中藥對照制劑研制指導(dǎo)原則和技術(shù)要求

聶黎行+戴忠+馬雙成

[摘要] 中藥對照制劑是中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)展的新形式。為指導(dǎo)該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立，規(guī)范其研究及在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用，提出本指導(dǎo)原則。規(guī)定了中藥對照制劑的定義，介紹其研制指導(dǎo)原則和技術(shù)要求，分析其在中藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用，并提出發(fā)展思路。對照制劑在中藥質(zhì)量控制中有廣泛的應(yīng)用前景，探索并推行以中藥對照制劑為對照的質(zhì)量評價體系具有實際意義。

[關(guān)鍵詞] 中藥； 對照制劑； 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)； 指導(dǎo)原則； 技術(shù)要求； 質(zhì)量控制

[Abstract] Traditional Chinese medicine （TCM） reference drug is a new form of TCM standard reference substance. The purpose of this guideline is to guide the establishment of the reference drug and standardize its investigation and application in national drug standards. Definition of TCM reference drug was specified and relating guideline and technical requirement were introduced in this paper. Its application in quality control of TCM was analyzed and the developing train was proposed. There is a wide prospect for the application of reference drug in quality control of TCM. Thus it has practical significance to explore and conduct the quality evaluation system by using TCM reference drug as the reference substance.

[Key words] traditional Chinese medicine； reference drug； reference substance； guideline principle； technical requirement； quality control

中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是中藥材（含飲片）、提取物、中成藥檢測中使用的實物對照，用于確定中藥的真?zhèn)巍⒃u價其質(zhì)量優(yōu)劣，在控制藥品生產(chǎn)，提高和保證藥品質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用^[1]，主要包括中藥化學(xué)對照品、對照藥材和對照提取物。中藥化學(xué)對照品是從中藥材、動植物原料或天然產(chǎn)物中提取、制備，并經(jīng)標(biāo)定的單一成分或混合組分，用于鑒別、檢查、含量測定等。對照藥材作為我國首創(chuàng)和特色的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)形式，系基原明確、藥用部位準(zhǔn)確的原生藥材粉末，主要用于薄層鑒別。對照提取物為中藥或天然產(chǎn)物經(jīng)特定提取工藝制備的含有多種主要有效成分或指標(biāo)性成分的混合物，主要用于薄層或其他色譜鑒別。《中國藥典》自1985年版起開始使用中藥化學(xué)對照品和對照藥材，2005年版首次收載了對照提取物^[2]。

按照《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，中國食品藥品檢定研究院承擔(dān)著國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定和管理的職責(zé)^[3]。經(jīng)過30余年的努力，目前已建立中藥化學(xué)對照品630余種、對照藥材740余種、對照提取物40余種，為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的順利實施和中藥的規(guī)范化生產(chǎn)提供了有效的物質(zhì)保證。然而，隨著藥物分析學(xué)科的發(fā)展，現(xiàn)有的中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)已不能完全滿足中藥研究、新藥開發(fā)等諸多方面的需求。尤其中藥復(fù)方作為一個有機整體，其多成分的特性決定了單一或幾個指標(biāo)性成分難以反映中藥所體現(xiàn)的整體療效，使得有效控制其質(zhì)量，尤其是評價其優(yōu)劣存在很大困難。在這種形勢下，中藥對照制劑作為中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的新形式應(yīng)運而生，在中藥質(zhì)量評價和控制方面顯示出廣泛的應(yīng)用前景。本文提出中藥對照制劑的定義，就其研制指導(dǎo)原則和技術(shù)要求做出介紹，并對其應(yīng)用進行展望，以期為藥品質(zhì)量監(jiān)管、檢驗及研發(fā)提供有益參考。

1 中藥對照制劑的定義

中藥對照制劑系指采用道地、優(yōu)質(zhì)、規(guī)范加工的原料藥材（飲片）和輔料，嚴(yán)格按照制法和生產(chǎn)工藝規(guī)程，并遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范制備的實物對照，主要用于中成藥的質(zhì)量控制，評價產(chǎn)品投料的真實性（是否投正確的原料）和投料量的可靠性（是否按處方量投料）。根據(jù)用途可以將中藥對照制劑分為定性對照制劑和定量對照制劑：定性對照制劑主要用于中成藥的TLC 鑒別、LC 鑒別、GC鑒別、指紋/特征圖譜或含量測定時色譜峰定位；定量對照制劑標(biāo)示多成分含量，通過量值傳遞直接對中成藥進行定量。

