絲素蛋白分子的構象轉變及自組裝行為

于成龍，關國平，余劭婷，程志，吳雨芬，王璐

東華大學紡織學院和紡織面料技術教育部重點實驗室(上海，201620)

絲素蛋白分子的構象轉變及自組裝行為

于成龍，關國平，余劭婷，程志，吳雨芬，王璐

東華大學紡織學院和紡織面料技術教育部重點實驗室(上海，201620)

家蠶絲素蛋白分子由后部絲腺分泌， 經中部絲腺分泌的絲膠蛋白包被， 再經由前部絲腺和紡絲管而成絲纖維。絲素蛋白生物材料在過去的20多年時間里得到了迅猛的發(fā)展， 除了絲素蛋白纖維編織縫合線和人工血管外， 再生絲素蛋白敷料、 人工皮膚、 神經導管、 藥物載體、 組織工程支架及生物傳感器等得到了日益廣泛的研究。然而， 蠶絲纖維化的分子機理尚不明晰。絲素蛋白分子構象轉變及自組裝受剪切力、 金屬離子、 pH、 電荷、 溶液濃度、 疏水作用及溫度等多種因素影響。該文綜述了絲素蛋白分子構象轉變及自組裝最新研究進展， 期望為探究蠶絲纖維化的分子機理提供幫助。

蠶絲； 絲素蛋白； 構象轉變； 自組裝

0 引言

絲素蛋白是天然蛋白質， 具有良好的生物相容性， 因此絲素蛋白生物材料在過去的20多年時間里得到了飛速發(fā)展[1-6]。絲素蛋白在生物醫(yī)用領域的應用主要集中在組織工程支架[7-10]、 人造皮膚[2]、 人工韌帶[2]、 人工肌腱[10]、 神經導管[11]、 藥物緩釋材料[12]、 生物傳感器[13]等。蠶絲優(yōu)異的力學性能和生物學性能與其化學組成和分子結構有很大的關系[12， 14-17]。有研究人員認為， 在蠶絲形成的過程中， 絲素蛋白分子存在構象和結晶形態(tài)的轉變， 也發(fā)生了蛋白分子的自組裝[18]， 并有研究表明絲素蛋白分子的構象轉變和自組裝過程可以分開調控[19]。本文綜述了絲素蛋白分子構象轉變、 自組裝及其影響因素， 期望為進一步闡明蠶絲纖維化的分子機理提供參考， 為從分子水平上調控絲素蛋白生物材料的結構和力學性能提供幫助。

1 絲素蛋白分子構象轉變及其影響因素

Bini[20]等認為,絲素蛋白優(yōu)異的力學性能是由于β-折疊結構的存在。蠶吐絲時， 絲素蛋白溶液從后部絲腺直至噴絲口這一進程中， 分子構象逐漸由無規(guī)卷曲轉變?yōu)棣?折疊結構， 而后在蠶頭部的牽伸作用下形成不溶于水的固態(tài)蠶絲?？蒲腥藛T結合蠶吐絲過程絲腺內部條件的變化， 利用天然或是再生絲素蛋白溶液探索分子構象的轉變過程， 并取得了相關進展。

蠶吐絲時， 絲素蛋白溶液從中部絲腺轉移到前部絲腺過程中， 溶液中的 K+、 Na+、 Ca2+、 Cu2+， Mg2+， Zn2+等金屬離子會與絲腺細胞間發(fā)生交換轉移， 金屬離子濃度的變化對絲素蛋白構象的轉變有重要的影響。Zhou等[21-23]證明了生理濃度的Ca2+可以促進β-折疊結構的形成； 同時， 過高的Ca2+濃度會阻礙β-折疊結構的形成， 使絲素蛋白維持無規(guī)卷曲結構。鐘一鳴等[24]的研究表明， Cu2+的存在也會促進絲素蛋白分子向β-折疊結構轉變。有相關研究[25-26]顯示， Mg2+， Zn2+等二價金屬離子同樣會促進絲素蛋白β-折疊結構的形成， 但是對二級結構的影響較小。另外， K+， Na+一價金屬離子對絲素蛋白結構轉變的促進作用不如Ca2+、 Cu2+等其他二價金屬離子[27-28]。徐孝旭[29]認為,金屬離子之所以可以誘導絲素蛋白分子從Silk I 向Silk II轉變(β-折疊構象轉變)， 是因為金屬離子與絲素蛋白分子主鏈中的羰基和亞胺基及側鏈中的咪唑基羥基可以形成穩(wěn)定的配合物, 進而改變了絲素蛋白的二級結構。

