肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型肝豆狀核變性的臨床療效研究

汪美霞，詹宇婷，董 婷，汪 瀚，王曉旸，楊文明*

1.230031 安徽省合肥市，安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科 2.230038 安徽省合肥市，安徽中醫(yī)藥大學研究生部

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合研究·

肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型肝豆狀核變性的臨床療效研究

汪美霞1，詹宇婷2，董 婷1，汪 瀚1，王曉旸1，楊文明1*

1.230031 安徽省合肥市，安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科 2.230038 安徽省合肥市，安徽中醫(yī)藥大學研究生部

目的了解肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型肝豆狀核變性(Wilson病)的臨床療效，并探討其作用機制。方法選取2016年1—8月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心住院治療的濕熱內(nèi)蘊型Wilson病患者78例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各39例。兩組患者入院后均以谷胱甘肽、二巰丙磺酸鈉保肝驅(qū)銅為基礎治療，觀察組在基礎治療的同時采用清熱解毒、通腑利尿之中藥肝豆湯加減治療，兩組患者均以4周為1個療程。比較兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分、血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、血清肝纖維化標志物〔透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)〕水平及中醫(yī)證候療效。結(jié)果治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者中醫(yī)證候療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前兩組患者血清Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清Hcy水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前兩組患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清HA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但治療后兩組患者血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論在進行西醫(yī)綜合保肝驅(qū)銅治療的同時，臨床辨證使用肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型Wilson病可以改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)血清肝纖維化標志物和Hcy水平，改善肝功能。其作用機制為通過通腑利尿法競爭性抑制銅離子在胃腸道的吸收，同時增加體內(nèi)多余銅的排泄，從而減輕銅毒導致的臟器功能損傷。

肝豆狀核變性；濕熱內(nèi)蘊證；肝豆湯加減；治療結(jié)果

汪美霞，詹宇婷，董婷，等.肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型肝豆狀核變性的臨床療效研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(28)：3573-3578.[www.chinagp.net]

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肝豆狀核變性(Wilson病)是一種好發(fā)于青少年期常染色體隱性遺傳的銅代謝異常疾病。在中國、日本等亞洲國家發(fā)病率相對較高，歐美國家罕見[1]。我國流行病學調(diào)查研究結(jié)果表明，Wilson病的發(fā)病率達到1.96/10萬，患病率約為5.87/10萬[2-3]。一項英國的近期研究認為，Wilson病的理論發(fā)病率不應低于1/7 026，推測實際發(fā)病率低于理論值的主要原因可能為外顯率下降和診斷的有限性[4]。安徽省中醫(yī)院腦病科是國家重大疑難疾病(肝豆狀核變性)防治中心，本中心根據(jù)多年的理論實踐研究結(jié)合Wilson病的病理生理特點，發(fā)揮中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)節(jié)的特色和多環(huán)節(jié)、多靶點、多成分的優(yōu)勢，選取兼具清熱解毒、通腑利尿的高鋅低銅中藥大黃、黃連、黃芩、半枝蓮等構(gòu)成肝豆湯加減組方或院內(nèi)中成藥制劑肝豆靈，并將其運用于臨床治療數(shù)十年，積累了豐富而寶貴的治療經(jīng)驗。另外，中醫(yī)藥療效確切、毒副作用小，和西藥合用可以優(yōu)勢互補、增效減毒，患者治療依從性較好，大大降低了患者的致殘率和死亡率[5]。盡管Wilson病的臨床表現(xiàn)多樣、分型不一，但約80%的患者存在非特異性慢性肝臟受損癥狀群，甚至可進展為爆發(fā)性肝功能衰竭，且無論患者有無肝臟損害表現(xiàn)均需要終生護肝治療[6]。有相關學者報道，高同型半胱氨酸血癥同樣存在于Wilson病患者[7]，但目前尚缺乏肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型Wilson病與高同型半胱氨酸血癥的相關研究。本文旨在辨證分析使用中藥方劑肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型Wilson病的臨床療效，觀察患者的臨床證候積分、肝纖維化標志物水平、同型半胱氨酸(Hcy)水平，并進一步探討其臨床療效和作用機制，從而為中醫(yī)藥更好地防治疑難疾病提供臨床借鑒和研究思路，為辨證論治提供新的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1—8月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心住院治療的濕熱內(nèi)蘊型Wilson病患者78例。納入標準：(1)年齡5～40歲；(2)患者或患者家屬知情同意；(3)入院前4周內(nèi)未使用B族維生素等影響Hcy代謝的藥物。排除標準：(1)合并病毒性肝病、免疫性肝病、中毒性肝病、酒精性肝病患者；(2)合并嚴重精神障礙患者；(3)病情嚴重，合并肝性腦病、肝腎綜合征、腹腔積液等病情不穩(wěn)定患者。采用隨機數(shù)字表法，將納入患者分為對照組和觀察組，各39例。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，治療過程中無脫落病例。本研究通過了安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值

