中藥注射劑生死劫

張利++賀濤

因療效和安全性問題纏身的中藥注射劑，正在面臨一場生死大考。而在不良反應(yīng)高發(fā)的警報(bào)未真正解除之前，患者理性的選擇應(yīng)該是用腳投票因療效和安全性問題纏身的中藥注射劑，正在面臨一場生死大考。

中藥注射劑的不良反應(yīng)難以預(yù)測，像一顆“不定時(shí)炸彈”，不知何時(shí)會引爆。

10月9日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“食藥監(jiān)總局”）舉行新聞發(fā)布會。在被問及中藥注射劑近期出現(xiàn)的用藥安全問題時(shí)，食藥監(jiān)總局副局長吳湞表示，食藥監(jiān)總局在密切觀察中藥注射劑，凡是出現(xiàn)不良反應(yīng)都會采取果斷的措施，目的是最大限度保護(hù)公眾用藥安全。

就在國慶長假前夕，食藥監(jiān)總局發(fā)布公告，要求停止銷售并召回兩款中藥注射劑。涉事藥品分別為：山西振東安特生物制藥有限公司（下稱振東安特）生產(chǎn)的紅花注射液和江西青峰藥業(yè)有限公司（下稱青峰藥業(yè)）生產(chǎn)的喜炎平注射液。

這只是最新的案例。自1999年中國試行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度以來，中藥注射劑一直是藥物不良反應(yīng)的高發(fā)地帶，大多數(shù)中藥注射劑都出現(xiàn)過不良反應(yīng)，可造成人體多種器官功能損害。

在制藥業(yè)內(nèi)人士看來，中藥注射劑的不良反應(yīng)難以預(yù)測，像一顆“不定時(shí)炸彈”，不知何時(shí)會引爆，但危險(xiǎn)就在那里。危險(xiǎn)的根源，在于將成分復(fù)雜而不明確的中草藥成分直接注入人體血管，其所帶來的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)都難以控制。

2009年，食藥監(jiān)總局曾啟動中藥注射劑再評價(jià)工作，但無果而終。新的再評價(jià)方案已初步形成，吳湞透露，“現(xiàn)在還在業(yè)內(nèi)討論，近期可能會征求意見?！?h3>不良反應(yīng)高發(fā)區(qū)

中藥注射劑是中國特有的，它以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，使用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，從中藥中提取出有效物質(zhì)，然后制成注射液。令人尷尬的是，這一“創(chuàng)新”的藥品種類頻繁引發(fā)藥品不良反應(yīng)。

此次事發(fā)，是由于青峰藥業(yè)生產(chǎn)的喜炎平注射液在甘肅、黑龍江、江蘇三省共發(fā)生十多例寒戰(zhàn)、發(fā)熱等嚴(yán)重不良反應(yīng)，涉事批次喜炎平注射液共銷往北京、天津、河北等28個(gè)?。▍^(qū)、市）;振東安特生產(chǎn)的紅花注射液在山東、新疆等地發(fā)生10例寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)，涉事批次紅花注射液共銷往山西、江蘇等10個(gè)?。▍^(qū)）。

喜炎平注射液由青峰藥業(yè)獨(dú)家生產(chǎn)，2016年，該藥在清熱解毒類中藥注射液銷售領(lǐng)域位居前三;紅花注射液則有多家藥企在生產(chǎn)，主要用于冠心病、脈管炎的治療。振東安特公告稱，自取得紅花注射液批文至今，產(chǎn)品的療效、安全性和生產(chǎn)質(zhì)量控制具有良好的聲譽(yù)，之前從未發(fā)生類似質(zhì)量問題。

6月8日，青峰藥業(yè)的母公司青峰醫(yī)藥集團(tuán)在其官網(wǎng)發(fā)布題為《喜炎平注射液科技影響力分析》的文章，宣稱喜炎平注射液完成了上市后安全性再評價(jià)，通過對逾3萬例用藥患者的安全監(jiān)測，結(jié)果顯示，喜炎平注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.75‰，屬罕見不良反應(yīng)，而且不良反應(yīng)多數(shù)癥狀輕微。

