACC抑制TOFA［5-（十四烷氧基）-2-糠酸］得到了一個矛盾的結(jié)果。這可能歸因于表皮生長因子受體（EGFR）的活化，如另一組實驗證實TOFA可阻斷EGFR活化的人膠質(zhì)細胞瘤細胞系生長，但不影響非EGFR活化的細胞系。在肺癌細胞系中沉默ACC1和ACC2，可以通過促進NADPH的氧化還原平衡使得腫瘤細胞加速增長［19］，這使得ACC的問題更加復雜化。

ACC在腫瘤細胞中的作用仍有待闡明，其活性可以通過促進ACC的磷酸化進行控制。ACC上游AMPK可以被藥物激活，如已廣泛用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍，在體內(nèi)和體外實驗，小鼠和人類實體瘤的實驗中均證實，二甲雙胍治療具有抗腫瘤活性［20］，臨床試驗正在進一步探究其功效。

2.1.3 丙二酰-CoA脫羧酶（malonyl-coA decarboxylase，MCD） MCD脫羧丙二酰-CoA為乙酰-CoA，基本上可扭轉(zhuǎn)ACC的催化反應。MCD抑制率與ACC類似，降表達MCD或應用MCD小分子抑制劑MPA治療，對于乳腺腫瘤細胞系有細胞毒性，但不對成纖維細胞產(chǎn)生毒性［21］。

2.1.4 脂肪酸合酶（FASN） FASN催化連續(xù)縮合反應，從丙二酰-CoA和乙酰-CoA底物轉(zhuǎn)化為FA，主要產(chǎn)生16碳棕櫚酸酯，這也是關(guān)于癌癥的研究最多的脂肪酸代謝酶。FA合成的增多是由于FASN水平的升高，與預后不良密切相關(guān)［22］，在多種腫瘤中已得到證實。對FASN的RNA干擾降低了甘油三酯和磷脂的水平，并抑制了前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移細胞（LNCaP細胞）的生長和凋亡，而對皮膚成纖維細胞無影響。有一些報道，F(xiàn)ASN的化學抑制劑優(yōu)先殺死腫瘤細胞。FASN是一個有吸引力的治療靶點，因為大多數(shù)腫瘤細胞依賴于FASN介導的FA從頭合成，而大多數(shù)非腫瘤細胞更依賴于外源性FA。然而，F(xiàn)ASN抑制后誘導的細胞死亡可能是由于丙二酰-CoA的毒性累積，而不是FA的缺乏。此外，F(xiàn)ASN的一些抑制劑在動物模型上顯示出嚴重的不良反應，包括明顯體質(zhì)量減輕等［23-24］。

2.1.5 乙酰輔酶A合成酶（ACS） FA進入生物活性池必須先由ACS激活，生成脂肪酸輔酶A。具有生物活性的FA有助于蛋白質(zhì)棕櫚?；?，是一種翻譯后修飾，在某些腫瘤中尤其重要。哺乳動物有5個ACS亞型（ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6），具有?；?CoA合成酶活性的FA轉(zhuǎn)運蛋白。ACSL4在某些結(jié)腸腺癌中上調(diào)，ACSL5水平在膠質(zhì)母細胞瘤高表達。ACSL4的過表達可能是通過清除產(chǎn)生促凋亡信號的未酯化的花生四烯酸（arachidonic，AA），抑制細胞凋亡使腫瘤細胞得以存活。應用ACS的化學抑制Triacsin C（ACSL1、ACSL3和ACSL4的抑制劑）可誘導肺癌、結(jié)腸癌、腦癌等腫瘤細胞凋亡［25-26］。一些噻唑烷二酮類（TZDs）直接體內(nèi)結(jié)合并且抑制大鼠ACSL4。TZDs激活過氧化物酶增殖物激活受體（PPARs）尤其是PPARγ，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應用于糖尿病的治療。TZD與糖尿病患者某些腫瘤的發(fā)生率低相關(guān)，很可能是由于PPARγ非依賴性的方式。采用失活ACS治療腫瘤時，需要注意的是不同的藥物具有不同特異性，可能具有不同的作用［27］。