由于中成藥成方歷史悠久，部分品種的原研廠家難以界定，另一方面，原研廠家生產(chǎn)的藥品質(zhì)量未必最佳，故中藥對照制劑的研制不宜照搬與化學(xué)藥品一致性評價選用原研藥品為對照制劑的作法^[4-6]。近幾年，研究學(xué)者已經(jīng)開始將目光投向中藥對照制劑。孫國祥教授團隊^[7-9]采用內(nèi)標(biāo)定量指紋/特征圖譜法，在購買的樣品中優(yōu)選出標(biāo)準(zhǔn)制劑，用于冠心蘇合丸的質(zhì)量控制。并進一步提出，保證中藥化學(xué)物質(zhì)一致性（等位）和療效穩(wěn)定一致性（等價）的基礎(chǔ)方法是建立中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制法。中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑也稱中藥本底制劑，是在中藥研制和創(chuàng)新過程中經(jīng)過藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗證明為最佳中藥組方和具有恒定化學(xué)成分含量和分布比例的規(guī)范制劑，能直接用于控制和檢驗中藥和植物藥工業(yè)化產(chǎn)品質(zhì)量。在中藥實際生產(chǎn)過程中，制藥廠家可根據(jù)實際情況和自身條件采用不同方法選取標(biāo)準(zhǔn)制劑，如根據(jù)藥典處方自制嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)制劑，選取知名廠家產(chǎn)的優(yōu)等產(chǎn)品作為標(biāo)準(zhǔn)制劑，根據(jù)藥效學(xué)研究選出標(biāo)準(zhǔn)制劑等。耿婷等^[10]篩選多批經(jīng)法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格的樣品，每10批混為1批制成自身對照制劑，隨行生成指紋圖譜，用于桂枝茯苓膠囊的企業(yè)內(nèi)控。endprint

2 中藥對照制劑的研制指導(dǎo)原則^[14]

中藥對照制劑的品種根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定及修訂的需要確定。候選樣品應(yīng)滿足適用性、代表性及可獲得性的原則，其性質(zhì)應(yīng)符合使用要求，均勻性、穩(wěn)定性及相應(yīng)特性量值范圍應(yīng)適合其具體用途。選擇合理的制備方法和工藝流程，防止特性量值發(fā)生變化并避免污染。候選中藥對照制劑在發(fā)放前要進行標(biāo)定，以確證其原料真實可靠，外源性雜質(zhì)可控，組分分布均勻。為保證中藥對照制劑的代表性，在進行首批研制時，需制備3批以上的候選樣品進行以上所有項目的研究。對于含量測定用對照制劑，符合上述要求后，還需進行定值。此外，中藥對照制劑應(yīng)在規(guī)定的貯藏或使用條件下，定期進行穩(wěn)定性考察。

3 中藥對照制劑的研制技術(shù)要求

3.1 原輔料的優(yōu)選 原、輔料的選擇是對照制劑研制的基礎(chǔ)，研究表明中藥材及飲片的質(zhì)量問題是影響中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素，原料存在的有害殘留污染、摻偽造假、化工染料染色等質(zhì)量風(fēng)險可能向制劑轉(zhuǎn)移^[11-13]。按照對照制劑相應(yīng)品種的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，確定原料藥材（飲片），查閱其收載標(biāo)準(zhǔn)，確定其法定基源和采收加工方法?？甲C調(diào)研，掌握原植物/動物/礦物的道地產(chǎn)區(qū)、藥用資源和質(zhì)量現(xiàn)狀。購買基源正確、規(guī)范種植/養(yǎng)殖、加工的道地藥材（飲片），盡量選擇按GAP規(guī)范種植的藥材和GMP廠家生產(chǎn)的飲片。了解輔料的基本情況和其潛在的質(zhì)量風(fēng)險，從信譽度高的大企業(yè)購買優(yōu)質(zhì)輔料。按照各自的法定標(biāo)準(zhǔn)（包括補充檢驗方法），對購買的原料藥材（飲片）和輔料進行檢驗，要求所有項目均符合規(guī)定。并根據(jù)調(diào)研結(jié)果開展其他檢驗，進一步排除重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、二氧化硫超標(biāo)及摻雜摻假、染色等風(fēng)險。