除了金屬離子， 絲素溶液濃度和pH值對絲素蛋白構象的轉變也有影響。Inoue等[30]發(fā)現(xiàn)在天然絲素蛋白溶液中， 蛋白分子從α-螺旋到β-折疊的構象轉變過程與溶液濃度有關， 并且在一定條件下， 濃度越高， 轉變越快。Matsumoto等[31]研究低濃度(2%)再生絲素蛋白溶液， 發(fā)現(xiàn)酸性條件利于氫鍵的形成和疏水基團之間的相互作用， 對絲素蛋白分子的構象轉變有促進作用。

此外,有機溶劑(甲醇， 乙醇等)、 渦流、 剪切力、 激光照射處理、 高壓二氧化碳處理等都會促進再生絲素蛋白的構象轉變?yōu)棣?折疊結構[32-35]。

2 絲素蛋白分子的自組裝

分子自組裝， 就是在平衡條件下， 分子間通過非共價鍵作用自發(fā)組合成的結構明確、 穩(wěn)定、 具有某種特定功能或性能的分子聚合體或超分子結構的過程[36]。其中， 氫鍵、 靜電作用、 范德華力、 親疏水作用都可以成為引發(fā)自組裝過程的驅動力[37-38]。

對絲素蛋白而言， 其疏水側鏈和親水側鏈規(guī)整地相間排列， 存在親水性長直鏈肽段， 而且其構象可以從無規(guī)卷曲(水溶性)向β-折疊結構(非水溶性)轉變， 使其可以在水溶液中或是空氣-溶液的界面發(fā)生自組裝[3]。Partlow等[37]研究認為， 再生絲素蛋白分子鏈上的酪氨酸-酪氨酸反應是自組裝過程發(fā)生的一個重要特征。Hartgerink J D 等[39]認為,絲素蛋白中親水段上的一些氨基酸， 在特定的pH下， 通過靜電作用影響絲素蛋白的自組裝過程和二級結構的轉變。

科研人員提取活蠶絲腺內的絲素凝膠， 或是配制再生絲素蛋白溶液， 利用AFM等測試方法， 發(fā)現(xiàn)蛋白溶液在一些外部條件作用下會發(fā)生自組裝， 分子會形成一種納米級結構(原絲、 原纖維、 膠粒)[39-46]。Poza 等[47]利用電子顯微鏡和原子力顯微鏡等研究證實,在天然絲纖維內存在納米纖維， 且直徑在20～170 nm之間。Zhao和Hakimi等認為,上述研究的納米絲素纖維是由直徑5 nm或10～15 nm的納米纖維集束而成[48-49]。Zhong等[50]利用超純水為溶劑， 研究再生絲素蛋白的長期(56 d)自組裝過程， 證實了再生絲素蛋白的納米結構是分子自組裝形成， 而非再生絲素蛋白降解形成。

絲素蛋白分子自組裝形成纖維狀結構的機理， 目前有以下幾種理論。

2.1 成核依賴聚集機制

Li Guiyang等[45]， 提出了成核依賴聚集機制。這一機制包含兩個過程： 一是成核過程， 即無規(guī)卷曲結構在剪切力等外部因素的作用下向β-折疊結構轉變， 轉變過程中β-折疊不斷聚集成核； 二是在第一步β-折疊成核的基礎上， 不斷有新形成的β-折疊結構向β-折疊核聚集， 形成更大的β-折疊聚集體。

2.2 微膠粒介導絲素微纖維形成機理

Jin等[46]提出了他們的微膠粒介導絲素微纖維形成機理。這一機理的過程是絲素蛋白分子在水溶液中形成親水段包裹疏水段的絲素蛋白膠粒， 而后由于絲素蛋白濃度增加、 水分減少、 疏水作用增強等因素， 使膠粒聚集形成絲素蛋白微球， 絲素蛋白微球在剪切力等外界條件的作用下發(fā)生聚集、 伸長和重排， 最終形成纖維結構。

2.3 膠粒介導絲素納米纖維形成機制

Lu等[42]提出了膠粒介導絲素納米纖維形成機制。這一機制包含三個步驟： 首先是再生絲素蛋白分子親疏水鏈段重排， 形成親水段包裹疏水段的納米膠粒； 而后納米膠粒在電荷等外部條件的作用下， 形成納米纖維； 最后納米纖維結晶化。

