中國內(nèi)分泌代謝學(xué)科的重要發(fā)源地

朱凡+++徐焰

瑞金內(nèi)分泌由醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科和上海市內(nèi)分泌代謝病研究所組成。它有數(shù)不清的光環(huán)：它是國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家衛(wèi)生計(jì)生委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和臨床質(zhì)控中心、國家基金委創(chuàng)新群體、國家重點(diǎn)學(xué)科、國家臨床重點(diǎn)?？?、國家重大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科，又是上海市臨床醫(yī)學(xué)中心、臨床質(zhì)控中心和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，是《中華內(nèi)分泌代謝雜志》和影響因子3分的“ Journal of Diabetes”兩本雜志的編輯部所在地，連續(xù)7年獲評內(nèi)分泌代謝專業(yè)全國第一名。

用益生菌減肥？這個(gè)美好愿望或許離我們不遙遠(yuǎn)了。2017年6月19日，《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表了王衛(wèi)慶和洪潔教授帶領(lǐng)的瑞金內(nèi)分泌肥胖團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)：腸道益生菌竟能調(diào)控體重。

王衛(wèi)慶和洪潔教授帶領(lǐng)劉瑞欣和王計(jì)秋博士等團(tuán)隊(duì)成員首先建立BMI大于30、年齡小于30青少年肥胖和相應(yīng)年齡性別正常體重人群隊(duì)列即“雙30隊(duì)列”，他們也將這個(gè)隊(duì)列研究稱為“GOCY”研究，開展腸道菌群宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)研究：首次揭示中國青少年肥胖的腸道菌群特征，發(fā)現(xiàn)一系列顯著異于正常人群的腸道共生菌。

重要的是他們發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌（簡稱“BT菌”）能夠降低脂肪含量，延緩體重增長速率。有趣的是他們發(fā)現(xiàn)BT菌具有代謝谷氨酸鹽的能力，而味精是谷氨酸鹽的主要成分！ 也就是說，BT菌通過將體內(nèi)以味精為主要成分的谷氨酸鹽代謝掉，增加脂肪細(xì)胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積，達(dá)到減重效果。

這只是瑞金內(nèi)分泌臨床和研究進(jìn)展的一個(gè)縮影，彰顯瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病學(xué)科的雄厚實(shí)力。至今，他們在JAMA、Science、Nature Medcine等著名雜志上發(fā)表SCI論文400余篇，4次獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，5次獲得上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

陋室中初創(chuàng)學(xué)科高地

內(nèi)分泌代謝病，既有高發(fā)病率的常見病如糖尿病、甲亢、肥胖癥、痛風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥，也有罕見的內(nèi)分泌腫瘤等。瑞金內(nèi)分泌不僅致力于常見疾病的防治和規(guī)范化，而且在疑難危重罕見內(nèi)分泌代謝疾病診治上積累豐富經(jīng)驗(yàn)，成為國內(nèi)診治中心，處于國際先進(jìn)水平，為患者提供優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療保障。

鄺安堃，中國著名的醫(yī)學(xué)家和醫(yī)學(xué)教育家，是瑞金醫(yī)院內(nèi)科的奠基人。1933年畢業(yè)于法國巴黎大學(xué)醫(yī)學(xué)院，獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后回國從業(yè)，旋即受聘到震旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教，并在廣慈擔(dān)任內(nèi)科、皮膚科和小兒科的科主任。

上世紀(jì)40年代末50年代初，鄺安堃?guī)ьI(lǐng)他的學(xué)生陳家倫、許曼音利用一臺簡單的直視顯微鏡直接計(jì)數(shù)嗜酸細(xì)胞以評估糖皮質(zhì)激素分泌，開始了腎上腺皮質(zhì)功能的研究，同時(shí)對許多急性傳染病如傷寒和外科病人的預(yù)后做出準(zhǔn)確預(yù)測，這是文獻(xiàn)可查的中國腎上腺皮質(zhì)功能最早的研究，也成為瑞金內(nèi)分泌的起源。