由于中藥對照制劑未來可能會更多地應(yīng)用于中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性研究工作，可以提供包括化學(xué)成分（群）從原料到制劑的轉(zhuǎn)移率等關(guān)鍵信息，故原料藥材（飲片）應(yīng)留樣妥善保存，其檢驗和研究結(jié)果應(yīng)建立檔案。

3.2 中藥對照制劑的制備 與其他中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不同，中藥對照制劑一般應(yīng)在GMP車間以至少中試的規(guī)模制備，這是由于實驗室操作與大規(guī)模生產(chǎn)在浸膏得率等方面存在巨大差異，前者難以體現(xiàn)制劑的真實狀況。制備時使用的飲片規(guī)格，應(yīng)符合相應(yīng)中成藥品種實際工藝的要求，投料量系指中成藥品種標(biāo)準(zhǔn)正文【制法】項規(guī)定的，切碎、破碎或粉碎后的藥量。中藥對照制劑的研制單位可委托信譽良好、工藝規(guī)范、實力雄厚、自身要求嚴(yán)格的企業(yè)，嚴(yán)格按照GMP規(guī)定進行生產(chǎn)。對于存在不同規(guī)格的制劑，在初期可以只制備市場主流規(guī)格的對照制劑，在評價其他規(guī)格樣品質(zhì)量時折算稱樣量。對照制劑的內(nèi)、外包裝材料應(yīng)與相應(yīng)品種市場流通產(chǎn)品基本一致，分裝規(guī)格可按需要自行調(diào)整。標(biāo)簽及說明書應(yīng)標(biāo)明標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號、批號、名稱、制備日期、用途、使用方法、制備單位、量值、貯存條件、裝量、使用中注意事項等。

關(guān)于滅菌步驟，原則上應(yīng)采用各品種批準(zhǔn)工藝中的滅菌方法，但對于處方中含熱敏性、揮發(fā)性成分，且為原粉入藥的制劑，所含熱敏感的活性成分（如揮發(fā)油類、黃酮苷類等）在濕熱殺菌工藝下?lián)p失較大，因而目前很多中藥廠普遍采用60Co-γ輻射殺菌^[15-17]。對于衛(wèi)藥發(fā)第[1997]號通知規(guī)定的允許輻照的品種以外的品種，輻照對其有效性和安全性的影響尚不明確，在制備對照制劑時既不能盲目采用輻照滅菌，又不能罔顧現(xiàn)實情況延用傳統(tǒng)滅菌工藝（市場流通的藥品普遍采用輻照滅菌，熱敏性成分保留更多），建議暫不滅菌，樣品包裝后冷凍保存。

3.3 中藥對照制劑的標(biāo)定 中藥對照制劑的標(biāo)定應(yīng)在分裝成最終產(chǎn)品之后進行，首先應(yīng)滿足相應(yīng)品種國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求（未滅菌的品種衛(wèi)生學(xué)不作要求），均勻性、穩(wěn)定性以及特性量值范圍應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的具體用途。可以結(jié)合相應(yīng)品種的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，再引入指紋/特征圖譜技術(shù)進行標(biāo)定，以保證中藥對照制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可追溯。標(biāo)定項目主要包括：①性狀。觀察候選對照制劑的顏色、形態(tài)等特征，描述其性狀。②鑒別。一般采用色譜方法進行鑒別，首選TLC鑒別。對于TLC分離效果差的品種，可考慮采用HPLC或GC鑒別。③檢查。水分、重量差異、裝量差異等應(yīng)符合相應(yīng)品種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。必要時可開展其他檢查項。④特征圖譜或指紋圖譜。一般采用HPLC或GC方法建立指紋圖譜，并對結(jié)構(gòu)明確的主要色譜峰進行指認(rèn)和歸屬。在換批制備時，候選對照制劑指紋圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜或前一批次對照制劑指紋圖譜比較，其相似度應(yīng)大于0.90。⑤含量測定。采用色譜方法測定主要成分的含量，應(yīng)不低于相應(yīng)品種標(biāo)準(zhǔn)各論的規(guī)定。