3 絲素蛋白分子自組裝過程的影響因素

3.1 絲素蛋白溶液濃度

Greving等[18]利用原子力顯微鏡觀察天然絲素蛋白在剪切力作用下的自組裝行為。他們將低濃度(10±0.5) μg/mL的絲素蛋白溶液滴在云母基底上， 干燥后進行AFM測試?？梢杂^測到單獨的球狀蛋白分子， 其水平尺寸為20～25 nm， 表觀高度為1.2 nm。高濃度情況下(1±0.05) mg/mL， 絲素蛋白分子微球完全覆蓋基底， 由于排列緊密， 無法測量球狀分子的尺寸。但是依據圖像推測， 高濃度和低濃度條件下， 微球的形狀和尺寸相似， 只不過排列密度不同。

Lu等[42]認為， 在再生絲素蛋白溶液中， 蛋白分子會形成親水段包裹疏水段的膠粒結構。當?shù)鞍兹芤簼舛容^低時， 絲素蛋白膠?？梢栽谌芤褐袉为毚嬖冢?不發(fā)生聚集； 升高絲素蛋白溶液濃度到一定值時， 單位溶液體積內膠粒數(shù)目增多， 會發(fā)生聚集現(xiàn)象(圖1)。膠粒可能以兩種方式聚集： 一是納米膠粒逐一相連， 形成串珠狀結構； 二是納米膠粒間相互團聚， 形成更大的膠粒聚集體。由于膠粒表面有電荷， 則膠粒與膠粒之間會存在靜電斥力， 當發(fā)生聚集時， 溶液體系會趨向一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)， 即膠粒之間的電荷斥力相對較小， 聚集體結構可以相對穩(wěn)定的存在。當膠粒發(fā)生串珠狀聚集時， 每個膠粒僅與相鄰的兩個膠粒接觸。

Zhong等[50]利用AFM等測試方法分析不同濃度再生絲素蛋白溶液的自組裝過程。在相對低濃度條件下(≤0.015%)， 再生絲素蛋白分子組裝成為原絲(無規(guī)卷曲)， 而后原絲厚度減小， 分子構象轉變成為反平行β-折疊結構； 蛋白濃度為0.015%時， 再生絲素蛋白分子組裝成為原絲(無規(guī)卷曲)， 繼而會形成原纖維(反平行β-折疊結構)， 原纖維會周期性的形成和消失； 蛋白濃度為0.03%時， 再生絲素蛋白分子會自組裝成為串珠狀的低聚物(無規(guī)卷曲)， 然后形成原纖維(反平行β-折疊結構)； 蛋白濃度相對較高的時候(≥0.15%)， 再生絲素蛋白分子組裝成原絲(無規(guī)卷曲)， 而后聚集成為模糊的長方體狀膠粒， 最后會重排成為平滑清晰的長方體狀膠粒。

圖1 絲素蛋白分子不同濃度聚集狀態(tài)示意圖[42]Fig.1 Schematic illustration of silk micelle assembly at different silk concentrations[42]

3.2 剪切力

Greving等[18]利用旋涂工藝(施加剪切力)制備了天然絲素蛋白測試樣， 并進行AFM觀察。高濃度(1±0.05) mg/mL的溶液經過剪切作用后， 部分球形蛋白分子在基底表面上聚集形成幾乎筆直的納米纖維結構， 且這些絲素蛋白納米纖維可見的最小結構單元的尺寸與上述球形蛋白分子(未經剪切作用而觀測到的球狀蛋白分子)的尺寸相似。作者猜測應該是球形蛋白分子在剪切作用下重排而成。低濃度(10±0.5) μg/mL的絲素蛋白溶液在剪切作用處理后會形成無規(guī)卷繞的線性結構， 直徑在8 nm左右。作者推測絲素蛋白溶液在剪切力的作用下， 球形的蛋白分子會發(fā)生構象的轉變， 形成一種更細更長的結構

