基于滲透壓釋藥原理的混合骨架控釋片研究

于麗麗，楊懿群，劉禹宏，趙丹陽，李冰冰，吳瓊珠

(中國藥科大學，江蘇 南京 210009)

研究

基于滲透壓釋藥原理的混合骨架控釋片研究

于麗麗，楊懿群，劉禹宏，趙丹陽，李冰冰，吳瓊珠

(中國藥科大學，江蘇 南京 210009)

目的探討以羥丙甲纖維素（HPMC）／乙基纖維素（EC）為混合骨架，制備基于滲透壓釋藥原理的水溶性藥物酒石酸美托洛爾（MT）控釋片的可行性。方法以HPMC／EC為混合骨架，用粉末直接壓片法制備；在單因素考察基礎上，以控釋片在1 h和12 h累積釋放度、1～12 h內釋藥曲線線性擬合度 R2為評價指標，用星點設計－響應面優(yōu)化處方工藝，探究其體外釋藥行為和機理。結果骨架材料用量、HPMC／EC比例、乳糖用量均對藥物釋放度有明顯影響；其最優(yōu)處方為骨架材料用量為74．66%，HPMC／EC比例為1∶2，乳糖用量為5．40%；制得的骨架控釋片在12 h內釋藥恒定，其釋藥行為包含滲透壓原理。結論所制成的混合骨架控釋片可用于控制MT的釋放，制備工藝簡單，體外釋藥平穩(wěn)，具有一定的應用前景。

混合骨架控釋片；酒石酸美托洛爾；星點設計－響應面優(yōu)化法；體外釋放；滲透壓原理

近年來，因控釋制劑釋藥平穩(wěn)、臨床效果好，已成為國內外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展較重要的研究方向[1]。滲透泵控釋制劑是典型代表，但因其生產成本較高、處方工藝復雜等因素而受到一定限制。骨架片因其開發(fā)周期短、工藝簡便等特點，倍受醫(yī)藥界重視[2－3]。據報道，多層骨架片可達到藥物的零級釋放，但生產需特殊設備且難以控制。因此，單層骨架片仍是目前普遍采用的制劑技術，但以此技術達到水溶性藥物的控釋效果較難。如何采用不同特性的高分子材料混合制備理想的控釋片備受關注。本研究中選擇水溶性藥物酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate，MT)為模型藥物。作為第2代對心臟具有高度選擇性的β1受體阻滯劑，MT是臨床治療高血壓和心絞痛的重要藥物之一[4]。目前，市售MT制劑主要有普通片、緩釋片和控釋片。其普通片血藥濃度波動大，不良反應多，順應性較差；緩釋片血藥濃度雖較平穩(wěn)，但起效慢，易產生耐藥性；滲透泵控釋片雖能克服上述2種制劑的缺點，但其制備需包衣打孔，一旦包衣膜破裂即會導致毒副作用[5]。本研究中擬用乙基纖維素(EC)和不同黏度羥丙甲纖維素(HPMC)混合作為骨架材料，探討其制成具有滲透壓原理的單層骨架控釋片的可行性?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

TDP型單沖式壓片機（上海第一制藥機械廠）；ZRS－8G型智能溶出試驗儀（天大天發(fā)）；UV 752W型紫外可見分光光度計（上海元析儀器有限公司）；電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）。

1．2 試藥

酒石酸美托洛爾（MT，浙江普洛家園藥業(yè)有限公司）；羥丙甲纖維素（HPMC K4M，K15M，K100M），乙基纖維素（EC，批號為 PD394904）均由上海Colorcon包衣技術有限公司提供；微晶纖維素（MCC），硬脂酸鎂和二氧化硅均由安徽山河藥用輔料股份有限公司提供；乳糖（FlowLac 100，德國美劑樂集團上海代表處，批號為L1406A）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2．1 骨架控釋片制備

按處方量稱取已過篩的MT原料藥與HPMC（K4M，K100M）、EC、MCC、乳糖，采用等量遞增法混合均勻，加入適量微粉硅膠和硬脂酸鎂，混勻。得每片質量為250 mg，其中含MT 25 mg，采用9 mm淺凸沖，粉末直接壓片，硬度控制在 9～11 kg／mm2，制備骨架片[6]。

2．2 分析方法建立

2．2．1 標準曲線建立

取10．0 mg MT，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加蒸餾水定容，即得0．1 g／L MT對照品溶液。配制系列質量濃度的對照品溶液，于274 nm波長處測定吸光度（A），得標準曲線方程 C ＝0．003 7 A＋0．002 5，R2＝0．999 9。結果表明，MT 質量濃度在 5．0 ～ 60．0 μg／mL范圍內與吸光度線性關系良好。

2．2．2 精密度試驗

取 30 μg／mL 對照品溶液，室溫放置 2，4，8，12，24 h，依法測定吸光度并計算，結果的 RSD小于2．0%（n＝5），表明MT對照品溶液在24 h內穩(wěn)定。另取30 μg／mL對照品溶液，1 d內連續(xù)測定5次，以及每天測定1次，連續(xù)測定5 d，結果日內和日間精密度的 RSD均小于2．0%(n ＝ 5)，表明該儀器精密度良好[7]。