均勻性評估的目的是判定單元間的變動性在統(tǒng)計學(xué)上是否顯著^[18]。在抽樣時應(yīng)充分考慮中藥對照制劑制備方法的潛在缺點，采用適宜的抽樣方式，或從特性量值可能出現(xiàn)差異的部位抽取樣品。原則上應(yīng)在分裝過程勻速逐步抽取，照時間順序編號、標(biāo)記并記錄。抽樣數(shù)一般不少于10個最小包裝單元。每個抽取單元應(yīng)獨立取樣重復(fù)測試至少2次?？梢赃x擇相應(yīng)品種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中含量測定項規(guī)定的方法和指標(biāo)（如有多個指標(biāo)，選用含量最高的指標(biāo)）進行均勻性檢驗。如標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定含量測定項，研制單位需開發(fā)相應(yīng)含量測定方法，并且以最不容易混勻的原料的含量測定為優(yōu)先（如原粉制劑中的貴細藥、礦物藥、質(zhì)地偏輕或偏重的藥材）。均勻性的評估一般采用方差分析法，若樣品之間無顯著性差異，則表明樣品是均勻的。

穩(wěn)定性評估可為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的生產(chǎn)、包裝、貯藏、運輸條件和質(zhì)量監(jiān)測時間間隔提供合理的科學(xué)依據(jù)^[18]。穩(wěn)定性分為長期穩(wěn)定性和短期穩(wěn)定性。長期穩(wěn)定性是指在規(guī)定貯藏條件下，定期開展的穩(wěn)定性考察，主要通過國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量監(jiān)測完成。短期穩(wěn)定性是指在運輸條件下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在運輸過程中的穩(wěn)定性，在發(fā)放首批對照品時需要考察，主要目的為確定運輸條件，保證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在運輸過程中不發(fā)生顯著變化。在運輸中出現(xiàn)的溫度下，選取3～5個時間點（如0，5，10 d），每個時間點考察1～3個最小包裝單元。可以選擇相應(yīng)品種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中含量測定項規(guī)定的方法和指標(biāo)（如有多個指標(biāo)，選用含量最高的指標(biāo)）進行穩(wěn)定性檢驗。如標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定含量測定項，研制單位需開發(fā)相應(yīng)含量測定方法，并且以最不穩(wěn)定的成分的含量測定為優(yōu)先（如揮發(fā)性、熱敏性成分）。穩(wěn)定性的評估一般可采用t檢驗法、回歸分析、方差分析等方法。endprint

中藥對照制劑一般供鑒別或指紋/特征圖譜用，如制備供含量測定用對照制劑，則需標(biāo)示多個待測成分含量。為保證藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)特性值的準(zhǔn)確性，應(yīng)開展多個實驗室協(xié)作標(biāo)定。

3.4 中藥對照制劑的質(zhì)量監(jiān)測 根據(jù)國際藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理的慣例，目前國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不設(shè)“有效期”，由中檢院對藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進行監(jiān)測^[19]。中藥對照制劑質(zhì)量監(jiān)測的時間間隔可以按先密后疏的原則安排，選擇易變的和有代表性的成分進行監(jiān)測，并考察標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在貯藏過程中指紋/特征圖譜的變化。在中藥對照制劑發(fā)放期間不斷積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以延長使用期限。當(dāng)對照制劑發(fā)生明顯改變損害了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的一致性，應(yīng)立即公示并停止使用該批對照制劑，并立即開展換批研制。

4 中藥對照制劑的應(yīng)用

中藥對照制劑是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，不是藥品，不作臨床使用，也不能用于釋放度、藥理、藥動、毒理研究用。如果超出規(guī)定的用途，使用者應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的適用性負(fù)責(zé)。