1.2 診斷標準 Wilson病的診斷標準為：(1)既往有肝臟疾病或錐體外系疾病癥狀；(2)血清銅藍蛋白明顯降低和/或肝銅增高；(3)眼裂隙燈下查角膜Kayser-Fleischer環(huán)陽性；(4)有家族遺傳史。以符合(1)、(2)，同時符合(3)或(4)即可確診[8]。濕熱內(nèi)蘊型的診斷標準為：(1)手足顫抖，言語不清，行走困難，起步艱難，肢僵攣縮；(2)或口涎不止，口苦臭，頭昏眩，納谷不香，腹脹滿，尿赤便結(jié)，鼻衄齒衄，黃疸水臌；(3)舌質(zhì)偏紅或紅，舌苔黃膩；(4)脈弦滑數(shù)[9-10]。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 (1)兩組患者入院后均給予低銅高蛋白飲食、保肝排銅及調(diào)節(jié)肌張力、控制精神癥狀對癥治療。保肝藥用谷胱甘肽(重慶藥友制藥，生產(chǎn)批號：16231750，規(guī)格：0.6 g/支)靜脈滴注，0.6～1.8 g/次，連續(xù)使用4周不間斷；驅(qū)銅藥選用重金屬絡合劑(二巰基丙磺酸鈉注射液，DMPS，上海禾豐制藥有限公司，生產(chǎn)批號：31150702，規(guī)格：0.125 g/2 ml)靜脈滴注，20 mg·kg-1·次-1，1次/d，連續(xù)輸注6 d為1個療程，每個療程結(jié)束間歇2 d，間歇期間補充10%葡萄糖酸鈣10 ml/次，2次/d，療程為4周。(2)觀察組患者在基礎治療的基礎上，口服院內(nèi)驗方肝豆湯加減治療。以大黃8 g、黃連6 g、黃芩10 g、半枝蓮15 g、穿心蓮15 g、萆薢20 g為基本方。如肌張力障礙，則加木瓜12 g、厚樸10 g及伸筋草12 g；如肢體腫脹，則加茯苓12 g、炒白術9 g；如口鼻出血，則加三七粉3 g沖服。中藥由安徽省中醫(yī)院藥劑科中草藥房提供，復合顆粒由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供，復合顆粒每次沖150 ml沸水，加蓋3～5 min，攪拌均勻，早晚各1次，4周為1個療程。

1.3.2 中醫(yī)證候積分及中醫(yī)證候療效評價 (1)中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準》，測定患者手部動作、頸肩僵直、肢體拘痙、運動姿勢、上肢協(xié)調(diào)、步態(tài)、面容、言語、生活自理能力，分別計為0～3分。分數(shù)越高，表示患者的癥狀越嚴重或?qū)ι畹挠绊懺酱骩11]。(2)中醫(yī)證候療效：采納尼莫地平法計算，公式為：療效指數(shù)=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分×100%。以療效指數(shù)100%為臨床痊愈，以50%～99%為顯效，以20%～49%為有效，以0～19%為無效[12]。