2．2．3 體外釋放度測定

參照2015年版《中國藥典（四部）》通則中溶出度與釋放度測定第一法[8]，以脫氣的蒸餾水900 mL為釋放介質，轉速為 50 r／min，溫度為（37 ±0．5）℃，分別于1，2，4，6，8，10，12 h 時取樣 10 mL，同時補加等量等溫釋放介質。照紫外－可見分光光度法，取續(xù)濾液于274 nm波長處測定吸光度，計算MT累積釋放量。

2．3 處方單因素考察

2．3．1 骨架材料用量

固定 HPMC（K15M）／EC 比例為 1∶1，考察骨架材料用量對釋放度的影響。結果骨架材料用量為50%時，藥物突釋嚴重；隨著骨架材料用量的增加，藥物釋放呈減慢趨勢；當增加到80%時，12 h時藥物釋放仍不完全。詳見圖1。

圖1 骨架材料用量對骨架片藥物釋放度的影響

2．3．2 HPMC ／EC 比例

固定骨架材料用量為65%，考察HPMC／EC比例對釋放度的影響。結果HPMC／EC比例對MT的釋放度影響較大，對藥物的阻滯作用也隨著EC比例的增加而減小。詳見圖2。

圖2 HPMC／EC比例對骨架片藥物釋放度的影響

2．3．3 HPMC 黏度

固定骨架材料用量為65%，HPMC／EC比例為2∶3，考察HPMC黏度對釋放度的影響。結果，隨著HPMC黏度的加大，HPMC的水化速度減小，使得藥物釋放出現(xiàn)前期釋放快而后期釋放不完全的現(xiàn)象。詳見圖3。擬用混合黏度的HPMC為骨架材料，以制得較理想的骨架片。

圖3 HPMC黏度對骨架片藥物釋放度的影響

2．3．4 滲透壓調節(jié)劑乳糖用量

固定骨架材料用量為65%，HPMC／EC比例為2∶3，考察滲透壓調節(jié)劑乳糖用量對藥物釋放度的影響。結果，在一定范圍內，隨著乳糖用量的增加，藥物的釋放速率有上升趨勢，但其零級釋藥的線性較差。詳見圖4。

圖4 乳糖用量對骨架片藥物釋放度的影響

2．4 處方優(yōu)化

2．4．1 星點設計－響應面優(yōu)化處方

根據單因素考察結果，選擇骨架材料用量（X1）、HPMC ／EC 比例（X2），乳糖的用量（X3）為考察因素[9]，以藥物 1 h 累積釋放量（Y1）、12 h（Y2）累積釋放量和 0 ～ 12 h釋放曲線線性擬合相關度 R2（Y3）為評價指標，采用星點設計－響應面優(yōu)化法進行設計[10－11]。詳見表1和表2。

表1 星點設計各因素水平表

采用多元非線性回歸對所測得試驗數(shù)據進行處理，其二項式擬合方程分別為：

表2 星點試驗處方設計及結果

2．4．2 響應面優(yōu)化和預測

以 Design－Expert軟件分別繪制 3個因素對 Y1，Y2，Y3的三維響應圖，詳見圖5。結果 Y1隨骨架材料用量的增加而減小，隨HPMC／EC比例的增加而減小，隨乳糖用量的增加而變大；Y2隨骨架材料用量的增加而減小，隨HPMC／EC比例的增加而減小，隨乳糖用量的增加而提高，但不明顯；Y3隨骨架材料用量的增加而增加，隨HPMC／EC比例的增加而增大，隨乳糖用量的增加而明顯減小。故在滿足 Y1最小、Y2最大以及 Y3盡可能接近1的條件下，進行試驗分析，得到最優(yōu)處方為骨架材料用量為 74．66%，HPMC／EC 比例為 1∶2，乳糖用量為 5．40%。

2．4．3 優(yōu)化處方驗證

按最優(yōu)處方工藝制備3批MT控釋片，依法進行體外釋放度測定，結果見表 3。可見，Y1，Y2，Y3的實際值與預測值的相對誤差均低于6．0%，說明試驗預測模型方程良好。

圖5 三維響應曲面圖

2．5 釋藥行為與釋藥機制

2．5．1 釋放介質的pH對釋藥行為的影響

以最優(yōu)化處方工藝制備骨架控釋片，考察pH＝1．2鹽酸溶液、pH＝4．5磷酸鹽溶液、pH＝6．8磷酸鹽緩沖液和蒸餾水4種介質中的釋藥行為。結果，MT在不同pH的釋放介質中的釋放度差異不大，故骨架控釋片在人體胃腸道內幾乎不隨pH的改變而改變。詳見圖6。