1955年，世界第一例原發(fā)性醛固酮增多癥（簡稱原醛癥）在美國被發(fā)現(xiàn)。兩年后即1957年，鄺安堃、陳家倫、許曼音等成功診治了國內(nèi)第一例原醛癥，這也標(biāo)志著廣慈醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病學(xué)科即今日的瑞金內(nèi)分泌的誕生。 鄺安堃、陳家倫和許曼音也成為瑞金內(nèi)分泌的創(chuàng)建者。

彼時(shí)的廣慈醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室僅一名技術(shù)員和一間雖僅30平方米但仍顯空曠的房間，幾件簡陋的實(shí)驗(yàn)儀器，最珍貴的要數(shù)火焰分光光度計(jì)。陳家倫正是借助這臺儀器，測定電解質(zhì)證實(shí)了原醛癥患者血鉀降低和尿鉀增多。

為能證實(shí)患者血液醛固酮激素增加，在當(dāng)時(shí)還不能測定醛固酮的情況下，只能測患者尿液中的“潴鈉活性”——即將患者的尿提取物注射到老鼠體內(nèi)，然后測定老鼠的尿鈉和尿鉀。陳家倫土法上馬，自制代謝籠，解決老鼠尿液收集困難，發(fā)現(xiàn)老鼠的尿鈉降低和尿鉀升高，證實(shí)了患者尿中“潴鈉活性”增強(qiáng)。此后逐漸形成瑞金內(nèi)分泌的臨床特色即以原醛癥為代表的腎上腺疾病的診治。

為適應(yīng)學(xué)科發(fā)展需要，鄺安堃于1956年成立廣慈醫(yī)院內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室，1959年，又邀請?jiān)虾５诙t(yī)學(xué)院生化教研室主任丁霆先生負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室工作，逐漸將重點(diǎn)放在激素測定上，實(shí)驗(yàn)室于1964年獲批為上海第二醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌研究室。廣慈內(nèi)分泌的蓬勃發(fā)展也極大地推動(dòng)了中國臨床內(nèi)分泌學(xué)的興起和形成，奠定了廣慈內(nèi)分泌成為中國內(nèi)分泌學(xué)的三大起源地的地位。

中西醫(yī)結(jié)合形成特色

將內(nèi)分泌學(xué)原理用于中西醫(yī)結(jié)合研究，如用激素間的對抗解釋陰陽學(xué)說、激素的反饋與五行學(xué)說類比，成為鄺安堃的重要思想，也是中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌研究的經(jīng)典理論，他也被尊為中西醫(yī)結(jié)合研究的開創(chuàng)者之一。

瑞金內(nèi)分泌延續(xù)中西醫(yī)結(jié)合特色，致力于中藥治療糖尿病的研究。寧光及其研究組通過多中心、分層隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的方法，創(chuàng)新性地證明黃連素可降低初發(fā)2型糖尿病合并血脂異?；颊叩难?。

另一頗有“中國特色”的創(chuàng)新是“饅頭餐”實(shí)驗(yàn)。以往國內(nèi)普遍采用100克葡萄糖作口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。1980年，許曼音教授與7家國內(nèi)醫(yī)療單位合作，比較50克、75克和100克葡萄糖對胰島素、C肽釋放和血糖的影響。結(jié)果表明，75克和100克葡萄糖兩種劑量結(jié)果非常接近，但50克作用則較弱。為能找到一種更易讓人接受的標(biāo)準(zhǔn)試餐法替代口服糖耐量試驗(yàn)，研究組經(jīng)過反復(fù)比較，發(fā)現(xiàn)二兩饅頭面粉大致與75克葡萄糖相當(dāng)，所以選擇二兩饅頭這個(gè)簡單易得、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的食品作為75克葡萄糖代用品。從而提出“饅頭餐”實(shí)驗(yàn)相當(dāng)于葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，可作為診斷和判定糖尿病療效的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，并在全國推廣，沿用至今，形成中國特色。

中國內(nèi)分泌臨床英才搖籃

曾擔(dān)任瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科主任的羅邦堯憶起瑞金內(nèi)分泌堅(jiān)持至今的嚴(yán)格查房制度：“在內(nèi)分泌科，查房時(shí)拿著患者的病史照本宣科是絕對不允許的，除完整的病史匯報(bào)，還要有廣泛的知識面，了解疾病最新進(jìn)展?！绷_邦堯笑說，自己也是這么過來的。“從實(shí)習(xí)醫(yī)生到主任醫(yī)師，大家都盡可能地詳細(xì)掌握病史、提前翻閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，每一次查房都是一次疾病知識的頭腦風(fēng)暴。教學(xué)相長，學(xué)生進(jìn)步，老師也大有裨益?！眅ndprint