然而，在三個(gè)多月后，這兩款中藥注射劑雙雙遭受重責(zé)。食藥監(jiān)總局要求兩家企業(yè)停止涉事品種的銷售，確保藥品全部召回;同時(shí)，責(zé)令企業(yè)停止上述產(chǎn)品銷售，并徹查藥品質(zhì)量問題原因，針對查明的原因進(jìn)行整改。

喜炎平注射液和紅花注射液曾多次在食藥監(jiān)總局的通報(bào)名單中出現(xiàn)。2011年，喜炎平注射液導(dǎo)致49名患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng);2012年，喜炎平注射液和脈絡(luò)寧注射液一起被提示嚴(yán)重過敏反應(yīng)。2013年，紅花注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)引起食藥監(jiān)總局的警惕。

把目光放到整個(gè)中藥注射劑領(lǐng)域，藥品不良反應(yīng)仍是一個(gè)普遍現(xiàn)象，早期出過更為嚴(yán)重的不良事件。2006年，魚腥草等七個(gè)注射劑發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至有死亡病例報(bào)告，一度被暫停使用;2008年和2009年，刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液先后發(fā)生不良事件，同時(shí)有死亡病例報(bào)告。

前期頻發(fā)的不良反應(yīng)，迫使藥企清理門戶，淘汰了許多療效和安全性不行的中藥注射劑。中醫(yī)藥學(xué)專家、中醫(yī)科學(xué)院研究員周超凡曾表示，國內(nèi)140多種中藥注射劑中，目前臨床上常用的也就20多種。應(yīng)該說，留下來的品種基本是早期不良反應(yīng)相對較少的。

從近兩年的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年報(bào)看，經(jīng)歷了大浪淘沙的中藥注射劑，其不良反應(yīng)的發(fā)生率仍不樂觀。2015年，在中藥不良反應(yīng)報(bào)告中，中藥注射劑占比為51.3%;2016年，中藥注射劑的占比也有53.7%，提示需要繼續(xù)關(guān)注其安全用藥風(fēng)險(xiǎn)。

此外，未知的風(fēng)險(xiǎn)可能相當(dāng)大。周超凡認(rèn)為，中藥注射劑的藥物不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止報(bào)道出來的這么多。在大量使用中藥注射劑的縣級醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，發(fā)生的不良反應(yīng)很多都不了了之。多位業(yè)內(nèi)人士均向《財(cái)經(jīng)》記者表達(dá)了這一觀點(diǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)其來有自

20世紀(jì)50年代，最早的中藥注射劑通過了藥物審批。當(dāng)時(shí)中國缺少西藥的生產(chǎn)和研發(fā)能力，所以大力挖掘中藥的使用，加之要加快療效，做出了將中藥提取物注射入血管的大膽創(chuàng)新。

按照官方的表述，在中國缺醫(yī)少藥的年代里，中藥注射劑起到了很好的作用。但吳湞也表示，受限于時(shí)代因素，中藥注射劑的一大缺陷就是臨床有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)都不太全，由此引發(fā)大家對于中藥注射劑安全性的擔(dān)憂。

本次涉事的紅花注射液，經(jīng)山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院檢驗(yàn)，屬于該批次藥品熱原不符合規(guī)定。

中藥注射劑中的熱原，主要來自某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體和內(nèi)毒素，它因能引起恒溫動物體溫異常升高而得名。熱原進(jìn)入人體后，產(chǎn)生的反應(yīng)包括發(fā)熱、發(fā)冷、顫栗、惡心嘔吐、體溫上升等，嚴(yán)重的甚至危及人的生命。