1.3.3 血清Hcy水平檢測 由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院實驗中心臨床檢驗生化室檢驗人員，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清Hcy水平，檢測儀器為日本日立公司生產(chǎn)的7072全自動生化分析儀。

1.3.4 血清肝纖維化標志物水平檢測 由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院實驗中心檢驗人員，采用化學發(fā)光法檢測血清透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)水平，檢測儀器(LUMO)及試劑盒均由河南鄭州安圖生物工程股份有限公司生產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 兩組患者中醫(yī)證候療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.390，P=0.165，見表3)。

2.3 兩組患者治療前后血清Hcy水平比較 治療前兩組患者血清Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清Hcy水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清Hcy水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維化標志物水平比較 治療前兩組患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清HA水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

2.5 兩組患者治療期間安全性評價 兩組患者治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、腎功能檢查均未見明顯異常。治療初期，觀察組中有3例患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多(2次/d)、糊狀便，均未經(jīng)處理自愈，對療效觀察無影響。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較(例)

表4 兩組患者治療前后血清Hcy水平比較

注：Hcy=高同型半胱氨酸；與治療前比較，aP<0.05

表5 兩組患者治療前后血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比較

注：HA=透明質(zhì)酸酶，Ⅳ-C=Ⅳ型膠原，PCⅢ=Ⅲ型前膠原，LN=層粘連蛋白；與治療前比較，aP<0.05

3 討論

Wilson病屬于單基因缺陷疾病，亦是目前少許可治療的遺傳性疾病之一。ATP7B基因突變導致身體不能有效地將多余的銅排出，造成體內(nèi)銅的長期積累，過量的銅會誘導細胞損傷和凋亡；ATP7B基因突變類型復雜，迄今為止報道的致病突變已超過500種，多數(shù)Wilson病患者為復合雜合子突變，這種基因缺陷的差異可能是導致患者發(fā)病年齡不同、臨床表現(xiàn)多樣的主要原因[13]。目前，Wilson病仍以藥物治療為主，且強調(diào)終身維持用藥。如能盡早診斷、治療，患者可不發(fā)病(癥狀前期患者)；或經(jīng)過低銅飲食、保肝驅(qū)銅治療等控制病情、改善臨床癥狀，可以使患者獲得良好生活質(zhì)量和與正常人相差無幾的生存期。但是由于各種現(xiàn)實問題，如有效治療的藥物種類尚少、對西藥毒副作用的擔憂、長期服藥的厭煩心理、癥狀改善后的僥幸心理、購藥難或經(jīng)濟負擔等原因，使得許多患者及患者家屬對單純口服西藥的治療依從性差，自行停藥治療者屢見不鮮，導致原有病情漸進加重，甚至死亡。中醫(yī)學中并無Wilson病的病名,但根據(jù)其臨床表現(xiàn)多為震顫、肌強直、肝硬化、精神異常等，分別將其歸屬于中醫(yī)“肝風”“顫證”“黃疸”“鼓脹”等范疇[14]。Wilson病的病位主要在肝、腦髓，涉及脾、腎、膽、心、胃等臟腑。證候類型主要為濕熱內(nèi)蘊型、痰瘀互結(jié)型[15]。Wilson病所致的肝纖維化在中醫(yī)學中可歸于“脅痛”“肝積”“積聚”“黃疸”等范疇，雖然歷代醫(yī)家對肝纖維化的病因病機認識各有側(cè)重，但對濕熱毒邪、正虛瘀結(jié)病機的認識較為一致[16]。