中藥對照制劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代制藥技術(shù)及國際標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范相結(jié)合的產(chǎn)物，將其應(yīng)用于中藥質(zhì)量評價和控制具有如下意義：①相對于化學(xué)對照品，中藥對照制劑易制備、價格低、穩(wěn)定性好、化學(xué)信息豐富，作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用可以大大減少單體對照品的使用，從而節(jié)約中藥稀有資源，降低檢驗成本。②中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，中藥對照制劑可以同時對多個組分進行控制，為建立更加全面、完善的質(zhì)量評價模式提供參照，體現(xiàn)了中藥整體質(zhì)量控制的思想。③中成藥一般為復(fù)方，處方藥味在制劑過程中化學(xué)成分可能會相互影響而發(fā)生變化，這種變化是對照藥材或?qū)φ仗崛∥餆o法重現(xiàn)的。中藥對照制劑按照和中成藥品種相同的處方、制法研制，其色譜行為與實際樣品更加一致，當(dāng)其用于鑒別時，可有效彌補對照藥材或?qū)φ仗崛∥锱c藥品斑點/色譜峰以及背景差異較大的問題，能夠有效避免誤判，提高方法的準(zhǔn)確性和專屬性。④以中藥對照制劑作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)隨行生成指紋/特征圖譜輔助或代替對照指紋/特征圖譜對中藥復(fù)方制劑進行質(zhì)量評價，可消除因儀器和色譜柱等實驗條件不同引入的誤差，同時解決無對照指紋/特征圖譜不能擬合的問題，提高方法的重現(xiàn)性。⑤中藥對照制劑可以在含量測定中作為隨行對照，在不同色譜柱、不同儀器及不同實驗室條件下比替代對照法具有更好的適用性，保證了色譜峰指認(rèn)的準(zhǔn)確性。⑥標(biāo)示多個待測成分含量的中藥對照制劑可供含量測定用，對于減少化學(xué)對照品的使用，提高檢驗效率，降低檢驗成本具有重要意義。⑦國家藥品標(biāo)準(zhǔn)僅僅是中成藥需要滿足的最低標(biāo)準(zhǔn)，部分標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制項目不夠全面，使不法企業(yè)有機可乘，偷工減料；即使是對所有藥味均設(shè)定了檢驗項目，可以依據(jù)其判斷“真?zhèn)巍保y以衡量產(chǎn)品“優(yōu)劣”。如果不及時發(fā)展以質(zhì)量與安全為核心的藥品標(biāo)準(zhǔn)，“合格的劣藥”甚至“合格的假藥”還將長期混跡于流通市場，威脅患者健康。以道地優(yōu)質(zhì)原料投料，嚴(yán)格按制法和GMP規(guī)范生產(chǎn)，并經(jīng)準(zhǔn)確標(biāo)定的中藥對照制劑，可為研究中成藥質(zhì)量評價創(chuàng)新模式，提出中藥優(yōu)質(zhì)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)或等級標(biāo)準(zhǔn)提供實物參照，對于規(guī)范市場秩序，打擊行業(yè)潛規(guī)則，引導(dǎo)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康有序發(fā)展，預(yù)防藥品監(jiān)管系統(tǒng)性風(fēng)險，保障人民用藥安全有效具有重要和迫切的現(xiàn)實意義。

5 小結(jié)

中藥對照制劑作為藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的新形式，具有化學(xué)信息豐富、價格低廉、穩(wěn)定性好、具備指紋/特征圖譜特性等優(yōu)點，可作為其他標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有益補充，發(fā)揮不可替代的重要作用，值得廣泛推行、大力發(fā)展。目前其研制和應(yīng)用還處于起步和摸索階段，中藥材原料質(zhì)量的變化也給其研制尤其是換批研制帶來了挑戰(zhàn)，需要不斷完善、發(fā)展制備和標(biāo)定技術(shù)，確保其可準(zhǔn)確地表征與傳遞相應(yīng)中成藥品種的質(zhì)量特征。隨著我國中藥產(chǎn)業(yè)的不斷擴大，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，相信中藥對照制劑將在促進中藥規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化進程中發(fā)揮愈來愈大的作用。

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[責(zé)任編輯 孔晶晶]endprint