靜脈注射免疫球蛋白治療成人重癥感染療效評價的Meta分析

王 凡，馬 列，陳旭昕，張春陽，孟激光，韓志海

靜脈注射免疫球蛋白治療成人重癥感染療效評價的Meta分析

王 凡，馬 列，陳旭昕，張春陽，孟激光，韓志海

目的從循證醫(yī)學(xué)的角度綜合分析靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)對重癥膿毒血癥或感染性休克患者療效的系統(tǒng)評估。方法 檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，并輔助手工檢索，檢索時間段為1990—2014年。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，采用Meta分析專用軟件RevMan 5.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。對有相同統(tǒng)計內(nèi)容且可用IVIg治療成人重癥膿毒血癥或感染性休克療效合并比值比并計算95%可信區(qū)間。結(jié)果 檢索出IVIg對成人重癥膿毒血癥或感染性休克患者療效的文獻(xiàn)981篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇。IVIg可降低成人重癥感染患者的病死率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[比值比0.44，95%可信區(qū)間(0.30～0.64)，Z＝4.28、P＜0.000 1]。結(jié)論 對于重癥膿毒血癥或感染性休克的成人患者，IVIg可作為保護(hù)性因素降低患者的病死率。

靜脈注射免疫球蛋白；重癥膿毒血癥；感染性休克；病死率；Meta分析；成人

膿毒血癥是機(jī)體對多種病原微生物所致的重癥感染產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，是重癥監(jiān)護(hù)病房患者中死亡的重要原因。重癥膿毒血癥和感染性休克的病死率為30%～50%[1-2]。免疫球蛋白具有多種抗感染免疫活性，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)因同時具有抗細(xì)菌產(chǎn)物及對機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用而被用作重癥感染的輔助治療[3]。研究表明，多效價免疫球蛋白可以增強(qiáng)調(diào)理作用，抑制非特異性補(bǔ)體的活化，防止抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放，中和內(nèi)毒素[4]。但是IVIg用于治療重癥膿毒血癥時，復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用之間是如何相互影響的目前尚不清楚，且對于IVIg治療重癥膿毒血癥的系統(tǒng)評價存在爭議[5]。多項系統(tǒng)評價對應(yīng)用IVIg作為重癥膿毒血癥的輔助治療是否能降低患者的病死率得出了不同的結(jié)論[6-7]。因為缺乏確切的證據(jù)表明應(yīng)用IVIg可使患者受益，2012年拯救膿毒癥指南不建議應(yīng)用IVIg作為成人重癥膿毒血癥和感染性休克的輔助治療[8]。因此，作者對相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析，以期評價IVIg用于成人重癥膿毒血癥的確切療效，為此類患者提供臨床決策。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 以(immunoglobulin OR IVIg OR polyclonal OR gamma globulin)AND(sepsis OR septic shock OR infection)AND(randomized OR trial)AND(severe OR critical OR intensive)檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫；以(靜脈注射免疫球蛋白OR免疫球蛋白)AND(膿毒血癥OR重癥感染)AND(成人)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間段為1990—2014年。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并采用手工檢索會議資料和追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.1.2 納入、剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為重癥感染、膿毒血癥或感染性休克的成人患者；②研究類型為感染患者應(yīng)用IVIg與安慰劑或空白對照，排除干預(yù)性試驗；③試驗設(shè)觀察組和對照組；④觀察指標(biāo)為2組的病死率；⑤文種限中、英文。

1.1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①1990年以前發(fā)表的文獻(xiàn)；②中、英文以外的文獻(xiàn)；③綜述類文獻(xiàn)，重復(fù)報告、報道信息少、統(tǒng)計數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；④研究對象為非成人患者；⑤各種原因無法獲得全文。

1.2 方法

1.2.1 資料提取 提取的主要相關(guān)資料包括成人患者重癥感染、膿毒血癥或感染性休克。

1.2.2 質(zhì)量控制 重復(fù)報告、質(zhì)量較差、報道信息太少、各種原因無法利用的文獻(xiàn)予以剔除。資料輸入計算機(jī)建立數(shù)據(jù)庫，并對輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行校正，剔除對照組與試驗組匹配不合理者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用χ2檢驗分析其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)P＞0.1、I2≤50%可認(rèn)為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P＜0.1、I2＞50%分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如仍無法判斷異質(zhì)性的來源但臨床及方法學(xué)質(zhì)量各組間認(rèn)為具有一致性需要合并時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用描述性分析。連續(xù)性變量用比值比(odd ratio，OR)、95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢981篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)初篩29篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀摘要后納入16篇文獻(xiàn)，閱讀全文后最終納入7篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入和篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入和篩選流程

2.2 研究資料的基本情況 納入的7篇文獻(xiàn)中包括553例研究對象，各納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)情況

2.3 質(zhì)量評價

2.3.1 選擇性偏移 本研究納入的研究較少。

2.3.2 混雜性偏移 所有納入研究均未報道組間重要混雜因素是否可比。

2.3.3 測量性偏移 所納入的研究采用的觀察指標(biāo)不同，納入研究的樣本量少，代表性稍差。

2.3.4 定位偏移 由于所選文獻(xiàn)均為英文雜志發(fā)表，可能發(fā)生語言偏倚。

納入的研究有發(fā)生選擇性偏倚、混雜性偏倚，測量性偏倚和定位偏倚的可能性。

2.3.5 發(fā)表性偏倚 發(fā)表性偏倚未能得到良好控制，失安全系數(shù) Nfs0.05＝46.544 9、Nfs0.01＝19.518 1。見圖2。