表3 3批自制片重復性試驗結果

圖6 不同pH溶出介質對骨架片的釋放影響

2．5．2 釋放介質的滲透壓對釋藥行為的影響

以最優(yōu)化處方工藝制備骨架控釋片，考察不同濃度NaCl溶液（0，0．20% ，0．45% ，0．90% ）為釋放介質中的釋放行為。結果，隨著釋放介質滲透壓的增加，藥物釋放速度減慢，提示該骨架控釋片的釋藥機制包含滲透壓原理。詳見圖7。

圖7 不同滲透壓的釋放介質對骨架片釋放度的影響

2．5．3 釋藥機制研究

根據2015年版《中國藥典(四部)》附錄緩控釋制劑指導原則，借助Origin軟件對骨架片的體外釋藥曲線進行模型擬合[8]。由表4可見，所制備的骨架控釋片體外釋放更符合零級釋放特征，提示采用混合骨架可達到控制MT恒定釋放的目的。

表4 骨架片體外釋藥模型擬合試驗結果

3 討論

3．1 骨架片的選擇

EC常用于不溶性骨架片的制備，隨著EC用量的加大，藥物釋放減緩，但不能水化，單用易造成水溶性藥物的前期突釋和后期釋放不完全問題。HPMC為常用的親水性凝膠骨架材料，研究發(fā)現(xiàn)，HPMC黏度越小，水化速度越快，有利于控制藥物前期突釋。本研究中采用EC和HPMC(K4M，K100M)混合作為骨架材料，達到控制水溶性藥物MT恒定釋放的目的。

3．2 乳糖用量的選擇

乳糖作為片劑常用材料，可作稀釋劑、滲透壓促進劑和致孔劑等。試驗發(fā)現(xiàn)，隨著乳糖用量的增加，藥物釋放加快，但過量的乳糖會導致骨架孔道增多或變大，藥物釋放太快而難以達到恒定釋放。故最終選擇乳糖用量為 5．40% 。

3．3 星點設計－響應面法

本研究中采用星點設計－響應面法優(yōu)化處方工藝，方法簡單，試驗次數(shù)較少，準確性高，預測性好。按最優(yōu)處方工藝制備3批MT骨架控釋片，并進行體外釋放度研究，結果實測值和預測值一致，可達到預期效果。

3．4 驗證方法的選擇

應用數(shù)學模型擬合體外試驗數(shù)據，對了解固體制劑體外釋放特性，預測釋藥機制尤為重要[12]。本研究中通過比較其在不同pH及不同滲透壓的釋放介質中的釋放曲線，發(fā)現(xiàn)所制得的MT骨架控釋片的體外釋藥為非pH依賴型且具有滲透壓釋藥原理，進一步采用不同數(shù)學模型進行擬合，結果發(fā)現(xiàn)其釋藥機制更符合零級釋藥特征，說明采用不同高分子材料制備混合骨架片控制水溶性藥物的釋放是可行的。

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Preparation of Hybrid－Matrix Controlled－Release Tablets Based on Osmotic Pressure Principle

Yu Lili,Yang Yiqun,Liu Yuhong,Zhao Danyang,Li Bingbing,Wu Qiongzhu
(China Pharmaceutical University,Nanjing,Jiangsu,China 210009)

Objective To investigate the feasibility of using hydroxypropyl methylcellulose(HPMC)／ethyl cellulose(EC)as the matrix skeleton materials to prepare water－soluble drug－metoprolol tartrate (MT)controlled－release tablets．M ethods The and HPMC ／EC was used as the hybrid－matrix,the MT hybrid－matrix controlled－release tablets were prepared by the direct power compression method．According to the results of the single factor evaluation,the central composite design － response surface methodology was used to optimize the formulation．The accumulative release at 1,12 h and the correlation coefficientR2from 1 h to 12 h were chosen as the dependant variables and the release behaviorin vitro and drug release mechanism were investigated．Results The amount of hybrid －matrix material,the ratio of HPMC ／EC and the amount of lactose had significant effects on the release of the drug．The optimum formulation containing 74．66% hybrid － matrix material,1 ／2 HPMC ／EC and 5．40% lactose exhibited a zero － order release and drugs were released steadily from the matrix within 12 h．Thedrugrelease wascontrolled by osmotic pressure．Conclusion Hybrid － matrix controlled－release tablets can be used to control the release of MT,the preparation process is simple and stable for the drug release in vitro,which has a certain application prospect．

hybrid－matrix controlled－release tablets;metoprolol tartrate;central composite design－response surface methodology;release in vitro;osmotic pressure principle

R944．4

A

1006－4931(2017)19－0009－05

10．3969 ／j．issn．1006 － 4931．2017．19．003

中國藥科大學藥學基地科研訓練及科研能力提高項目(國家基礎科學人才培養(yǎng)基金)[J1310032]；2016中國藥科大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目[201610316209]。

于麗麗，在讀大學本科，研究方向為藥學，（電子信箱）yulilicpu＠163．com。

吳瓊珠，副教授，研究方向為藥物新劑型，（電子信箱）wqz2008＠sina．com。

2017－06－06)