肝豆湯加減組方以濕熱內(nèi)蘊為理，以清熱解毒、通腑利尿為法，選用藥味均為高鋅低銅植物藥，避免選用重金屬含量相對偏高的金石、蟲類、貝殼類藥味，揚長避短，發(fā)揮中醫(yī)藥治療多靶向、多機制、多途徑、多環(huán)節(jié)的特色和優(yōu)勢，組方緊扣濕熱、銅毒病理基礎，共奏清熱解毒、通腑利尿之功。肝豆湯加減的組方主要有生大黃、黃連、黃芩、半枝蓮、穿心蓮、萆薢等，大部分具有清熱解毒通腑功效。方中生大黃藥性苦寒，歸肝、脾、胃、大腸諸經(jīng)，有清熱解毒、瀉下攻積、逐瘀通經(jīng)之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃主要含有大黃素、鞣質(zhì)、苷類、有機酸、脂肪酸、甾醇類、揮發(fā)油等成分，其中大黃素能夠抑制碳烯酸類產(chǎn)物代謝異常、調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)、增加肝臟血流量[17-18]；此外，大黃素可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕肝細胞和毛細血管的炎性水腫，疏通肝內(nèi)毛細血管；大黃亦可分解產(chǎn)生大黃酸蒽醌，不僅可致胃腸蠕動加快而致腹瀉，阻斷膽紅素的肝腸循環(huán)，從而減輕黃疸，改善肝功能。黃連性寒，味苦，具有清熱燥濕、瀉火解毒作用?，F(xiàn)代藥理研究表明,黃連所含的生物堿包括小檗堿、黃連堿、甲基黃連堿等，這些生物堿可調(diào)節(jié)肝三酰甘油代謝和脂質(zhì)過氧化，從而抑制肝損傷的進展[19]；同時小檗堿有利于細胞存活，加強葡萄糖吸收和脂質(zhì)氧化，利于肝細胞持續(xù)再生。黃芩性寒，味苦，可歸為膽、脾、大腸及小腸經(jīng)，具備清熱瀉火、解毒等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芩苷具有較強的清除自由基的能力，具有顯著的抗氧化能力，是一種很好的抗氧化劑[20]。半枝蓮寒苦，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有解毒、止血的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，半枝蓮多糖的兩個組分SBPw和SBPs，可明顯降低肝組織細胞中過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，改善臨床癥狀，提高肝功能及肝纖維化的恢復率，改善Ⅳ-C指標的異常[21-22]?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明，穿心蓮的主要有效成分為穿心蓮內(nèi)酯，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及肝保護作用[23]。從上述研究可以看出，肝豆湯加減通過通腑利尿法競爭性抑制銅離子在胃腸道吸收，同時增加體內(nèi)多余銅的排泄，從而減輕銅毒導致的臟器功能損傷而實現(xiàn)保肝驅(qū)銅、抗氧化及清除自由基等作用。

從病理學角度來看，肝纖維化是肝硬化的初期階段和必經(jīng)階段。肝纖維化是在慢性肝病的發(fā)展過程中，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解不平衡、肝臟膠原沉積過多所致的。而血漿中Hcy主要來源于肝臟，肝臟是機體氨基酸代謝的重要器官，因此肝臟病變將會導致血漿Hcy水平異常。近年來的研究顯示，Hcy水平與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關，包括帕金森病、輕度認知障礙、腦卒中及阿爾茨海默病等[24]。有學者報道，Wilson病與其血漿Hcy水平有一定相關性[8，25]。本研究結(jié)果表明，采用肝豆湯加減治療的觀察組患者的血清Hcy水平優(yōu)于對照組，可能與保肝驅(qū)銅治療后癥狀改善、肝功能恢復有關。觀察組患者中醫(yī)證候積分低于對照組，而兩組患者中醫(yī)證候療效無差異；兩組患者血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平無差異，但均優(yōu)于治療前。表明肝豆湯加減能有效改善濕熱內(nèi)蘊型Wilson病肝纖維化患者的癥狀體征和相關實驗室指標。