中藥注射劑以藥材或飲片為原料，來源復(fù)雜，而中藥注射劑又不要求純化到單一成分，因此中藥注射劑容易產(chǎn)生熱原，這是其先天的缺陷。endprint

除了熱原污染，中藥注射劑更為普遍的風(fēng)險(xiǎn)，是其成分復(fù)雜、顆粒過大和產(chǎn)品雜質(zhì)殘留等問題。

從藥物組成上看，絕大多數(shù)中藥注射劑產(chǎn)品是提取混合物，所含成分尚不完全清楚。即使是由一種藥材組成的中藥注射劑，往往也含有多種成分。以紅花注射液為例，由紅花一味藥物提取制成，但其已知有效成分包括紅花黃色素、紅花醌苷、紅花素、新紅花苷。曾經(jīng)闖下大禍的魚腥草注射液，已知的化學(xué)成分多達(dá)48種。

在已知成分之外，中藥注射劑還允許存在未知的成分。目前中藥注射劑企業(yè)普遍按照2007年12月出臺的《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)》要求把控質(zhì)量，其中對中藥注射劑所含成分的要求是“應(yīng)基本清楚”。具體而言，有效成分制成的注射劑，主藥成分含量應(yīng)不少于90%;多成分制成的注射劑，所測成分應(yīng)大于總固體量的80%。此外的留白空間，一般就是未知的物質(zhì)。

這在國際通行的靜脈注射劑標(biāo)準(zhǔn)下，是不可想象的。靜脈注射劑只允許有1種-5種化學(xué)成分，而且各種組分含量必須清晰。

中國的藥品監(jiān)管體系，對中藥的發(fā)展延續(xù)積極扶持的態(tài)度，在監(jiān)管上與西藥是兩套標(biāo)準(zhǔn)，如西藥的不良反應(yīng)必須明確標(biāo)注，而許多中成藥的副作用都標(biāo)以“尚不明確”。

中藥注射劑這一特定歷史時(shí)期的產(chǎn)物，在過去很長一段時(shí)間里，也享受著寬松的政策。事實(shí)上，由于傳統(tǒng)中藥是沒有注射劑的，大多數(shù)中醫(yī)并不喜歡中藥注射劑。

值得注意的是，無論中藥還是西藥，注射劑型的特點(diǎn)決定了其不良反應(yīng)發(fā)生率高。對于口服藥來說，人體的胃腸道是一個(gè)天然屏障，即使有害成分通過口服給藥途徑進(jìn)入人體，經(jīng)過腸胃吸收、肝臟代謝，最終排出體外，降低了風(fēng)險(xiǎn)。但在靜脈給藥方式下，有害成分會直接進(jìn)入血液循環(huán)。

基于此，世界衛(wèi)生組織提倡，“能口服就不注射，能肌肉注射就不靜脈注射”的用藥原則。

在藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中，對注射劑的要求最為嚴(yán)格，其成分必須清晰、藥品純凈度高、療效有充分證據(jù)、毒副作用明確。

“中藥注射劑直接把幾十種甚至數(shù)百種成分不明的中草藥都打到血管里，藥物之間的不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)都是很難控制的?！豹?dú)角獸工作室創(chuàng)始人劉謙對《財(cái)經(jīng)》記者說。他曾在諾華、阿斯利康等一線外企從事處方藥營銷20年。

在科普作家、生物學(xué)博士方舟子看來，中藥注射劑未經(jīng)提純，成分復(fù)雜而不明確，用于注射是違反常理的。北京大學(xué)終身講席教授饒毅的看法同樣尖銳：中藥注射劑號稱以中藥做成分，做成中醫(yī)上沒有的注射劑型，又未經(jīng)過嚴(yán)格的科學(xué)檢驗(yàn)，要求大規(guī)模推廣，鉆了兩邊的空子，把西醫(yī)要求的嚴(yán)格繞過去了，把中醫(yī)要求的不能大量推廣也繞過去了。

科學(xué)再評價(jià)

平息質(zhì)疑的出路，是對中藥注射劑的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)再評價(jià)。

2009年7月16日，食藥監(jiān)總局曾經(jīng)啟動過中藥注射劑再評價(jià)工作，后來無果而終。根據(jù)公開報(bào)道，已經(jīng)完成上市后安全性再評價(jià)的少數(shù)中藥注射劑，更偏向于營銷性臨床研究，試驗(yàn)數(shù)據(jù)和試驗(yàn)質(zhì)量未必經(jīng)得起考驗(yàn)。北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司項(xiàng)目主管蔣鑫告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“中藥注射劑的評判體系和標(biāo)準(zhǔn)始終無法做到客觀。”

