阿奇霉素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床療效比較

劉麗娟，梅 琳

(北京市第六醫(yī)院二部綜合內(nèi)科，北京 100007)

阿奇霉素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床療效比較

劉麗娟，梅 琳

(北京市第六醫(yī)院二部綜合內(nèi)科，北京 100007)

目的 探討阿奇霉素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)的臨床療效。方法 選取2013年5月至2016年5月北京市第六醫(yī)院呼吸科收治的IPF患者82例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對(duì)照組，各41例。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用布地奈德霧化吸入，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服阿奇霉素片，療程3個(gè)月。觀察兩組患者臨床療效、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、肺功能指標(biāo)肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(VC%pred)、1秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO/VA%pred)和治療期間發(fā)生肺感染情況。結(jié)果 對(duì)照組總有效率為73.2%，與觀察組的87.8%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后治療組PaO2為(78.47±9.07)mmHg，對(duì)照組為(68.43±8.40)mmHg，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)；治療后對(duì)照組與治療組肺功能參數(shù)比較，VC%pred[(64.67±9.87)%vs(70.43±10.38)%]、FEV1%pred[(62.87±10.32)%vs(66.19±13.58)%]、FVC%pred[(66.42±9.34)%vs(73.54±12.48)%]、DLCO/VA%pred[(72.90±9.74)%vs(80.47±12.46)%]，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療期間治療組有48.8%的患者未發(fā)生肺部感染，而對(duì)照組為12.2%(P＜0.05)。結(jié)論 阿奇霉素聯(lián)合布地奈德能明顯改善IPF患者氣血分析指標(biāo)、肺功能以及預(yù)防肺感染發(fā)生，臨床療效確切且不良反應(yīng)輕。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；阿奇霉素；布地奈德；大環(huán)內(nèi)脂

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種難治性肺間質(zhì)疾病，主要表現(xiàn)為原因不明導(dǎo)致彌散性肺泡炎癥和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的一種慢性疾病[1]。IPF發(fā)病隱匿，進(jìn)行性的影響患者呼吸功能，呼吸衰竭和肺感染是IPF常見(jiàn)并發(fā)癥之一。由于患者免疫力下降，肺功能衰退，加上長(zhǎng)期使用激素類藥物，容易導(dǎo)致肺感染纏綿難愈，預(yù)后不佳，處理不當(dāng)容易導(dǎo)致IPF患者急性呼吸功能惡化，所以對(duì)IPF患者針對(duì)肺感染進(jìn)行有效治療和預(yù)防對(duì)于患者預(yù)后有著重要的意義[2]。阿奇霉素可用于治療IPF，起到抑制呼吸道炎癥，預(yù)防感染的作用。本研究采用口服阿奇霉素聯(lián)合布地奈德霧化吸入的方法治療IPF合并肺感染，觀察對(duì)肺功能及感染的改善情況，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2016年5月北京市第六醫(yī)院呼吸科收治的IPF患者82例，診斷符合2015年ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化指南[3]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)。將患者按隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對(duì)照組，每組各41例，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者均已知情并簽署同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①雙肺聽(tīng)診可聞及吸氣性爆破音(Velcro音)；②限制性肺通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙；③高分辨率CT(HRCT)可見(jiàn)兩側(cè)肺網(wǎng)狀改變，晚期患者出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有少量毛玻璃影；④年齡＜80歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿奇霉素或布地奈德嚴(yán)重過(guò)敏；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病及嚴(yán)重肝腎功能不全；③急性呼吸功能惡化；④罹患精神類疾病或神志不清，藥物依從性差患者；⑤排除藥物毒副作用、職業(yè)環(huán)境和疾病因素等已知原因的間質(zhì)性肺病。