在中國內(nèi)分泌學(xué)界活躍著一群人，他們以瑞金內(nèi)分泌進(jìn)修學(xué)員自居，他們每每聚會，常以第幾屆瑞金進(jìn)修班區(qū)分，這便是“國家內(nèi)分泌進(jìn)修班”，自1978年受國家衛(wèi)生部委托，此進(jìn)修班已延續(xù)54屆，培養(yǎng)?？迫瞬沤?000人，成為中國內(nèi)分泌代謝臨床的主力軍，被譽(yù)為中國內(nèi)分泌代謝學(xué)科的“黃埔軍校”。

上世紀(jì)90年代，中國糖尿病發(fā)病明顯增多，但病人對糖尿病的知識卻非常貧乏，陳家倫和許曼音在瑞金醫(yī)院成立了“糖尿病宣教中心”，這也是國內(nèi)第一個(gè)以宣教為目的的糖尿病中心。許曼音親撰劇本，拍攝糖尿病宣教片，并在上海電視臺播放。許曼音又通過舉辦專門學(xué)習(xí)班來培養(yǎng)糖尿病教育的專門人才，取名為“糖尿病教員”。在當(dāng)時(shí)共有上海市所有三級甲等醫(yī)院在內(nèi)的100余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)400多位醫(yī)護(hù)人員先后在瑞金醫(yī)院接受培訓(xùn)，在上海形成了一支糖尿病預(yù)防教育的生力軍。

陳家倫帶領(lǐng)瑞金內(nèi)分泌順應(yīng)改變，在強(qiáng)化經(jīng)典內(nèi)分泌的同時(shí)，及時(shí)將糖尿病等代謝性疾病也列為重點(diǎn)。

他對內(nèi)分泌所的研究力量進(jìn)行調(diào)整。首先，他將為臨床服務(wù)的激素測定集中臨床內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室，實(shí)現(xiàn)了激素測定的規(guī)?；I(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。其次，成立分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，并配備了當(dāng)時(shí)堪稱一流的儀器設(shè)備，此舉使學(xué)科的研究水平與國際發(fā)展同步。

陳家倫不拘一格選拔人才，在他的感召下，羅敏、李果、陳名道等人留學(xué)歸國，同時(shí)他又將王鑄鋼、寧光、王衛(wèi)慶、劉建民等人有針對性地送到國外學(xué)習(xí)，為瑞金內(nèi)分泌積蓄持續(xù)發(fā)展的力量，正是在這種精心設(shè)計(jì)下，如今的瑞金內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)保持著持久而旺盛的活力，在每一個(gè)年齡層次上形成一個(gè)人才群體。

疑難病例匯集地

進(jìn)入新世紀(jì)，新技術(shù)和方法層出不窮，疾病的診治和預(yù)防更加精準(zhǔn)，提升內(nèi)分泌代謝病的診治和預(yù)防水平成為瑞金內(nèi)分泌新的目標(biāo)。

2000年，寧光教授與瑞金普外科的燕敏教授一起診治一位甲狀腺腫大的12歲男生。在病理診斷甲狀腺髓樣癌基礎(chǔ)上，他們又采用基因測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)此患者的RET原癌基因的918位點(diǎn)基因突變，這是國內(nèi)第一個(gè)分子診斷的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2B型的患者。

小試牛刀，其后瑞金內(nèi)分泌將基因診斷技術(shù)常規(guī)用于遺傳性內(nèi)分泌代謝病的診斷，不僅極大地提高基因診斷的水平，而且使得治療效果明顯提高。通過整合與規(guī)范，形成程式化基因診斷流程，使該類疾病基因診斷的周期從30多天縮短為4-6天，確診率由原來不足40%一舉提高至90%以上。

目前，瑞金內(nèi)分泌已診斷出30種單基因遺傳性內(nèi)分泌疾病，發(fā)現(xiàn)66種基因突變類型，其中26種在世界上屬首次報(bào)道。他們還在國際上首次構(gòu)建病種豐富、管理規(guī)范的遺傳家系庫，這對保護(hù)遺傳資源、探討疾病發(fā)生機(jī)制及高危人群預(yù)防都有極其重要的意義。