2.4 Meta分析 其中4篇文獻(xiàn)中得到的95%CI包含1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。研究經(jīng)系統(tǒng)評估有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。IVIg可降低成人重癥感染患者的病死率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.44，95%CI 0.30～0.64，Z＝4.28、P＜0.000 1]。 見圖 3。

圖2 IVIg降低患者病死率漏斗圖

圖3 IVIg降低患者病死率森林圖

3 討論

IVIg多用于兒童感染及原發(fā)性免疫缺陷患者的治療，對成人重癥感染患者是否有效目前仍存在爭議。針對IVIg用于成人重癥感染治療雖然已有多項臨床試驗研究及系統(tǒng)性評價研究，但各項研究間存在異質(zhì)性，且得到的結(jié)論不盡相同。本研究納入7篇文獻(xiàn)[9-15]，通過系統(tǒng)性評價得出IVIg用于成人重癥膿毒血癥及感染性休克患者可顯著降低其病死率，此結(jié)果與Laupland等[16]和Turgeon等[17]的結(jié)論相同。

免疫球蛋白通過Fab段和Fc段2個功能結(jié)構(gòu)域來發(fā)揮促炎或抗炎等免疫調(diào)節(jié)作用?？乖禺愋訤ab段可中和自身抗體及致敏原，阻斷細(xì)胞受體，并通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用殺傷靶細(xì)胞；Fc段通過與Fcγ受體相互作用而阻斷其與免疫復(fù)合物受體的作用，調(diào)控受體表達(dá)，并促進(jìn)T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群的表達(dá)[18]。免疫球蛋白(尤其是免疫球蛋白M)在感染早期可促進(jìn)抗原和毒素的清除，并可調(diào)節(jié)過度激活的促炎反應(yīng)；另外，在重癥膿毒血癥和感染性休克的后期，機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫受到明顯抑制，免疫球蛋白可發(fā)揮抗淋巴細(xì)胞凋亡作用，并促進(jìn)已凋亡細(xì)胞的清除，所以應(yīng)用免疫球蛋白是有益的[19]。然而，IVIg在治療重癥膿毒血癥和感染性休克患者中如何發(fā)揮免疫調(diào)控作用的具體機(jī)制尚不清楚。在本系統(tǒng)評價納入的各項研究中，對于應(yīng)用IVIg作為重癥膿毒血癥和感染性休克的輔助治療是否可降低患者病死率得出了不同的結(jié)論，這可能與感染患者的免疫功能受抑程度、機(jī)體內(nèi)源性免疫球蛋白的基礎(chǔ)水平、合并多種疾病、IVIg的劑量及療程等有關(guān)[20]。

目前，仍然缺乏足夠的證據(jù)支持重癥膿毒血癥和感染性休克患者應(yīng)用IVIg可獲益，且各項研究及臨床應(yīng)用中給予IVIg的最佳時機(jī)、劑量及療程也無定論；另外，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，IVIg價格昂貴，不適于臨床常規(guī)應(yīng)用。Soares等[21]指出，針對IVIg的大多數(shù)系統(tǒng)性評價存在發(fā)表性缺陷和異質(zhì)性等方法學(xué)上的缺陷，而且其作用機(jī)制復(fù)雜，目前仍不清楚，因此不推薦IVIg用于重癥膿毒血癥的治療。

本研究對IVIg是否可降低重癥膿毒血癥或感染性休克患者病死率進(jìn)行Meta分析，失安全系數(shù)不高，表明未能完全控制發(fā)表性偏倚；同時，本系統(tǒng)評價納入的研究較少、樣本量少、各納入的研究觀察指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、且未納入英文以外的文獻(xiàn)局限性，均可能造成偏倚，而導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。

綜上所述，對于重癥膿毒血癥或感染性休克的成人患者，IVIg可作為保護(hù)性因素降低患者病死率。但研究存在一定的局限性，未來需要開展更大樣本量、更高質(zhì)量的研究；而且IVIg價格昂貴，也限制了其在臨床中的應(yīng)用。

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Effect of intravenous immunoglobulin on severe sepsis or septic shock in adult patients:a meta-analysis

WANG Fan， MA Lie， CHEN Xuxin， ZHANG Chunyang， MENG Jiguang， HAN Zhihai
(Department of Respiration， Navy General Hospital， Beijing 100048， China)

ObjectiveTo assess the effect of intravenous immunoglobulin(IVIg)on severe sepsis or septic shock in adult patients by meta-analysis among domestic and published pertinent articles scientifically.Methods Such databases as PubMed， Cochrane Library， Chinese BioMedical Literature Database， Chinese Periodical Full-text Database， Full Text Database of Chinese Sci-Tech Periodical and Wanfangdata Databases were screened up from 1990 to 2014 for literatures including randomized controlled trials about the correlation between IVIg and severe sepsis or septic shock in adult patients.According to the inclusion and exclusion criteria，the data were extracted and the methodological quality was evaluated.The meta-analysis was conducted by RevMan 5.0 software，and the sensitivity analysis and publication bias were evaluated at the same time.Results A total of seven randomized controlled trials were included，and the results which combined odd ratio(OR)values and 95%confidence interval(CI)were that IVIg could decrease the mortality of severe sepsis and septic shock[OR＝0.44，95%CI(0.30—0.64)，Z＝4.28，P＜0.000 1].Conclusion IVIg could decrease the overall mortality of severe sepsis and septic shock in adult patients.

Intravenous immunoglobulin(IVIg)； Severe sepsis； Septic shock； Mortality；Meta-analysis；Adult

R459.7

B

2095-3097(2017)05-0276-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.006

100048北京，海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科(王 凡，馬 列，陳旭昕，張春陽，孟激光，韓志海)

韓志海，E-mail:hzhngh＠sina.com

2017-06-18 本文編輯:張在文)