1.3 治療方法 兩組患者在一般支持治療基礎(chǔ)上對(duì)照組給予布地奈德混懸液(普米克令舒，AstraZeneca Pty Ltd，1 mg/2 mL，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字 ：H20090903)霧化吸入治療，1 mg/次，3次/d，連用4周后剩余時(shí)間減為2次/d；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服阿奇霉素(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，250 mg/片)250 mg/d，治療3個(gè)月，治療結(jié)束后每4～8周進(jìn)行電話或門診隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) ①兩組患者治療效果；②治療前后動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)；③治療前后肺功能變化，包括包括肺活量(VC)、1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%pred)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO/VA%pred)；④治療后兩組患者肺部再感染情況；⑤治療期間進(jìn)行常規(guī)血常規(guī)、肝腎功能檢查，記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照文獻(xiàn)[5]制定療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：體征、肺啰音明顯減輕，干咳、喘等癥狀顯著好轉(zhuǎn)，胸片卡間肺間質(zhì)病變減輕，肺功能改善，VC增加10%以上，PaO2≥4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；有效：體征、肺啰音好轉(zhuǎn)，胸片間肺間質(zhì)病變減輕或維持，VC增加5%，PaO2≥4 mmHg；無(wú)效：體征、肺啰音改善或加重，胸片可見(jiàn)肺間質(zhì)病變加重，有蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓征象，VC增加＜5%或降低，PaO2＜4 mmHg或比原來(lái)下降?？傆行?(顯效病例+有效病例)/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率Fisher檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、病程、年齡等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較)

表1 兩組患者一般資料比較)

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2.2 兩組患者總體療效比較 治療后兩組患者無(wú)脫落、死亡病例，均完成治療。其中治療組總有效率為87.8%，對(duì)照組為73.2%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.795，P=0.095 0)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者總體療效(例)

2.3 兩組患者動(dòng)脈氧分壓比較 治療前兩組患者PaO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組患者PaO2較治療前均有改善，治療組改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后動(dòng)脈氧分壓比較(s，mmHg)

表3 兩組患者治療前后動(dòng)脈氧分壓比較(s，mmHg)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

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2.4 兩組患者治療前后肺功能參數(shù)比較 兩組患者治療前 VC%pred、FEV1%/pred、FVC%pred和DLCO/VA%pred比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療肺功能參數(shù)較治療前有明顯改善(P＜0.05)，治療后兩組比較治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者治療期間肺部感染情況比較 治療期間對(duì)照組肺部感染0次5例，1次20例，2次11例，3次5例，治療組0次20例，1次13例，2次6例，3次2例，對(duì)照組肺感染發(fā)生率顯著高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)水腫2例，血壓升高3例，血糖升高1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.5%；治療組發(fā)生腹瀉1例，皮膚過(guò)敏2例，血壓升高1例，血糖升高2例，嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.0%，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 兩組患者治療前后肺功能參數(shù)比較，%)

表4 兩組患者治療前后肺功能參數(shù)比較，%)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

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3 討論

IPF是肺間質(zhì)性疾病中最常見(jiàn)的類型，占47%～71%，早期表現(xiàn)為肺泡、肺間質(zhì)、肺小血管及氣道炎癥及損傷，在后期修復(fù)過(guò)程中纖維細(xì)胞發(fā)生過(guò)度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積。IPF臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，咳嗽無(wú)痰等，呼吸循環(huán)衰竭和繼發(fā)性感染是患者的主要死因[6]。目前IPF發(fā)病機(jī)制未明，發(fā)病隱匿，預(yù)后差，西醫(yī)以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制和抗纖維化治療為主，但治療效果有限，尚無(wú)一種確切有效的治療方案。因此，對(duì)于IPF的有效治療已成為呼吸疾病研究者需要面對(duì)的一個(gè)問(wèn)題[5-6]。

IPF的一大特征是呼吸道持續(xù)炎癥，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)以阿奇霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，除了具有抗菌作用還具有免疫調(diào)節(jié)和對(duì)抗呼吸道炎癥的作用，體內(nèi)外研究證明可用于治療IPF[7]。趙鵬[8]對(duì)60例IPF患者隨機(jī)分組分別服用阿奇霉素和潑尼松，3個(gè)月治療后接受阿奇霉素治療的療效與接受潑尼松治療無(wú)差異，且阿奇霉素治療患者的副作用更少、更輕。陳朝鳳等[9]對(duì)阿奇霉素對(duì)IPF患者肺功能影響進(jìn)行Meta分析，在7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共516個(gè)病例中，阿奇霉素單用能有效改善IPF患者肺彌散功能，而與強(qiáng)的松聯(lián)用則能明顯有效地提高患者FEV1%及FVC%，改善肺彌散功能更顯著。Kawamura等[10]對(duì)比了阿奇霉素與氟喹諾酮聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素治療急性加重IPF的治療效果，結(jié)果短期療效阿奇霉素組死亡率顯著低于對(duì)照組，且無(wú)嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生。在一項(xiàng)日本的研究中，復(fù)方新諾明和大環(huán)內(nèi)脂類聯(lián)合糖皮質(zhì)激素同時(shí)用于治療IPF呼吸迅速惡化的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用大環(huán)內(nèi)脂類藥物的頻率與生存率相關(guān)，且服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可改善預(yù)后[11]。目前阿奇霉素治療IPF的確切機(jī)制尚未解析，一般認(rèn)為與抑制炎癥細(xì)胞活化，減少炎癥浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子產(chǎn)生，減輕肺組織的炎癥損傷，同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子途徑影響細(xì)胞外基質(zhì)的膠原代謝，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性促進(jìn)膠原降解，減少膠原堆積，從而延緩纖維化過(guò)程[12-13]。