遺傳性內(nèi)分泌代謝病發(fā)病率低、缺乏系統(tǒng)性研究，易誤診漏診。確定規(guī)范的診斷和分類原則成為必需。經(jīng)過7年潛心研究，在總結(jié)大樣本臨床病例的基礎(chǔ)上，瑞金內(nèi)分泌構(gòu)建并逐步完善3類10種的分子分類體系，理清并提出全新的診斷思路，極大提高了遺傳性內(nèi)分泌疾病的檢出率。這項(xiàng)臨床工作兩次獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，被譽(yù)為“遺傳內(nèi)分泌疾病的家譜編寫者”。

將最先進(jìn)的基因組和其他組學(xué)方法用于內(nèi)分泌腫瘤的臨床診治一直是瑞金內(nèi)分泌追求的目標(biāo)，同時(shí)他們又將多組學(xué)與計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)相結(jié)合診治罕見內(nèi)分泌疾病。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是一組發(fā)病率千分之一以下的罕見疾病，診治費(fèi)時(shí)費(fèi)力，非常困難。瑞金內(nèi)分泌將基因二代測序、代謝組學(xué)和深度學(xué)習(xí)相結(jié)合，將診斷符合率提高到90%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人工診斷。

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民生活方式的急劇改變，糖尿病等代謝疾病在我國呈蔓延趨勢。瑞金內(nèi)分泌與國家疾控中心慢病中心合作，進(jìn)行最具代表性的全國調(diào)查，證實(shí)中國糖尿病患病率高達(dá)11.6%。

團(tuán)隊(duì)在寧光和畢宇芳教授帶領(lǐng)下還通過大型隊(duì)列創(chuàng)建生物樣本庫的研究模式，揭示中國糖尿病嚴(yán)峻形勢及危險(xiǎn)因素，建立有45萬人500余份標(biāo)本組成的瑞金代謝疾病生物樣本庫，對20余種糖尿病危險(xiǎn)因素進(jìn)行細(xì)致研究，提出糖尿病及其大血管病變的臨床防治新方案。他們證實(shí)二甲雙胍與磺脲類降糖藥相比，心血管事件降低近一半，進(jìn)入國際指南；他們發(fā)現(xiàn)自體干細(xì)胞移植是治療1型糖尿病的有效方法，創(chuàng)國內(nèi)先河；他們臨床證實(shí)黃連素降糖降體重的臨床療效，續(xù)中西醫(yī)結(jié)合新篇章；他們提出周激素療法新方案，甲亢突眼患者有了新希望；他們發(fā)明紫紋表新方法，開啟臨床表現(xiàn)數(shù)字化新時(shí)代；他們發(fā)明下丘腦激素脈沖泵，解內(nèi)分泌不孕不育患者之難言之隱；他們在全國范圍建立代謝疾病管理中心，為規(guī)范化管理樹新標(biāo)桿。

每周一下午，是瑞金內(nèi)分泌代謝病學(xué)科群共同會診的時(shí)間，雷打不動(dòng)、堅(jiān)持至今，每至此時(shí)，不論是院士或教授，還是住院或?qū)嵙?xí)醫(yī)師將會聚攏在瑞金內(nèi)分泌會議室，進(jìn)行學(xué)科群會診。來自心血管科、神經(jīng)外科、泌尿外科、病理科、放射醫(yī)學(xué)科等各科專家匯聚于此，共同研究疑難雜癥的對策，為患者打造個(gè)體化的治療方案。也因此，瑞金內(nèi)分泌成了國內(nèi)“疑難雜癥終極匯聚地”。他們在劉建民具體負(fù)責(zé)下，將會診診治的病例匯集成冊，以《瑞金內(nèi)分泌疑難病例選》 的形式出版，成為最受歡迎的書籍。

如今的瑞金內(nèi)分泌已是根深葉茂，碩果累累。創(chuàng)新求是，博采眾長，海納百川依舊傳承于瑞金內(nèi)分泌，并成為瑞金內(nèi)分泌永存的精神。endprint