2.2 FA合成基因表達的阻斷

除了直接以脂肪酸合成酶為靶點，其活性的調(diào)節(jié)也可以通過降低轉(zhuǎn)錄水平來實現(xiàn)。FA合成的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP-1）轉(zhuǎn)錄因子。SREBP-1具有兩種亞型：SREBP-1a為大部分細胞系的主要亞型，SREBP-1c在肝和大多數(shù)組織中占主導地位。正常水平SREBP-1c激活脂肪酸生物合成途徑與反應性基因ACLY、ACC、FAS、SCD-1和GPAT。因此，在腫瘤細胞中抑制SREBP-1能降低FA合成基因的表達，并可能阻止腫瘤細胞增殖。事實上，shRNA下調(diào)SREBP-1降低了ACC和FAS的含量，活化EGFR，激活SREBP-1促進膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤細胞死亡，并且SREBP-1和SREBP-2的活化抑制劑使得高EGFR表達、高SREBP-1表達的腫瘤細胞死亡［28］。此外，更高水平的SREBP-1可見于前列腺癌組織中，并且SREBP-1和SREBP-2在前列腺癌進展中均起到重要作用。最近的研究表明，對于抑制SREBP-1預防腫瘤細胞增殖的機制是通過SCD-1缺失和FA飽和，從而導致脂肪毒性來實現(xiàn)［27］。通過25-HC、fatostatin和FGH10019等抑制劑抑制SREBP所引起的SREBP-1及SREBP-2的靶基因表達降低在各種腫瘤細胞系中均抑制腫瘤細胞生長，在裸鼠體內(nèi)實驗也得到證實。

SREBP轉(zhuǎn)錄因子和FA合成可以由多種信號傳導途徑調(diào)節(jié)，包括生長因子信號。另一個轉(zhuǎn)錄因子，肝X激活受體（liver X-activated receptor，LXR），通過誘導SREBP-1c激活FA合成。因此，腫瘤細胞增殖的減慢可能通過防止LXR活化來實現(xiàn)［29-30］。但是這些發(fā)現(xiàn)可能反映的是LXR的功能而不是FA合成的調(diào)節(jié)。

3 結(jié)論與展望

FA參與腫瘤細胞的多個生物學過程，包括細胞膜形成、能量存儲、信號分子產(chǎn)生等，本文旨在分析FA的從頭合成代謝。為了適應腫瘤的快速生長，腫瘤細胞通過增強葡萄糖攝取能力，聯(lián)合FA代謝等多種代謝方式進行適應性改變，目的是維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展，這種代謝模式的變化構(gòu)成了腫瘤細胞的代謝重編程。對于多個FA代謝途徑中的靶點有針對性地治療，通過化學及小分子抑制劑或靶向藥物的使用，具有高度增殖性的腫瘤細胞可能對于FA代謝的抑制更敏感，能在細胞中通過定位的方式來完成（胞漿、線粒體或細胞核處）。脂質(zhì)代謝是復雜的，有許多不同的反饋機制和調(diào)控點。此外，大多數(shù)脂質(zhì)代謝酶具有多個亞型，并且可被耦合到不同的脂類代謝過程，可以有不同的細胞定位或組織分布。因此，尋找腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中特異性改變的代謝酶或代謝產(chǎn)物，研究其在腫瘤發(fā)展過程中的作用及機制，對明確腫瘤有效的治療靶點具有重要意義。

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Metabolic reprogramming of the de novo fatty acid synthesis pathway in cancer development and progression

Jingtao LUO,Qiang LI

Department of Head and Neck Surgical Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center of Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81702698),Tianjin Medical University Science Foundation(No.2016KYZQ09),and Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital Doctor Foundation(No.B1602)

Cancer cell metabolic reprogramming is a highly significant feature in tumor development and progression.This process is an extension of aerobic glycolysis(i.e.,Warburg effect).The metabolic pattern,such as that of glycolysis,oxidative phosphorylation,amino acid metabolism,fatty acid metabolism,and nucleic acid metabolism,is altered significantly during cell carcinogenesis.Fatty acid metabolism is required for energy storage,membrane proliferation,and signaling molecule generation.Thus,studying the mechanism of de novo fatty acid synthesis and its relationship with the development and progression of tumor,as well as the use and targeting of the key enzyme in this metabolic pathway,is vital for the diagnosis,prevention,and treatment of cancer.Herein,we provide a brief review of metabolic reprogramming in cancer cells.We focus on the pathways of de novo fatty acid synthesis during the development and progression of tumor.

cancer cell,fatty acid metabolism,de novo synthesis,tumor growth

Qiang LI;E-mail:qli@tmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.18.937

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81702698）、天津醫(yī)科大學科學基金項目（編號：2016KYZQ09）和天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院博士啟動基金項目（編號：B1602）資助

李強 qli@tmu.edu.cn

（2017-08-17收稿）

（2017-09-11修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

駱驚濤 專業(yè)方向為頭頸腫瘤外科。

E-mail：jluo@tmu.edu.cn