在本研究中，治療組與對(duì)照組臨床總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與本研究觀察時(shí)間短有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道阿奇霉素治療效果主要體現(xiàn)在改善預(yù)后及死亡率方面，在本研究3個(gè)月療程內(nèi)未體現(xiàn)出阿奇霉素治療的優(yōu)勢(shì)[14-15]。但是從結(jié)果分析阿奇霉素聯(lián)合布地奈德改善了患者的呼吸功能和肺功能，治療后患者動(dòng)脈氣血分析治療及肺功能指標(biāo)改善效果均優(yōu)于對(duì)照組(P＞0.05)，且最明顯的優(yōu)勢(shì)在于預(yù)防患者肺感染方面，治療期間治療組有48.8%的患者未發(fā)生肺部感染，而對(duì)照組為12.2%。從結(jié)果分析，采用布地奈德吸入的療法較好地改善了IPF臨床癥狀，且吸入給藥避免了副反應(yīng)的發(fā)生。阿奇霉素在改善IPF癥狀方面不及糖皮質(zhì)激素，但與布地奈德聯(lián)用后除了可改善IPF癥狀，其改善肺功能效果顯著，與布地奈德聯(lián)用具有協(xié)同作用，而且還可有效預(yù)防患者發(fā)生肺部感染，避免肺功能進(jìn)一步惡化。

綜上所述，口服阿奇霉素聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療IPF可改善患者臨床癥狀，動(dòng)脈氣血分析指標(biāo)和肺功能，防止患者發(fā)生肺部感染，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床推廣。

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Clinical study of azithromycin combined with budesonide inhalation in the treatment of idiopathic pulmonary

fibrosis.LIU Li-juan,MEI Lin.Second Department of Internal Medicine,Beijing No.6 Hospital,Beijing 100007,CHINA

Objective To explore the clinical efficacy of azithromycin combined with budesonide inhalation in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF).Methods A total of 82 patients with IPF,who admitted to Department of Respiratory Medicine of Beijing No.6 Hospital from May 2013 to May 2016,were selected and divided into the treatment group and the control group according to random number tables,with 41 patients in each group.On the basis of routine treatment,the control group was treated with budesonide inhalation,and the treatment group was treated with azithromycin tablets combined with budesonide inhalation,for 3 months.The clinical efficacy,the ratio of arterial oxygen pressure(PaO2),lung capacity to the predicted value(VC%pred),forced expiratory volume in 1 second as the expected percentage(FEV1%pred),forced vital capacity estimated percentage(FVC%pred),percent carbon monoxide depletion in unit alveolar volume as a percentage of predicted value(DLCO/VA%pred)and pulmonary infection during treatment were compared.Results For the total effective rate,no significant differences were observed:73.2%in the control group versus 87.8%in the treatment group(P=0.095).After the treatment,PaO2in the treatment group was(78.47±9.07)mmHg versus(68.43±8.40)mmHg in the control group(P=0.000);the levels of VC%pred,FEV1%pred,FVC%pred,DLCO/VA%pred in the treatment group were(64.67±9.87)%,(62.87±10.32)%,(66.42±9.34)%,and(72.90±9.74)%,respectively,versus(70.43±10.38)%,(66.19±13.58)%,(73.54±12.48)%,(80.47±12.46)%in the control group(all P＜0.05).During the treatment,the rate of none pulmonary infection in the control group was 12.2%(n=5),which was significantly lower than 48.8%(n=20)in the treatment group(P=0.000).Conclusion Azithromycin combined with budesonide significantly can improve the blood pressure analysis indicators,lung function and the incidence of pulmonary infection in patients with IPF,which has certain clinical efficacy and mild adverse reactions.

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF);Azithromycin;Budesonide;Macrolide

R563

A

1003—6350（2017）19—3121—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.009

劉麗娟。E-mail：liulijuan193hnsh@qq.com

2017-03-28)