2012年，被業(yè)界稱為史上最嚴(yán)厲的“限抗”政策正式施行，將近100種抗生素不能進(jìn)入三甲醫(yī)院。這一舉措客觀上給號稱抗感染、抗病毒的中藥注射劑帶來了上位機(jī)會。中藥注射劑的銷售規(guī)模從2011年的300億元左右，上升到2015年的877億元，成為醫(yī)院市場最暢銷的中藥劑型，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了丸劑、片劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型。

喜炎平注射液也是其中的佼佼者，戴著“中藥副作用小”的帽子，成為兒科臨床大量使用的抗炎藥，2016年的銷售額超過25億元。

在劉謙看來，中藥注射劑在臨床廣泛應(yīng)用，是由于其適應(yīng)癥是按照中藥標(biāo)注的，比較寬泛，“不管什么科室，都可以用于活血化淤、清熱解毒類的藥物”。

但主要還是經(jīng)濟(jì)利益推動。

2010年底，武漢協(xié)和醫(yī)院被網(wǎng)友曝光數(shù)十名“回扣醫(yī)生”，涉及藥品疏血通注射液，一盒市價(jià)30余元，給醫(yī)生回扣就有10元。

給醫(yī)生的高額回扣，依賴于中藥注射劑本身的豐厚利潤。劉謙分析稱，一個(gè)企業(yè)的單個(gè)中藥注射劑品種每年的銷售額往往都有十幾億元到三四十億元，“這些企業(yè)都是當(dāng)?shù)丶{稅大戶”。

隨著中藥注射劑不斷刷新銷售數(shù)據(jù)，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)告、停用、限用的消息不時(shí)爆出。

由于擔(dān)心風(fēng)險(xiǎn)，中國許多一線城市的三甲醫(yī)院減少使用或者基本不使用中藥注射劑。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析顯示，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是中藥注射劑不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)。

2017版醫(yī)保目錄更對中藥注射劑采取了限制措施。在進(jìn)入目錄的49個(gè)中藥注射劑中，有39個(gè)受到不同程度限制，占比高達(dá)80%;而在受限品種里，26個(gè)限二級以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，換句話說，就是原來的中藥注射劑使用大戶——基層醫(yī)院——不能使用中藥注射劑。此舉背后的邏輯是，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)若在使用中藥注射劑時(shí)出問題，往往不會正確開展搶救;此外，標(biāo)注了重癥患者和適應(yīng)癥，嚴(yán)格限制了患者的使用條件。

蔣鑫認(rèn)為，新的醫(yī)保目錄給中藥注射劑套上了緊箍咒，除了出于安全性的擔(dān)憂，還有醫(yī)保基金減負(fù)的考量?！叭绻兴幾⑸鋭]有明顯效果還大量使用的話，會造成大量的醫(yī)保資源浪費(fèi)?！?/p>

中藥注射劑的最終出路，可能還是回到重新評價(jià)的路上。

10月8日晚間，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳公布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，其中明確了對注射劑的審慎態(tài)度。未來對注射劑的調(diào)控是雙管齊下：一方面是重審存量，對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價(jià);一方面是嚴(yán)控增量，嚴(yán)格藥品注射劑審評審批，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射制劑上市。

相比增量控制，存量中藥注射劑的再評價(jià)難度大得多。吳湞透露，中藥注射劑再評價(jià)的方案已經(jīng)初步形成，還在業(yè)內(nèi)討論，近期可能會征求意見。最終完成時(shí)間可能是五年，也可能是十年。

值得注意的是，由于中藥注射劑再評價(jià)比化學(xué)藥品注射劑再評價(jià)更難，所以在方法上將與化學(xué)藥品注射劑再評價(jià)有所區(qū)別。

在中藥注射劑真正完成再評價(jià)之前，風(fēng)險(xiǎn)仍未解除，患者理性的選擇應(yīng)該是用腳投票。endprint