3.3 溫度

Bai等[19]在不同溫度下研究了亞穩(wěn)態(tài)的再生絲素蛋白納米顆粒向納米纖維的轉變過程。他們發(fā)現(xiàn)在60 ℃和90 ℃時， 保持其他條件相同， 在相同時間內， 組裝成的納米纖維長度相似。而在25 ℃時， 12 h會形成約500 nm的絲素蛋白納米纖維， 24 h后會達到約1 μm； 而在4 ℃條件下， 要達到約1 μm 的長度需要144 h。絲素蛋白納米纖維的生長速率隨溫度的降低會逐漸減小。Zhong等人[51]在相對較低濃度的再生絲素蛋白溶液(15 μg/mL, 60 μg/mL)條件下,升高溫度， 結果顯示反平行β-折疊結構原纖維的形成和聚集都會加快， 無規(guī)卷曲結構的原絲和球狀膠粒的形成會減緩； 相對較高濃度下(300 μg/mL, 1.5 mg/mL)， 升高溫度會加快反平行β-折疊結構原纖維和球狀膠粒的形成， 減緩無規(guī)卷曲結構串珠狀膠粒的形成。

3.4 pH值

He等[52]研究絲素蛋白時發(fā)現(xiàn)， 降低pH值可以使絲素蛋白分子聚集成一種微球結構， 小的微球結構可以進一步聚集， 形成尺寸更大的微球。Chen等[40]研究pH值對再生絲素蛋白水溶液中球形膠粒轉變?yōu)榧{米纖維的影響， 發(fā)現(xiàn)較低濃度的絲素蛋白溶液在pH值為6.8時， 能形成直徑在20～50 nm的球形膠粒。降低pH值至4.8時， 球狀膠粒轉變?yōu)榧{米纖維的現(xiàn)象出現(xiàn)， 他們推測原因可能是絲素蛋白鏈末端的親水段間的電荷斥力降低。此外， 也可能與蛋白疏水段的拉伸熵效應(stretching entropy effect)(即絲素蛋白構象由無規(guī)卷曲轉變?yōu)棣?折疊結構時， 結構上會產生拉伸， 會促進球狀膠粒轉變?yōu)榧{米纖維結構)有關。

4 結論與展望

絲素蛋白構象轉變的同時會伴隨分子的自組裝過程， 絲素蛋白溶液濃度、 pH值、 溫度等因素都會影響此過程。由于自組裝過程是蛋白分子在納米尺度上的結構調控， 現(xiàn)有的技術手段不能直觀的展現(xiàn)這一過程， 所以目前對自組裝行為的認識和了解還很片面。隨著科技的進步和測試手段的不斷升級， 日后對絲素蛋白構象轉變和自組裝過程的探究會逐步深入， 最終實現(xiàn)絲素蛋白材料的性能調控， 甚至是性能定制。同時， 也有部分科研人員認為,蠶絲形成過程中并沒有發(fā)生自組裝過程， AFM測試發(fā)現(xiàn)的納米微球結構只是絲素蛋白螺旋結構的表觀部分。科學是在思維的不斷碰撞中發(fā)展起來的， 針對自組裝過程的爭論日后終會得到解決。

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Conformation Transition and Self-assembly of Silk Fibroin

YU Chenglong, GUAN Guoping, YU Shaoting, CHENG Zhi, WU Yufen, WANG Lu

Key Laboratory of Textile Science & Technology of Ministry of Education, College of Textiles, Donghua University (Shanghai, 201620)

Silk fibroin from Bombyx mori is secreted by the posterior silk gland and coated with sericin in the middle silk gland. It flows through the anterior silk gland and spinneret region and then forms silk fiber in the air. Studies on silk fibroin based biomaterials have sharply increased in the past several decades. Besides braided silk fibroin fiber sutures and vascular grafts, many other biomaterials, such as regenerated silk fibroin dressings, nerve conduits, drug carriers, tissue engineering scaffolds, biosensors and so on, have attracted increasingly extensive interests. However, the molecular mechanism of the formation of silk fiber is still unclear. Many physical and chemical factors, including shear force, metal ions, pH, charge, concentration, hydrophobicity, temperature et al., could affect the conformation transition and the self-assembly of silk fibroin molecules. In this paper, the latest researches on the conformation transition and the self-assembly of the silk fibroin molecules were reviewed to provide some insights into exploring the molecular mechanism of silk fiber formation.

silk fiber, silk fibroin, conformation transition, self-assembly

10.3969/j.issn.1674-1242.2017.03.007

于成龍，博士研究生，E-mail: belongdrew@163.com

關國平,副教授，E-mail:ggp@dlhu.cn

R318

A

1674-1242(2017)03-0159-05

2017-03-21)