綜上所述，臨床辨證使用肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊型Wilson病可以有效改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)肝纖維化指標和血清Hcy水平，改善肝功能。其作用機制可能是通過通腑利尿法競爭性抑制銅離子在胃腸道吸收，同時增加體內(nèi)多余銅的排泄，從而減輕銅毒導致的臟器功能損傷。

作者貢獻：汪美霞參與文章的構(gòu)思與設計、研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、結(jié)果的分析與解釋，負責撰寫論文，對文章整體負責、監(jiān)督管理；楊文明參與文章的構(gòu)思與設計、研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋，負責論文的修訂；汪瀚參與研究的實施與可行性分析，負責統(tǒng)計學處理；董婷參與研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理，負責論文的英文修訂；王曉旸參與研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋；詹宇婷參與數(shù)據(jù)收集與整理。

本文無利益沖突。

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EffectofModifiedGandouDecoctionintheTreatmentofWilson′sDiseasewithEndogenousDamp-heatSyndrome

WANGMei-xia1,ZHANYu-ting2,DONGTing1,WANGHan1,WANGXiao-yang1,YANGWen-ming1*

1.DepartmentofEncephalopathy,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230031,China2.GraduateDepartment,AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230038,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect and mechanism of action of modified Gandou decoction in the treatment of Wilson′s disease with endogenous damp-heat syndrome.MethodsWe enrolled 78 cases of Wilson′s disease with endogenous damp-heat syndrome who

inpatient treatment in Encephalopathy Treatment Center,the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from January to August 2016 and divided them into the observation group and the control group with 39 in each based on random number table.Both groups received glutathione(GSH) and sodium dimercaptosulphonate(DMPS) as the basic treatment for protecting liver function and decoppering.The observation group additionally received modified Gandou decoction for heat-clearing,detoxifying,clearing bowels and promoting diuresis.Four-week treatment was defined as one course of treatment.TCM syndrome scores,clinical effects,levels of serum homocysteine(Hcy),markers of liver fibrosis〔hyaluronidase(HA),type Ⅳ collagen(Ⅳ-C),type Ⅲ procollagen(PC Ⅲ) and laminin(LN)〕 and TCM syndrome treatment were measured and compared in both groups before and after treatment.ResultsThe TCM syndrome scores did not differ significantly between the groups before treatment(P>0.05),but they decreased significantly in the observation group after treatment(P<0.05).TCM syndrome treatment in both groups were improved significantly,but showed no differences between the groups(P>0.05).The levels of Hcy were found to be similar in both groups before treatment(P>0.05);after treatment,they were decreased obviously in the observation group(P<0.05).The levels of HA,Ⅳ-C,PCⅢ and LN were similar in both groups before treatment(P>0.05);after treatment,the levels of HA decreased obviously in the observation group(P<0.05),but the levels of Ⅳ-C,PCⅢ and LN were still similar in both groups(P>0.05).ConclusionFor patients with Wilson′s disease with endogenous damp-heat syndrome,modified Gandou decoction based on syndrome differentiation combined with western drugs for protecting liver function and decoppering can improve the clinical symptoms,levels of markers of liver fibrosis and serum Hcy as well as the liver function.The mechanism is acted by decreasing gastrointestinal absorption of copper via clearing bowels and promoting diuresis and advancing the discharge of excess copper,so that the organ function damage caused by copper deposition is alleviated remarkably.

Hepatolenticular degeneration;Endogenous damp-heat syndrome;Modified Gandou decoction;Treatment outcome

國家自然科學基金資助項目(81373599)；中醫(yī)藥防治重大疑難疾病臨床服務能力建設項目

*通信作者：楊文明，主任醫(yī)師,博士生導師；E-mail：yangwenming8810@sina.com

R 742.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.072

*Correspondingauthor:YANGWen-ming,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:yangwenming8810@sina.com

10.3969/j.issn.1672-0369.2008.04.027.

2017-06-28；

2017-08-29)

(本文編輯：高俊巧)